神經(jīng)元煙堿性受體的選擇性配體及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)描述了神經(jīng)元(neuronal)煙堿性受體(NNRs)、更具體地α4β2NNR亞型的式(I)選擇性配體其組合物，和使用它們的方法，其中X、R1、X、R2、R3、L1、M、n、p和q是如在說明書中所定義。
【專利說明】神經(jīng)元煙堿性受體的選擇性配體及其應(yīng)用
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?200980116611. X"，發(fā)明名稱為"神經(jīng)元煙堿性受體的選擇性 配體及其應(yīng)用"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 背景摶術(shù)和摶術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)描述了神經(jīng)元煙堿性受體（NNRs)的選擇性配體，更具體地α 4β 2 NNR亞 型的選擇性配體，其組合物，和使用它們的方法。
[0004] 屬于配體門控離子通道（LGIC)超家族的煙堿乙酰膽堿受體（nAChRs)，廣泛地 遍布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS)，且門控陽離子的流動(dòng)，通過乙酰膽堿 (ACh)來控制。nAChRs可以分成肌肉結(jié)的煙堿性受體（NMJ)和神經(jīng)元nAChRs或神經(jīng)元煙 堿性受體（NNRs)。認(rèn)為NNRs在調(diào)節(jié)CNS功能和許多神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中起到重要作用，所述 神經(jīng)遞質(zhì)包括、但不一定限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。因此，煙 堿性受體介導(dǎo)非常寬范圍的生理效應(yīng)，并且已經(jīng)成為與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、 疼痛和炎癥、精神病和感覺門控、心境和情感等有關(guān)的障礙的治療性處理的靶標(biāo)。
[0005] 典型地，NNRs是由亞基蛋白的五聚體裝配構(gòu)建成的離子通道。迄今為止已經(jīng)報(bào)道 了 nAChRs的16個(gè)亞基，將它們鑒別為α2_α 10、β 1-β4、γ、δ和ε。在這些亞基中， α2_α 7和β2_β 4這9個(gè)亞基突出地存在于哺乳動(dòng)物腦中。也存在多個(gè)功能上不同的 NNRs復(fù)合物，例如5個(gè)α 7亞基可以形成同單體（homomeric)的有功能的五聚體受體，或不 同亞基的組合可以絡(luò)合在一起，如在α4β2和α3β4受體的情況下（參見例如，Vincler， M. , McIntosh, J. Μ. , Vincler, M. , McIntosh, J. M. , Targeting the a 9 a lOnicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp.Opin. Ther.Targets,2007, 11(7) :891-897 ；Paterson, D.和 Nordberg， A. ， Neuronal nicotinic receptors in the human brain，Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111 ;Hogg，R. C.，Raggenbass，M.，Bertrand， D. ， Nicotinic acetylcholine receptors ：from structure to brain function, Rev. Physiol. ， Biochem.Pharmacol. ，2003,147 :1-46 ;Gotti， C. ， Clementi， F. ， Neuronal nicotinic receptors ：from structure to pathology， Prog.Neurobiol. ，2004,74 : 363-396)。這些亞基提供了大量同單體（homomeric)和異單體（heteromeric)組合，它們 構(gòu)成不同的受體亞型。
[0006] -般而言，NNRs參與不同的認(rèn)知功能，諸如學(xué)習(xí)、記憶、注意力，且因此涉入CNS障 礙，即阿爾茨海默氏病（AD)、帕金森病（PD)、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙（ADHD)、抽動(dòng)穢語綜 合征、精神分裂癥、雙相型障礙、疼痛和煙草依賴性。NNR配體已經(jīng)涉入戒煙、體重控制和 作為潛在鎮(zhèn)痛藥（參見例如，Balbani，Α· P. S.，Montovani，J. C.，Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, Exp. Opin. Ther. Patents，2003,13 (7) :287-297 ;Gurwitz，D.，The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for w8 control,Exp. Opin. Invest. Drugs,1999,8(6) :747-760 ; Vincler, M. , Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Exp. Opin. Invest. Drugs,2005,14 (10) :1191-1198 ；Bunnelle, W. H. , Decker, M. W. , Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, Exp. Opin. Ther.Patents,2003,13(7) :1003-1021 ；Decker, M. ff. , Meyer, M. D. , Sullivan, J. P. , The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Exp.Opin.Invest. Drugs,2001,10(10) :1819-1830 ；Vincler, M. , McIntosh, J. M. , Targeting theα9a 1〇 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp. Opin. Ther. Targets,2007,11 (7) :891-897)〇
[0007] α 4β 2受體是在人腦中最豐富的NNRs之一，以及同單體（homomeric)的a 7受 體。已經(jīng)證實(shí)，α 4β 2 NNRs在增強(qiáng)認(rèn)知功能（包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面）中起重要作 用（Levin，E. D.，J. Neurobiol. 53 :633-640,2002)。類似地，α 4β 2 受體亞型涉入癲癇和 疼痛控制（Paterson，D.和 Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111)〇
[0008] 某些化合物，如植物堿煙堿，會(huì)與nAChRs的所有已知亞型相互作用，這解釋了該 化合物的深?yuàn)W的生理效應(yīng)。已知當(dāng)施用時(shí)，煙堿會(huì)提供提高的注意力和認(rèn)知性能、減少的焦 慮、增強(qiáng)的感覺門控和鎮(zhèn)痛和神經(jīng)保護(hù)作用。這樣的效應(yīng)通過煙堿對(duì)多種煙堿性受體亞型 的非選擇性作用來介導(dǎo)。但是，煙堿也會(huì)產(chǎn)生不利的后果，諸如在治療劑量產(chǎn)生干擾作用 的心血管和胃腸道問題，且它的成癮性質(zhì)和急性毒性也是眾所周知的。因此，需要鑒別亞 型-選擇性的化合物，其在產(chǎn)生煙堿的有益效應(yīng)的同時(shí)，消除或減少不利效應(yīng)。
[0009] 通過施用亞型選擇性的NNR配體，可以修飾或調(diào)節(jié)NNRs的活性。所述配體可以表 現(xiàn)出拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑性質(zhì)，并因而具有治療多種認(rèn)知障礙的潛力。
[0010] 盡管已知對(duì)一定范圍的煙堿性受體亞型（包括α 4 β 2和a 7 NNRs)非選擇性地 表現(xiàn)出活性的化合物，提供與α4β 2 NNRs選擇性地相互作用的化合物是有益的。 發(fā)明概要
[0011] 本申請(qǐng)的基本實(shí)施方案提供了式（I)的化合物
[0012]
【權(quán)利要求】
1.具有式α)的化合物
或藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是Ν或CH ; R1是氫、烷基、鏈烯基或雜芳基烷基；其中所述雜芳基烷基的雜芳基部分任選地被1、2、 3、4或5個(gè)用Rx表示的取代基取代； m和q各自獨(dú)立地是1或2 ; η和p各自獨(dú)立地是0、1或2 ; R2是氫、鹵素、k鹵代烷基、(V3烷基、CN、N02、C(0)H、(V 3烷氧基、Ch鹵代烷氧基或 nh2； L1 是 _C( = Y)N(Ra)-、-N(Ra)C( = Y)-、C( = Y)或-COT) = N-0-;其中 Y 的每次出現(xiàn) 獨(dú)立地是0或S ; R3 是 _C2_4 亞烯基-G1、G2 或-(CRdRe) t-G3 ; t 是 1、2、3 或 4 ; Rd和Re在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、0Rf、N(R f) (Rg)、-((^_6亞烷 基）-0Rf 或-(CV6 亞烷基）-N (Rf) (Rg); Ra、Rb、IT、Rf和Rg在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫、烷基或鹵代烷基； G1、G2和G3各自獨(dú)立地是芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中由G1、G 2和G3代表的每個(gè)環(huán)各自獨(dú) 立地是未取代的或被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自：烷基、鏈烯基、 炔基、鹵素、氧代、CN、N0 2、0 (R4)、S (R4)、S (0) R5、S (0) 2R5、S (0) 2N (R6) (R7)、0C (0) (R4)、C (0) R4、C (0) 0 (R4)、C (0) N (R6) (R7)、N (R6) (R7)、N (R6) S (0) 2 (R5)、N (R6) C (0) 0 (R4)、N (R6) C (0) N (R6) (R7)、N(R6)S(0)2N(R 6) (R7)、鹵代烷基、- (Cm 亞烷基）-CN、- (Cm 亞烷基）-N02、-(Cu 亞烷 基）-0 (R4)、- (C^ 亞烷基）-S (R4)、- (C^ 亞烷基）-S (0) R5、- (C^ 亞烷基）-S (0) 2R5、- (CV6 亞烷基）_S (0) 2N (R6) (R7)、- (CV6 亞烷基）-0C (0) (R4)、- (C^ 亞烷基）-C (0) R4、- (CV6 亞 烷基）-C (0) 0 (R4)、- (Cm 亞烷基）-C (0) N (R6) (R7)、- (CV6 亞烷基）-N (R6) (R7)、- (Cm 亞 烷基）-N (R6) S (0) 2 (R5)、- (CV6 亞烷基）-N (R6) C (0) 0 (R4)、- (Cm 亞烷基）-N (R6) C (0) N (R6) (R7)、- (CV6 亞烷基）-N (R6) S (0) 2N (R6) (R7)、G4 或-(CV6 亞烷基）-G4 ; R4和R7在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、G5或-(Cm亞烷基）-G 5 ; R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基、鹵代烷基、G5或-(Cm亞烷基）-G5 ; R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是氫、烷基或齒代烷基； G4和G5各自獨(dú)立地是芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)烯基；它們各自獨(dú)立地是未取代 的或被1、2、3、4或5個(gè)用R8表示的取代基取代；且 每次出現(xiàn)的R8和Rx獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氧代、CN、N02、0(R 9)、S(R9)、 S (0) R1。、S (0) 9R1CI、S (0) 9N (R11) (R12)、0C (0) (R9)、C (0) R9、C (0) 0 (R9)、C (0) N (R11) (R12)、N (R11) (R12)、N (R11) S (0) 2 (R1CI)、N (R11) C (0) 0 (R9)、N (R11) C (0) N (R11) (R12)、N (R11) S (0) 2N (R11) (R12)、 鹵代烷基、-((V6亞烷基）_CN、-(C^亞烷基）-N02、-(CV6亞烷基）-0(R 9)、-(cv6亞烷 基）-S (R9)、- (k 亞烷基）-S (0) R1。、- ((V6 亞烷基）-S (0) 2R1Q、- ((V6 亞烷基）-S (0) 2N (R11) (R12)、-(k 亞烷基）-0C(0) (R9)、_((ν6 亞烷基）-C(0)R9、-(k 亞烷基）-C(0) 0 (R9)、-((：卜6 亞烷基）-C (0) N (R11) (R12)、-((：卜6 亞烷基）-N (R11) (R12)、-((：卜6 亞烷基）-N (R11) S (0) 2 (R1。）、- ((V6 亞烷基）-N (R11) C (0) 0 (R9)、- ((V6 亞烷基）-N (R11) C (0) N (R11) (R12)或-(Ch 亞烷基）-N(Rn)S(0)2N(Rn) (R12);其中R9、R11和R12在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫、烷基或 鹵代烷基；且R 1CI在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基或齒代烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是N ;且 m、η、p 和 q 是 1。
3. 權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氫；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
4. 權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氧或燒基； R3是-(CRdRe) t-G3 ;其中G3是芳基； Rd和Re在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫或烷基；且 t是如在權(quán)利要求1中所述。
5. 權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 L1 是-N(Ra)C( = Y)-; Y是〇 ; Ra是氫；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
6. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是CH ;且 m、η、p 和 q 是 1。
7. 權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氧或燒基； R3是_ (CRdRe) t-G3,其中G3是芳基； Rd和Re在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫或烷基；且 t是如在權(quán)利要求1中所述。
8. 權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)-; Y是〇 ; Ra是氫； R3是-(CRdRe) t-G3或G2 ;其中G2和G3各自獨(dú)立地是雜芳基； RlPRe是氫；且 t是如在權(quán)利要求1中所述。
9. 權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氫；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
10. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X 是 CH ; m和η是1 ; q是2 ; P是〇 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氫； R3是G2或-(CRdRe) t-G3 ;其中G2和G3各自獨(dú)立地是芳基； RlPRe是氫；且 t是如在權(quán)利要求1中所述。
11. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是S ; Ra是氫；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
12. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是-C (R。）= N-0-; f是氧或燒基；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
13. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是-C (R。）= N-0-; f是氫； R3是_ (CRdRe) t-G3,其中G3是芳基； RlPRe是氫；且 t是如在權(quán)利要求1中所述。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是 C( = Y); Y是〇 ;且 R3是G2 ;其中G2是雜環(huán)。
15. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X 是 CH ; p和q是1 ; m是2 ; η是0 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Ra是氫； Y是〇 ;且 R3是G2,其中G2是芳基。
16. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是N ; p和q是1 ; m是2 ; η是0 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra); Y是〇 ; Ra是氫； R3是G2或-(CRdRe) t-G3，其中G2和G3各自獨(dú)立地是芳基； RlPRe是氫；且 t是如在權(quán)利要求1中所定義。
17. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是N ; m和η是1 ; q是2 ; P是〇 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra); Y是〇 ; Ra是氧或燒基； R3是_ (CRdRe) t-G3,其中G3是芳基； Rd和IT在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地是氫或烷基；且 t是如在權(quán)利要求1中所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自： N- (3, 5-二甲苯基）-6- ((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(3-碘苯基）吡嗪-2-甲酰 胺； N-(4-氯苯基）-6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡嗪-2-甲酰 胺； N- (3, 5_二氣苯基）_6_ ((3aR，6aS)-六氧批略并[3,4_c]批略_2 (1H)-基）批嚷_2_甲 酰胺； ^(3,4-二氯芐基）-6-((3&1?，6&5)-六氫吡咯并[3,4-(3]批咯-2(1!1)-基）批嗪-2-甲 酰胺； N-(3-氯苯基）-6-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）吡嗪-2-甲酰 胺； 6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]批咯-2(1H)-基）-N-(3-異丙基苯基）吡嗪-2-甲 酰胺； N-芐基-6-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(l-苯基乙基）吡嗪-2-甲 酰胺； Ν-芐基-6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基）-Ν-甲基吡嗪-2-甲酰 胺； 6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基）-Ν-(2-甲基芐基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aS，6aS)_六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1Η)-基）-Ν-(2-甲基芐基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1 (2Η)-基）-Ν-(2-甲基芐基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-間甲苯基吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aS，6aS)_六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基）-N-間甲苯基吡嗪-2-甲酰胺； N-(3,5-二甲氧基苯基）-6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡 嗪-2-甲酰胺； 6- ((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N- (3-異丙氧基苯基）吡 嗪-2-甲酰胺； N-(6-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡嗪-2-基）-3-甲基苯甲 酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(2-甲基芐基）煙酰胺； 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1 (2H)-基）-N-(2-甲基芐基）煙酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(2-(三氟甲基）芐基）煙酰 胺； N-(2-氟苯乙基）_5_ ((3aR，6aS)-六氫批咯并[3,4_c]批咯-2 (1H)-基）煙醜胺； N-(3,5-二甲氧基苯基）-5-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）煙酰 胺； 5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(2-甲氧基芐基）煙酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-((R)-1-苯基乙基）煙酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-((S)-1-苯基乙基）煙酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-間甲苯基煙酰胺； N-(3,5-二甲苯基）-5-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)_基）煙酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(2-(噻吩-2-基）乙基）煙 酰胺； N-(3, 5-二氟苯基）_5_ ((3aR，6aS)-六氫批咯并[3,4_c]批咯-2 (1H)-基）煙醜胺； N- (2, 3_ 二氧-1H-諱-1-基）_5_ ((3aR，6aS)-六氧批略并[3,4_c]批略 _2 (1H)-基） 煙酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(3-異丙氧基苯基）煙酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(3-碘苯基）煙酰胺； N-芐基-5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-甲基煙酰胺； N-(苯并[d]噻唑-6-基）-5-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）煙 酰胺； ^(3,5-二（三氟甲基）苯基）-5-((3&1?，6&5)-六氫吡咯并[3,4-(3]吡咯-2(1!1)-基） 煙酰胺； (4-氯苯基）_5_ ((3aR，6aS)-六氫批咯并[3,4_c]批咯-2 (1H)-基）煙醜胺； 5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(4-苯氧基苯基）煙酰胺； N-(3,4_二氯苯乙基）-5_((3aR，6aS)-六氫批咯并[3,4_c]批咯-2(1H)_基）煙醜胺； N-(3_氟_5_(二氟甲基）節(jié)基）-5_((3aR，6aS)_六氫批咯并[3,4_c]批咯-2(1H)_基） 煙酰胺； N-(3, 5-二氟苯基）-5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1 (2H)-基）煙酰胺； N-(3, 5-二氟苯基）_5_ ((3aS，6aS)-六氫批咯并[3,4_b]批咯-1 (2H)-基）煙醜胺； N-(3, 5-二氟苯基）-5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）煙酰胺； (3,4-二氫異喹啉-2(1!1)-基）（5-((3&1?，6 &5)-六氫吡咯并[3,4-(3]吡咯-2(1!1)-基） 吡啶-3-基）甲酮； N- (3，5_二氣苯基）_5_ ((3aR，6aS) _5_ (批陡_3_基甲基）六氧批略并[3，4_c]批 咯-2 (1H)-基）煙酰胺； N-(3,5-二氟苯基）-5-((3aR，6aS)_六氫吡咯并[3,4-c]批咯-2(1H)-基）吡啶-3-硫 代甲酰胺； (3&尺，6&5)-5-(5-(4-氯苯氧基亞胺基）甲基）吡啶-3-基）六氫吡咯并[3,4-(：]吡 咯； (3&尺，6&5)-5-(5-(4-芐氧基亞胺基）甲基）吡啶-3-基）六氫吡咯并[3,4-(：]吡咯 ； 和 l-(5-((3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡啶-3-基）乙酮0-4-氯 苯基肟； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體。
20. 權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療具有病癥的哺 乳動(dòng)物的藥物中的應(yīng)用，在所述病癥中，α4β 2 NNR活性的調(diào)節(jié)具有治療益處。
21. 權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中所述病癥選自：輕度認(rèn)知損害、年齡相關(guān)的記憶缺陷 (ΑΑΜΙ)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、與Lewy小體有關(guān)的癡呆、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡 呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓病、戒煙、情感性分裂癥、雙極和狂躁障礙、與外傷性腦損傷有 關(guān)的減少的CNS功能、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、注意缺陷障礙、注意力缺 陷伴多動(dòng)障礙（ADHD)、阿爾茨海默氏病（AD)、精神分裂癥或與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷 (CDS)。
【文檔編號(hào)】A61K31/4725GK104151319SQ201410367393
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2008年5月9日
【發(fā)明者】W.H.邦內(nèi)爾, L.施, M.J.C.斯卡尼奧 申請(qǐng)人:Abbvie 公司