本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有溴甲納曲酮的藥物組合物及其制劑。

背景技術(shù)：
溴甲納曲酮(methylnaltrexonebromide)化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：化學(xué)名：17-環(huán)丙甲基-4,5-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧-溴化物，商品名為Rdistor，是由美國(guó)惠氏Wyeth制藥子公司公司和ProgenicsPharmaceuticals公司聯(lián)合研究開(kāi)發(fā)的μ阿片受體拮抗劑。2008年4月加拿大衛(wèi)生部和美國(guó)FDA分別批準(zhǔn)溴甲納曲酮注射劑上市，皮下注射，用于治療阿片類藥物引起的便秘而使用輕瀉藥又無(wú)效的情況。研究表明，溴甲納曲酮注射液在儲(chǔ)存過(guò)程中容易發(fā)生降解現(xiàn)象，雜質(zhì)有較大增加，在臨床使用上有很大的風(fēng)險(xiǎn)。因此提供一種穩(wěn)定的溴甲納曲酮組合物具有重要的臨床意義。中國(guó)專利CN1767831公開(kāi)了包含甲基納曲酮或其鹽的溶液的藥物制劑，主要特征在于經(jīng)高壓滅菌后或室溫下放置6個(gè)月，甲基納曲酮的降解濃度不超過(guò)2％。其從屬權(quán)利要求分別限定該制劑含有螯合劑(EDTA等)，緩沖液(檸檬酸等)、pH值為2-6、抗氧化劑、等滲劑、低溫防護(hù)劑(多元 醇)或阿片物質(zhì)，甲基納曲酮濃度為0.1-100mg/ml。其中，抗氧化劑選自抗壞血酸衍生物、丁羥基茴醚、丁羥甲苯、沒(méi)食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉。中國(guó)專利ZL200810233125公開(kāi)了溴甲納曲酮注射液的配方，在pH3～4范圍內(nèi)以檸檬酸、檸檬酸三鈉(或檸檬酸鹽緩沖液)作為緩沖液、以氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑，以一種或多種選自硫脲、半胱氨酸、L-半胱氨酸、纈氨酸、L-纈氨酸、煙酰胺的物質(zhì)作為抗氧化劑，在沒(méi)有螯合劑存在的情況下，制得溴甲納曲酮注射液。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于上述原因，申請(qǐng)人針對(duì)溴甲納曲酮注射液中4個(gè)雜質(zhì)、總雜質(zhì)、溴甲納曲酮含量為基礎(chǔ)，進(jìn)行多次創(chuàng)造性的研究，得到一種新的藥物組合物，該藥物組合物選定L-谷氨酸、聚乙二醇400作為組分，該藥物組合物制備的制劑中4個(gè)雜質(zhì)含量小；穩(wěn)定性研究表明，本發(fā)明藥物組合物制劑4個(gè)雜質(zhì)含量、總雜含量以及溴甲納曲酮含量變化小。本發(fā)明提供了一種含有溴甲納曲酮的組合物，該組合物包含溴甲納曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。本發(fā)明提供了有上述含有溴甲納曲酮的組合物制成的注射液。本發(fā)明還提供了制備上述含有溴甲納曲酮的組合物制成的制劑的方法。本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種含有溴甲納曲酮的藥物組合物，其特征在于包含溴甲納曲酮、聚乙二醇400、L-谷氨酸。所述的聚乙二醇400與溴甲納曲酮的重量比為0.1-0.5:1。所述的聚乙二醇400與溴甲納曲酮的重量比優(yōu)選0.2-0.35:1。所述的L-谷氨酸與溴甲納曲酮的重量比為0.03-0.35:1。所述的L-谷氨酸與溴甲納曲酮的重量比優(yōu)選0.1-0.24:1。一種含有溴甲納曲酮的藥物組合物制備成注射液。一種制備含有溴甲納曲酮的藥物組合物的藥物制劑的方法，包括以下步驟：1)稱取聚乙二醇400，加入適量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果：1、本發(fā)明提供一種新的含有溴甲納曲酮的組合物；2、本發(fā)明所述的藥物組合物適合于大生產(chǎn)；3、本發(fā)明所述的藥物組合物的穩(wěn)定性好。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例1、處方篩選試驗(yàn)Ⅰ試驗(yàn)藥物：試驗(yàn)1組：溴甲納曲酮42.3mg，氯化鈉13.7mg，甘氨酸0.71mg，磷酸3.5mg。試驗(yàn)2組：溴甲納曲酮42.3mg，氯化鈉13.7mg，EDTA鈣0.85mg。試驗(yàn)3組：溴甲納曲酮42.3mg，氯化鈉10.6mg，檸檬酸2.6mg，檸檬酸三鈉2.1mg，硫脲1.1mg。試驗(yàn)4組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg。試驗(yàn)5組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇40011.8mg。試驗(yàn)1組制備方法：(1)取配制總量80％的注射用水置配料罐中，加入氯化鈉、甘氨酸和磷酸，攪拌使溶解并混合均勻，再加入溴甲納曲酮，攪拌使其混合均勻；(2)用0.1mol/L鹽酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量調(diào)pH值，加余量的注射用水定容；(3)加入0.1％(g/g)針用活性炭，在室溫下攪拌30分鐘后過(guò)濾脫炭；(4)將藥液分別經(jīng)一個(gè)0.45μm及兩個(gè)0.22μm的微孔濾芯除菌過(guò)濾；(5)將藥液灌裝于棕色西林瓶中，加塞，軋口，設(shè)定溫度/時(shí)間為121℃/15分鐘進(jìn)行滅菌。試驗(yàn)2組制備方法：(1)取配制總量80％的注射用水置配料罐中，加入氯化鈉、EDTA鈣，攪拌使溶解并混合均勻，再加入溴甲納曲酮，攪拌使其混合均勻；(2)用0.1mol/L鹽酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量調(diào)pH值，加余量的注射用水定容；(3)加入0.1％(g/g)針用活性炭，在室溫下攪拌30分鐘后過(guò)濾脫炭；(4)將藥液分別經(jīng)一個(gè)0.45μm及兩個(gè)0.22μm的微孔濾芯除菌過(guò)濾；(5)將藥液灌裝于棕色西林瓶中，加塞，軋口，設(shè)定溫度/時(shí)間為121℃/15分鐘進(jìn)行滅菌。試驗(yàn)3組制備方法：(1)取配制總量80％的注射用水置配料罐中，加入氯化鈉、檸檬酸2.6mg，檸檬酸三鈉2.1mg，硫脲1.1mg，攪拌使溶解并混合均勻， 再加入溴甲納曲酮，攪拌使其混合均勻；(2)用0.1mol/L鹽酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量調(diào)pH值，加余量的注射用水定容；(3)加入0.1％(g/g)針用活性炭，在室溫下攪拌30分鐘后過(guò)濾脫炭；(4)將藥液分別經(jīng)一個(gè)0.45μm及兩個(gè)0.22μm的微孔濾芯除菌過(guò)濾；(5)將藥液灌裝于棕色西林瓶中，加塞，軋口，設(shè)定溫度/時(shí)間為121℃/15分鐘進(jìn)行滅菌。試驗(yàn)4組制備方法：1)將溴甲納曲酮，加入適量注射用水，使其完全溶解，得溴甲納曲酮的水溶液；2)稱取酸溶于步驟1)所得的酸的水溶液中，使其完全溶解，加入注射用水至配置量；3)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；4)將步驟3)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。試驗(yàn)5組制備方法：1)稱取聚乙二醇400，加入適量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將酸加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解，加入注射用水至配置量；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。【有關(guān)物質(zhì)】精密量取本品2ml(約相當(dāng)于溴甲納曲酮40mg)，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。另取鹽酸納曲酮對(duì)照品適量，加水溶解并稀釋制成每1ml約含150μg的溶液，作為溶液(1)；取溴甲納曲酮約15mg，置10ml量瓶中，加水使溶解，加溶液(1)1ml，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD)測(cè)定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.1％(ml/ml) 三氟乙酸溶液-甲醇(95:5)為流動(dòng)相A，以0.1％(ml/ml)三氟乙酸溶液-甲醇(25:75)為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫。流速為1.2ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm與310nm；柱溫為50℃。取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液20μl注入液相色譜儀，納曲酮的相對(duì)保留時(shí)間約為1.17，納曲酮峰與溴甲納曲酮峰的分離度應(yīng)大于3.0；理論板數(shù)按溴甲納曲酮峰計(jì)算不低于2000。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰約為滿量程的10％～20％，再精密量取對(duì)照溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另記錄供試品溶液在310nm波長(zhǎng)下的色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，在230nm記錄的色譜圖中，相對(duì)保留時(shí)間約0.68的雜質(zhì)峰(I:7-二羥基甲基納曲酮)、相對(duì)保留時(shí)間約0.81的雜質(zhì)峰(II:縮環(huán)產(chǎn)物)、相對(duì)保留時(shí)間約1.43的雜質(zhì)峰(III:2,2,雙-溴甲納曲酮)、相對(duì)保留時(shí)間約2.03的雜質(zhì)峰(IV:Hoffman消除產(chǎn)物)的峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍(0.2％)，其他雜質(zhì)的峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.2倍(0.2％)；在310nm記錄的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)的峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.1倍(0.1％)。各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積的0.8倍(0.8％)。時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)0100045505045.11000601000【含量測(cè)定】照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅤD)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.2％三氟乙酸溶液-甲醇(78：22)為流動(dòng)相，流速為1.0ml/min。檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm； 理論板數(shù)按溴甲納曲酮峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；溴甲納曲酮峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法精密量取本品1ml(約相當(dāng)于溴甲納曲酮20mg)，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；取溴甲納曲酮對(duì)照品約10mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。試驗(yàn)方法取樣品，于40℃溫度下放置10天，于第10天分別取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及含量，結(jié)果見(jiàn)表1；取樣品，置于照度為4500lx±500lx的強(qiáng)光下放置10天，于第10天分別取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)及含量，結(jié)果見(jiàn)表2。表140℃溫度下不同制劑雜質(zhì)含量比較表2強(qiáng)光條件下不同制劑雜質(zhì)含量比較試驗(yàn)小結(jié)：上述試驗(yàn)表明，以枸櫞酸、L-谷氨酸、L-谷氨酸和聚乙二醇400為輔料的藥物組合物，其各雜質(zhì)含量以及總雜質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，申請(qǐng)人為 了獲得質(zhì)量更加優(yōu)秀的產(chǎn)品質(zhì)量，進(jìn)行進(jìn)一步的研究。2、處方篩選試驗(yàn)Ⅱ取試驗(yàn)1組、試驗(yàn)4組、試驗(yàn)5組制劑，在60℃±1℃條件下放置10天，于第10天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表3。表360℃溫度下不同制劑雜質(zhì)含量比較試驗(yàn)結(jié)論：通過(guò)60℃高溫試驗(yàn)，試驗(yàn)1組、試驗(yàn)4組的制劑已經(jīng)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，而試驗(yàn)5組符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，因此申請(qǐng)人選擇L-谷氨酸和聚乙二醇400為溴甲納曲酮藥物組合物成分。3、聚乙二醇400用量選擇試驗(yàn)試驗(yàn)1組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇4003.4mg。試驗(yàn)2組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇4004.3mg。試驗(yàn)3組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇4008.5mg。試驗(yàn)4組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇40014.8mg。試驗(yàn)5組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇40021.1mg。試驗(yàn)6組：溴甲納曲酮42.3mg，L-谷氨酸4.6mg，聚乙二醇40027mg。1)稱取聚乙二醇400，加入適量注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將酸加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解，加入注射用水至配置量；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。試驗(yàn)方法：低溫循環(huán)試驗(yàn)：取上述不同試驗(yàn)組制劑，1～10℃放置2天，再于40℃放置兩天為1次循環(huán)，循環(huán)三次，檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。表4低溫循環(huán)試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果比較試驗(yàn)結(jié)論：上述試驗(yàn)表明，聚乙二醇400與溴甲納曲酮的重量比為0.1-0.5:1范圍內(nèi)有關(guān)物質(zhì)以及總雜質(zhì)含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，但聚乙二醇400與溴甲納曲酮的重量比為低于0.1:1或高于0.5:1時(shí)，不溶性微粒卻不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求(2010版藥典二部附ⅨC第二法顯微計(jì)數(shù)法)，因此申請(qǐng)人選擇藥物組合物中聚乙二醇400與溴甲納曲酮的重量比為0.1-0.5:1。制備實(shí)施例實(shí)施例11)稱取聚乙二醇4004.23g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸9.4g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例21)稱取聚乙二醇4005.83g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸7.8g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例31)稱取聚乙二醇40010.3g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸5.2g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例41)稱取聚乙二醇40014.6g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其 完全溶解；3)將L-谷氨酸1.6g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例51)稱取聚乙二醇40017.5g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸2.0g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例61)稱取聚乙二醇40020.4g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸2.4g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例71)稱取聚乙二醇40011.8g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸2.8g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例81)稱取聚乙二醇40014.7g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸3.2g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例91)稱取聚乙二醇40012.62g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸3.6g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例101)稱取聚乙二醇40021.15g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解， 得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸4g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。實(shí)施例111)稱取聚乙二醇40019.91g，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得聚乙二醇400水溶液；2)將溴甲納曲酮42.3g溶于步驟1)所得的聚乙二醇400水溶液中，使其完全溶解；3)將L-谷氨酸14.7g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過(guò)濾脫碳，得濾液；5)將步驟4)所得溶液除菌過(guò)濾，得濾液，灌裝，得溴甲納曲酮注射液。