一種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl 抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中，R1為嗎啉基、環(huán)丙基胺基、二異丙基胺基、二乙胺基、異丙基胺基或N,N-二甲基乙二胺基團，R2為單取代基或雙取代基，取代基為叔胺、鹵素。該系列抑制劑在體外對ABL1激酶有一定的抑制作用，且能夠抑制腫瘤細胞K562的增殖，可用于抗腫瘤藥物的制備，尤其是CML(慢性粒細胞性白血病)藥物。本發(fā)明提供的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點。
【專利說明】一種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法和應(yīng) 用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種5-苯基 煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 慢性髓細胞性白血?。–ML)是一種發(fā)生于造血干細胞的血液系統(tǒng)性克隆增生性 疾病，也是最常見的一種白血病。在西方國家，CML約占成人白血病的15-20%，在各年齡段 均可發(fā)病，以中老年病例為常見。CML是由t(9 ;22) (q34 ;qll)染色體易位形成的斷裂點簇 集區(qū)-艾貝爾遜白血病病毒（BCR-ABL)融合基因過度表達的Bcr-Abl蛋白引起的。目前， 出現(xiàn)了多種針對BCR-ABL為靶標的小分子抑制劑，但都存在耐藥性問題，因此Bcr-Abl突變 耐藥性是該研究領(lǐng)域的一大難題，隨之新型Bcr-Abl抑制劑的研究和開發(fā)就成為藥學(xué)領(lǐng)域 的熱點之一。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的問題在于提供一種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑及其制備方法 和應(yīng)用，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004] 為達到上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0005] -種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑，具有如下結(jié)構(gòu)式：

【權(quán)利要求】
1. 一種5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式：
其中，R1為叔胺基團，R2為單取代基或雙取代基，取代基為叔胺基或鹵素。
2. 如權(quán)利要求1所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，所述的R1為嗎 啉基、環(huán)丙基胺基、二異丙基胺基、二乙胺基、異丙基胺基或N，N-二甲基乙二胺基團。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑，其特征在于，所述的R2 為單取代基時，取代基位于苯環(huán)上羧基的間位； 所述的R2為雙取代基時，兩個取代基相同或不同，取代位置相鄰或相間。
4. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特 征在于，包括以下步驟： 1) 5-溴煙酸和不同的胺通過酰氯反應(yīng)得到不同的5-溴煙酰胺類化合物； 2) 不同的5-溴煙酰胺類化合物和對羧基苯硼酸通過SUZUKI偶聯(lián)反應(yīng)得到不同的 4-[5-(胺基羰基）吡啶-3-基]苯甲酸； 3) 含取代基的苯甲酰哌嗪的制備：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反應(yīng)生成混合 酸酐中間體，再和哌嗪反應(yīng)得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪； 4) 不同的4-[5-(胺基羰基）吡啶-3-基]苯甲酸與含不同取代基的苯甲酰哌嗪通過 混合酸酐方法得到5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特征在于， 所述步驟1)的具體操作為：將5-溴煙酸溶于無水氯化亞砜中，進行回流反應(yīng)，反應(yīng)完后，減 壓旋除氯化亞砜，得到5-溴煙酰氯；將不同的胺溶于無水二氯甲烷中；在冰浴條件下，滴加 5_溴煙酰氯的無水二氯甲烷溶液；滴加完后，撤去冰浴，升至室溫反應(yīng)過夜；反應(yīng)結(jié)束后， 用二氯甲烷萃取，洗滌，然后有機相用無水硫酸鈉干燥；再經(jīng)柱色譜分離，得到5-溴煙酰胺 類化合物； 所述步驟2)的具體操作為：將5-溴煙酰胺類化合物、對羧基苯硼酸、四三苯基膦鈀及 碳酸銫溶于乙腈和水的混合溶液中，升溫至90°C反應(yīng)48小時，反應(yīng)完后抽濾，濾液冷卻至 室溫后用鹽酸調(diào)節(jié)PH至析出固體，過濾，得4-[5-(胺基羰基）吡啶-3-基]苯甲酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特征在于， 所述步驟3)的具體操作為：將含不同取代基的苯甲酸溶于無水二氯甲烷中，加入三乙胺和 特戊酰氯，在室溫下攪拌至澄清，然后反應(yīng)4小時，得混合酸酐中間體；反應(yīng)完后，一次性加 入哌嗪的無水乙醇溶液，在室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，加濃鹽酸，然后用二氯甲烷萃取， 棄去二氯甲烷相，水相用氫氧化鈉調(diào)至堿性，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫 酸鈉干燥有機相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪； 所述步驟4)的具體操作為：將4-[5-(胺基羰基）吡啶-3-基]苯甲酸和4-甲基嗎 啉依次加入到無水二氯甲烷中，在冰浴條件下，向其中滴加氯甲酸異丁酯的二氯甲烷溶液， 在〇°C下反應(yīng)30?40min ;反應(yīng)完后，在冰浴條件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和 4-甲基嗎啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，加入二 氯甲烷稀釋，洗滌，然后有機相用無水硫酸銨干燥，再經(jīng)柱色譜分離純化，得5-苯基煙酰胺 類Bcr-Abl抑制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑的制備方法，其特征在于， 所述的對羧基苯硼酸的制備步驟為：對溴甲苯通過格式反應(yīng)制備格式試劑，格式試劑與硼 酸三甲酯反應(yīng)得到對甲基苯硼酸酯，對甲基苯硼酸酯水解得到對甲基苯硼酸，對甲基苯硼 酸氧化得到對羧基苯硼酸。
8. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑在制備Bcr-Abl 抑制劑藥物中的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的5-苯基煙酰胺類Bcr-Abl抑制劑在制備抗腫瘤藥 物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為治療白血病的藥物。
【文檔編號】A61K31/496GK104262246SQ201410437551
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】張 杰, 賀浪沖, 潘曉艷, 盧聞, 張濤, 王嗣岑, 董金云, 蘇萍 申請人:西安交通大學(xué)