在口腔護理產品中需要提供增強的益處的試劑，所述益處包括抗菌、預防蛀牙、預防牙釉質流失、呼吸清新等。本領域中已描述鋅離子、亞錫離子和/或氟離子在口腔中的抗菌作用并且已作出了許多嘗試來制備摻入鋅離子、亞錫離子和/或氟離子的潔齒劑組合物以利用治療益處，諸如減少菌斑、齦炎癥、牙齦炎等。具體的說，可溶性鋅鹽諸如檸檬酸鋅已用于潔齒劑組合物中。
不溶性鋅離子源諸如氧化鋅也已公開用于潔齒劑中，例如參見美國專利中請公布2012/0207686(“‘686公布”)。然而，不溶性鋅鹽的使用通常由于可用于遞送至牙齒表面的鋅離子水平較低而受限，并且當使用較高水平的鋅時有不希望的消費者澀味。
希望提供一種在生物膜、菌斑、口腔炎癥等的預防和/或減少方面表現出比先前已知的組合物甚至更大的功效的口腔護理組合物。
簡述
本發明涉及一種口腔護理組合物，例如潔齒劑組合物，所述組合物可有效地將亞錫離子源、氟離子源和不溶性鋅離子源在低水分、優選單相的系統中合并，所述系統將所述離子有效地遞送至口腔。已發現亞錫離子和鋅離子有助于減少/預防口腔炎癥諸如牙齦炎和牙周炎、菌斑形成、口腔生物膜形成、牙齒敏感性，并且提高呼吸益處。
本發明涉及一種口腔護理組合物，所述組合物包含：
(a)口腔可接受的載體；
(b)氟離子源；
(c)亞錫離子源；
(d)不溶性鋅離子源；
(e)包含檸檬酸的緩沖系統，其中檸檬酸的量為所述組合物的至少1重量％，并且
其中所述組合物的總水含量小于15重量％。
在另一方面，本文所述的實施方案提供了一種用于治療和預防細菌菌斑累積的方法，所述方法包括向口腔施用上述潔齒劑組合物。
應理解，詳述和具體實施例雖然指示了本發明的優選實施方案，但是僅意圖用于說明目的而不意圖限制本發明的范圍。
詳述
通篇使用的范圍用作描述范圍內的每個值的簡略表達方式。范圍內的任何值可選為范圍終點。另外，本文引用的所有參考文獻以引用方式整體并入本文。如果本公開中的定義和所引用參考文獻的定義發生沖突，則以本公開為準。
除非另外規定，否則本文和在本說明書中其它處表達的所有百分比和量應理解為是指重量百分比。所給定的量是基于物質的有效重量。
在此說明書中，除非另外說明，否則單數形式的使用也包括復數形式。例如，“亞錫離子源”也包括其中使用超過一種亞錫離子源的情況。
如本文所用的，單詞“優選的”和“優選地”是指本發明在某些情況下提供某些益處的實施方案。然而，其他實施方案也可以是優選的，在相同情況或其他情況下。另外，一種或多種優選的實施方案的敘述并不表明其他實施方案是不適用的，并且不意圖從本發明的范圍內排除其他實施方案。
不溶性鋅離子源
在一個實施方案中，不溶性鋅離子源為不溶性鋅離子鹽。如本文所用的，術語“不溶性”意指物質或化合物在25℃的水溶液中于pH 7下的溶解度小于0.1重量％(基于組合物的重量)。還將理解的是在較低或較高pH下，不溶性鋅離子源可具有顯著更大的溶解度。適合的不溶性鋅離子源的實例包括氧化鋅、磷酸鋅、焦磷酸鋅、以及其他鋅化合物。不溶性鋅離子源優選地為氧化鋅。
通常，可用于遞送至口腔表面的可溶性鋅離子水平越高，功效水平越高。本發明提供了存在于組合物中的來自不溶性鋅離子源的高水平鋅離子。通常，本發明的組合物具有大于50％可溶性鋅離子(例如，對于具有1重量％(1.0)可溶性鋅離子源的組合物，鋅的量在40℃下老化13周后將大于0.5％(0.5))，在其他實施方案中，在40℃下老化13周后將大于60％、大于70％、或大于80％。
鋅離子源的量通常將以0.1重量％至2重量％存在于最終組合物中。在其他實施方案中，鋅離子源以0.5％至1.5％或0.9％至1.1％的量存在。
亞錫離子源
本發明的組合物包含亞錫離子源。亞錫離子源可為具有無機或有機抗衡離子的可溶性或不溶性亞錫化合物。實例包括亞錫的氟化物、氯化物、氯氟化物、乙酸鹽、六氟鋯酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甘氨酸鹽、焦磷酸鹽、偏磷酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽以及氧化物。
含有亞錫鹽、尤其是氟化亞錫和氯化亞錫的口腔組合物描述于美國專利號5,004,597。亞錫鹽潔齒劑的其他描述可見于美國專利號5,578,293。優選的亞錫鹽為氟化亞錫和氯化亞錫二水合物。亞錫鹽的其他實例包括乙酸亞錫、酒石酸亞錫和檸檬酸亞錫鈉。
通常，可用于遞送至口腔表面的可溶性亞錫離子水平越高，功效水平越高。本發明提供了存在于組合物中的來自不溶性亞錫離子源的高水平鋅離子。通常，本發明的組合物具有大于50％可溶性亞錫離子，在其他實施方案中，在40℃下老化13周后為大于60％、大于70％、大于80％或大于90％。
亞錫離子源通常將以0.05重量％至5重量％的量存在于最終組合物中。在一個實施方案中，亞錫離子源以0.1％至1％或0.35％至0.55％的量存在。
亞錫離子和鋅離子源自口腔護理組合物中的有效量的一種或多種離子源。有效量被定義為從至少1000ppm金屬(鋅和亞錫)離子、優選2,000ppm至15,000ppm。更優選地，金屬離子以3,000ppm至13,000ppm以及甚至更優選地4,000ppm至10,000ppm的量存在。這是存在于組合物中以用于遞送至牙齒表面的金屬離子(亞錫和鋅)的總量。
合并的金屬離子源(亞錫和鋅)通常將以0.15重量％至7重量％的量存在于最終組合物中。優選地，金屬離子源以0.6％至2.5％、更優選1.25％至1.65％的量存在。
氟離子源
本文中氟離子源為能夠提供游離氟離子的氟源?？扇苄苑x子源包括氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦、氟化鋅、以及單氟磷酸鈉。氟化鈉和氟化亞錫為優選的可溶性氟離子源。美國專利號2,946,725和美國專利號3,678,154公開了此類氟離子源以及其他氟離子源。
本發明組合物中的氟離子源在儲存期間、在由消費者進行組合物的實際刷牙使用之前優選地作為組合物中的固體分散體存在。水在本發明組合物中的水平太低，不允許氟源在儲存期間溶解在組合物中。因此，在儲存期間使氟離子與其他成分諸如多磷酸鹽、或二氧化硅(如果存在的話)之間的相互作用最小化，以提供在儲存期間穩定的組合物。當組合物在刷牙時被唾液和/或水接觸時，氟源優選地將分散并且活性離子將被遞送到口腔。
本發明組合物可含有能夠提供50ppm至3500ppm、以及優選500ppm至3000ppm的游離氟離子的可溶性氟離子源。為遞送希望的量的氟離子，氟離子源可以總組合物的0.1重量％至5重量％、在一個實施方案中0.2重量％至1重量％、以及甚至0.3重量％至0.6重量％的量存在于總口腔護理組合物中。
緩沖系統
本文所述的組合物還含有包含檸檬酸的緩沖系統。令人意外地發現，在40℃下老化8或13周后，檸檬酸大于口腔護理組合物的0.6重量％的量將使得顯著更多的鋅離子和或亞錫離子存在于所述組合物中，它們來自組合物中的對應鋅離子源和/或亞錫離子源。在一些實施方案中，檸檬酸的量為口腔護理組合物的0.5重量％-4重量％、或1重量％-3重量％、或1.1重量％-1.5重量％、或1.8重量％-2.2重量％、或1.3重量％、或2重量％。在一個實施方案中，緩沖系統包含檸檬酸和檸檬酸鈉，尤其是檸檬酸三鈉。如本文所用的緩沖劑是指可用于將組合物的pH調整至范圍pH 3.0至pH 10、更典型地6至8的試劑。
除檸檬酸之外，可任選存在的其他緩沖劑包括堿金屬氫氧化物、氫氧化銨、有機銨化合物、碳酸鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽、咪唑、以及混合物。特定緩沖劑包括磷酸一鈉、磷酸三鈉、苯甲酸鈉、苯甲酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽、碳酸鈉、咪唑、以及焦磷酸鹽。緩沖劑的總量通常為本發明組合物的0.1重量％至30重量％、或0.1重量％至10重量％、或0.3重量％至3重量％。
總水含量
用于制備商業上適合的口腔組合物的水應優選地具有低離子含量并且不含有機雜質。在潔齒劑組合物中，水通常將構成本文的組合物的小于20重量％、或小于15重量％、或小于15重量％至大于10重量％。水的量包括添加的游離水和與其他物質諸如二氧化硅、表面活性劑溶液和/或顏色溶液一起引入的游離水。
口腔可接受的載體
在某些實施方案中，本發明提供了包含口腔可接受載體或賦形劑的組合物。如本文所用的，“口腔可接受載體”和“口腔可接受賦形劑”可互換使用，并且是指能安全用于本發明組合物中、與適合的益處/風險比率一致的物質或物質組合，它們可與其他成分相關同時保留顯著的臨床功效。此類載體材料應被選擇為與所述組合物的其他成分相容，并且優選地基本上并不減小其他成分的功效。特定載體組分的選擇依賴于所希望的產品形式，包括潔齒劑、清洗劑、凝膠以及涂劑。
適用于載體中的物質包括但不限于：粘附劑、增調劑、粘度調節劑、稀釋劑、表面活化劑、抗齒垢劑、研磨劑、泡沫調節劑、增白劑(例如過氧化物)、過氧化物活化劑、過氧化物穩定劑、pH調節劑、保濕劑、口感劑、甜味劑、調味劑、著色劑、以及其組合。
粘附劑
如本文所用的，“粘附劑”為增強成分到它所應用的口腔表面的停留的物質或物質組合。此類粘附劑包括而不限于：粘合劑、成膜物和粘度增強劑；例如，親水性有機聚合物、疏水性有機聚合物、聚硅氧烷膠、硅酮粘合劑、二氧化硅、以及其組合。在一個實施方案中，粘附劑是平均分子量(M.W.)為30,000至1,000,000，例如300,000至800,000的甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。聚甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物的制備特別陳述于美國專利號5,047,490和4,627,977。聚甲基乙烯基醚馬來酸酐共聚物也以商品名AN從ISP(Ashland)，Wayne，N.J商購獲得。
增稠劑
本發明的潔齒劑組合物可摻入一種或多種增稠劑，它們可用作粘合劑系統。增稠劑的總量通常為口腔護理組合物的0重量％至3重量％、或0.1重量％至1.5重量％、或0.2重量％％-0.5重量％。
一種此類增稠劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，特別是交聯PVP，任選地與樹膠諸如黃原酸膠組合。其他增稠劑包括多糖、卡波姆、泊洛沙姆、改性纖維素(例如，羧甲基纖維素(CMC))以及其混合物。在一些實施方案中，這些增稠劑向低水分口腔護理組合物提供希望的稠度和膠凝。先前已知當水不存在來活化其膠凝結合特性時，與水和保濕劑一起提供希望的流變性的膠凝物質通常提供不太令人滿意的流變性。這被認為對于甘油保濕劑而言尤其屬實。增稠劑還可包括另外的無機增稠劑。
在本文中適用作增稠劑的多糖(包括樹膠)包括角叉菜膠、結冷膠、刺槐豆膠、黃原酸膠、以及其混合物。角叉菜膠為源自海藻的多糖并且已知在牙膏中用作粘合劑或增稠劑，參見，例如，美國專利號6,187,293 B1和6,162,418。存在若干種角叉菜膠，它們可由其海藻來源和/或其硫酸化的程度和位置來區分。在本發明中適用的是κ角叉菜膠、改性κ角叉菜膠、i角叉菜膠、改性i角叉菜膠、以及其混合物。本文中適用的角叉菜膠包括從FMC公司以系列名稱“Viscarin”商購的那些，包括但不限于Viscarin TP 329、Viscarin TP 388、以及Viscarin TP 389。
結冷膠為適用于本文中的另一種多糖。它是通過伊樂假單胞菌(pseudomonas elodea)有氧發酵的多糖。當它以0.1％至3％、優選0.4％至1.8％(w/w)的水平存在時，它也可形成可接受的低水分基質。
刺槐豆膠和黃原酸膠也為本文中適用的適合多糖。當組合物中水的水平低于10％時，作為增稠劑的刺槐豆膠或黃原酸膠可形成穩定且可接受的潔齒劑基質。
泊洛沙姆也適合用作在本文的低水分基質中的增稠劑。泊洛沙姆為合成的環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物。它以多種類型可用。在本文中，泊洛沙姆407為優選的。它可部分溶解在水中。當溫度高于65℃時，它可溶解在甘油中。POLOXAMER例如可獲自BASF CORPORATION，New Jersey，USA。
卡波姆也適合用作在低水分基質，尤其是無水基質中的增稠劑。
改性纖維素諸如羥乙基纖維素和CMC也是低水分基質中的良好增稠劑。由于水的水平在本發明組合物中為有限的，具有疏水性鏈(C12-C20)的改性羥乙基纖維素為優選的，以增加此增稠劑在其他低極性溶劑諸如甘油、丙二醇和聚乙二醇(PEG)中的溶解度和水合作用。
增稠劑可包括無機增稠劑諸如膠狀硅酸鋁鎂或細碎二氧化硅，以進一步改進紋理。另外的無機增稠劑(如果存在的話)可以口腔護理組合物的0.1重量％至15重量％、更優選地0.1重量％至5重量％的量使用。
保濕劑
保濕劑用于保持牙膏組合物以免于在暴露于空氣后硬化并且某些保濕劑還可賦予牙膏組合物希望的甜味。用于本發明中的適合保濕劑包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木糖醇、以及其他可食用的多元醇類。優選的是甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、以及其混合物，尤其是其混合物。保濕劑通常構成所述組合物的0.1重量％至70重量％、優選1重量％至60重量％、以及更優選15重量％至55重量％。
認為保濕劑對低水分基質的粘度具有顯著影響。例如，當使用多糖作為組合物中的增稠劑時，當甘油或聚乙二醇的水平增加時，所述基質的粘度將增加。相反，當組合物中的丙二醇水平增加時，基質的粘度將減小。
抗齒垢劑
在本發明的不同實施方案中，口腔護理組合物可包含抗齒垢劑(牙垢控制劑)。通常，牙垢控制劑被歸類為與一些增白劑不相容，但是本發明的實施方案將牙垢控制劑和增白劑并入在單相增白組合物。適合的抗齒垢劑包括但不限于，磷酸鹽和多磷酸鹽(例如，焦磷酸鹽和三聚磷酸鹽)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸鹽、三水合檸檬酸鋅、多肽(例如，聚天門冬氨酸和聚谷氨酸)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、以及二磷酸鹽(例如，EHDP；AHP)?？谇唤M合物可包含不同抗齒垢劑的混合物。在一個優選的實施方案中，使用焦磷酸四鈉(TSPP)、三聚磷酸鈉(STPP)、焦磷酸四鉀(TKPP)、或其混合物?？过X垢劑可構成0.1重量％至30％或0.1重量％至15重量％、或1重量％至10重量％、或2重量％至6重量％。
研磨劑
在牙膏組合物中還可包含研磨拋光物質。本發明的組合物中預期使用的研磨拋光物質可為并不過分磨損牙質的任何物質。典型的研磨拋光物質包括二氧化硅，包括凝膠和沉淀；氧化鋁；磷酸鹽，包括正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽和焦磷酸鹽；以及其混合物。特定實例包括正磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣、不溶性聚偏磷酸鈉、水合氧化鋁、β焦磷酸鈣、碳酸鈣、以及樹脂性研磨物質(例如尿素和甲醛的顆粒狀縮合產品)、以及其他實例，諸如在美國專利號3,070,510中公開的。還可使用研磨劑的混合物。如果潔齒劑組合物或特定相包含平均鏈長度為4或更大的多磷酸鹽，則含鈣研磨劑和氧化鋁不是優選的研磨劑。最優選的研磨劑為二氧化硅。
各種類型的二氧化硅牙齒研磨劑為優選的，因為它們具有優異牙齒清潔和拋光性能的獨特益處而不過度磨損牙釉或牙質。本文中的二氧化硅研磨拋光物質以及其他研磨劑通常具有范圍在0.1至30微米之間并且優選在5至15微米之間的平均粒度。研磨劑可為沉淀的二氧化硅或二氧化硅凝膠，諸如美國專利號3,538,230和美國專利號3,862,307中所述的二氧化硅干凝膠，優選的是由W.R.Grace&Company，Davison Chemical Division以商品名銷售的二氧化硅干凝膠。還優選的是沉淀的二氧化硅物質，諸如由Huber公司以商品名銷售的那些，特別是攜帶標識“Zeodent 119”的二氧化硅。適用于本發明的牙膏中的二氧化硅牙齒研磨劑的類型更詳細地描述于美國專利號4,340,583中。二氧化硅研磨劑也描述于美國專利號5,589,160；5,603,920；5,651,958；5,658,553；以及5,716,601。在本文描述的口腔護理組合物中的研磨劑通常以所述組合物的6重量％至70重量％的水平存在。優選地，牙膏含有所述組合物的10重量％至50重量％的研磨劑。
過氧化物源
本發明可在所述組合物中包含過氧化物源。過氧化物源選自由以下組成的組：過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲、以及其混合物。優選的過氧化物源為過氧化鈣。以下量表示過氧化物原料的量，盡管過氧化物源可含有除過氧化物原料之外的成分。本發明組合物可含有所述潔齒劑組合物的0.01重量％至10重量％、優選0.1重量％至5重量％、更優選0.2重量％至3重量％、以及最優選0.3重量％至0.8重量％的過氧化物源。
堿金屬碳酸氫鹽
所述組合物還可包含堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽可溶于水中并且除非加以穩定，否則傾向于在水性體系中釋放二氧化碳。碳酸氫鈉也稱為小蘇打，是優選的堿金屬碳酸氫鹽。堿金屬碳酸氫鹽也用作緩沖劑。本發明組合物可含有所述潔齒劑組合物的0.5重量％至50重量％、優選0.5重量％至30重量％、更優選2重量％至20重量％、以及最優選5重量％至18重量％的堿金屬碳酸氫鹽。
表面活性劑
所述組合物還可包含表面活性劑，通常也稱為起泡劑。適合的表面活性劑為合理穩定且在整個寬pH范圍內發泡。表面活性劑為陰離子型、非離子型、兩性型、兩性離子型、陽離子型、或其混合物。本文中有用的陰離子型表面活性劑包括烷基中具有8至20個碳原子的烷基硫酸鹽的水溶性鹽(例如，烷基硫酸鈉)和具有8至20個碳原子的脂肪酸的磺化甘油單酯的水溶性鹽。十二烷基硫酸鈉和椰子基單甘油酯磺酸鈉為這種類型的陰離子型表面活性劑的實例。其他適合的陰離子型表面活性劑為肌氨酸鹽(例如月桂酰肌氨酸鈉)、牛磺酸鹽、月桂基磺基乙酸鈉、月桂?；u乙磺酸鈉、月桂基醚羧酸鈉、以及十二烷基苯磺酸鈉。還可使用陰離子型表面活性劑的混合物。許多適合的陰離子型表面活性劑公開于美國專利號3,959,458。
所述組合物中可用的非離子型表面活性劑可廣泛地被定義為通過將環氧烷基(在自然界中為親水性的)與在自然界中可為脂族或烷基芳基的有機疏水性化合物縮合產生的化合物。適合非離子型表面活性劑的實例包括泊洛沙姆(以商品名銷售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(以商品名銷售)、聚乙二醇40氫化蓖麻油、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚類的聚環氧乙烷縮合物、由環氧乙烷與環氧丙烷和乙烯二胺的反應產物縮合產生的產物、脂肪醇類的環氧乙烷縮合物、長鏈叔胺氧化物、長鏈叔膦氧化物、長鏈二烷基亞砜、以及此類物質的混合物。適用于本發明中的兩性表面活性劑可廣泛描述為脂肪族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂肪族基團可為直鏈或支鏈的并且其中脂肪族取代基之一含有8至18個碳原子并且一個取代基含有陰離子水溶性基團，例如羧酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、或膦酸鹽。其他適合的兩性表面活性劑為甜菜堿，確切的說為椰油酰胺丙基甜菜堿。還可使用兩性表面活性劑的混合物。許多這些適合的非陰離子型表面活性劑和兩性表面活性劑公開于美國專利號4,051,234。本發明組合物通常包含一種或多種表面活性劑，其各自的水平為所述組合物的0.25重量％至12重量％、優選0.5重量％至8重量％、以及最優選1重量％至6重量％。
在一個實施方案中，口腔護理組合物包含表面活性劑系統，其包含十二烷基硫酸鈉(SLS)、椰油酰胺丙基甜菜堿或其混合物。
抗微生物劑
本發明組合物還可包含抗微生物劑。在此類試劑包括水不溶性非陽離子抗微生物劑，諸如鹵化二苯醚、酚類化合物(包括酚及其同系物)、單烷基和多烷基以及芳族鹵代酚、間苯二酚及其衍生物、雙酚化合物和鹵化N-水楊?；桨?、苯甲酸酯、以及鹵化碳酰替苯胺、多酚和草藥。水溶性抗微生物劑包括季銨鹽和雙-二胍鹽、以及其他抗微生物劑。三氯生一磷酸鹽為另一種優選的水溶性抗微生物劑。季銨試劑包括其中季氮上的一個或兩個取代基具有8至20、通常10至18個碳原子的碳鏈長度(通常為烷基)，而其余取代基(通常為烷基或芐基)具有較低數目的碳原子，諸如1至7個碳原子，通常為甲基或乙基。十二烷基三甲基溴化銨、十四烷基氯化吡啶鎓、溴化度米芬、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓、十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化銨、芐基二甲基硬脂基氯化銨、氯化十六烷基銨基吡啶、季銨化5-氨基-1，3-二(2-乙基-己基)-5-甲基六氫嘧啶、苯扎氯銨、芐索氯銨以及甲基芐索氯銨為典型季銨類抗菌劑的實例。其他化合物為雙[4-(R-氨基)-1-吡啶嗡]鏈烷烴，如在1980年6月3日提交的Bailey的美國專利號4,206,215所公開的。
還可包括其他抗微生物劑，諸如雙甘氨酸銅、甘氨酸銅、檸檬酸鋅、以及乳酸鋅。同樣適用的是酶，包括內切糖苷酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、變異酶(mutanase)、以及其混合物。此類試劑公開于美國專利號2,946,725和美國專利號4,051,234中。特定抗微生物劑包括氯己定、三氯生、三氯生單磷酸鹽、以及調味油(諸如百里酚)。三氯生為用于包含在本發明組合物中的優選抗微生物劑。三氯生和這種類型的其他試劑公開于美國專利號5,015,466和美國專利號4,894,220。這些試劑以所述組合物的0.01重量％至1.5重量％的水平存在。
二氧化鈦也可加入到本發明組合物中。二氧化鈦為增加組合物的不透明度的白色粉末。二氧化鈦通常構成所述組合物的0.25重量％至5重量％。
著色劑也可加入到本發明組合物中。著色劑可處于水性溶液形式中，優選地水溶液中的1％著色劑。著色溶液通常構成所述組合物的0.01重量％至5重量％。
調味系統也可加入到所述組合物中。適合的調味組分包括冬青油、薄荷油、留蘭香油、丁香花油、薄荷醇、茴香腦、水楊酸甲酯、桉葉油素、肉桂皮、1-乙酸酯、鼠尾草、丁子香酚、歐芹油、羥苯基丁酮、α-紫羅酮、甘牛至草、檸檬、橙、丙烯基乙基愈創木酚(propenyl guaethol)、肉桂、香草醛、乙基香草醛、天芥菜精、4-順式-庚烯醛、聯乙酰、甲基-對-叔-丁基苯基乙酸酯、以及其混合物。著色劑也可為調味系統的一部分。本發明組合物中優選的著色劑為對薄荷烷羧基酰胺劑，例如N-乙基-對-薄荷烷-3-甲酰胺(在商業上稱為“WS-3”)以及其混合物。調味系統通常以所述組合物的0.001重量％至5重量％的水平用于所述組合物中。
甜味劑可加入到所述組合物中。這些甜味劑包括糖精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、麥芽糖、左旋糖、阿斯巴甜、環氨酸鈉、D-色氨酸、二氫查耳酮、丁磺氨、以及其混合物。不同著色劑也可并入到本發明中。甜味劑和著色劑通常以所述組合物的0.005重量％至5重量％的水平用于牙膏中。
草藥試劑包括但不限于黃連提取物、金銀花提取物、以及其混合物，所述草藥試劑也可以0.01％至0.05％的水平存在于本文中的組合物中。認為此類草藥試劑提供抗菌功效。多酚類也可以0.01％至2％的水平包含在內。一種優選的多酚為茶多酚。
有效量的脫敏劑也可并入到本發明組合物中。脫敏劑包括選自堿金屬鹽與第II族金屬或鋁或阻塞小管的可聚合單體的氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽或乙酸鹽，堿金屬硝酸鹽或硝酸銨、草酸銨、檸檬酸以及檸檬酸鈉的那些。優選的鹽為硝酸鉀、檸檬酸鉀、以及其混合物。此類脫敏劑公開于例如美國專利號5,718,885。
減污劑諸如Plasdone S-630或氫氧化鋁也可加入到組合物中。Plasdone為可通過將乙烯基吡咯烷酮聚合來合成的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在商業上，它被生產為平均分子量范圍10,000至700,000的一系列產品。在本文中，優選低分子量和中等分子量(從10,000至100,000)。為了有效去除污物，PVP的水平優選為0.5％至10％、更優選為1.0％至7.0％、以及甚至更優選為1.5％至5.0％。
本發明的組合物任選地包含營養素。適合的營養素包括維生素、礦物質、氨基酸(L-精氨酸)、以及其混合物。維生素包括維生素C和D、硫胺、核黃素、泛酸鈣、煙酸、葉酸、煙酰胺、吡哆醇、氰鈷素、對氨基苯甲酸、生物黃酮類、以及其混合物。營養補充劑包括氨基酸(例如，L-色氨酸、L-賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、左卡尼汀以及L-肉堿)、抗脂肪肝劑(例如，膽堿、肌醇、甜菜堿、以及亞油酸)、以及其混合物。
應理解，雖然以上類別物質中每個的一般屬性可能不同，但是可存在一些共有屬性并且在兩種或更多種這些類別的物質中任何給定物質可用于多種目的。所述組合物中的所有成分均可具有除了其主要功能之外的功能，并且可有助于所述組合物的總體特征，包括其穩定性、功效、稠度、口感、味道、氣味等。優選地，載體成分被選擇為與所述組合物的其他成分相容。
本發明的一種類型的產品形式為潔齒劑。術語“潔齒劑”通常是指用于清潔口腔表面的制劑。所述潔齒劑為一種口腔組合物，其不能故意吞咽用于全身施用治療劑的目的，但是應用于口腔，以用于治療口腔并且然后吐出。通常，潔齒劑與清潔工具諸如牙刷結合使用，通常通過將它施加于牙刷的刷毛并且然后刷洗口腔的可接近表面。優選地，潔齒劑為糊劑或凝膠(或其組合)的形式。
本發明的口腔護理組合物通常在單相中。然而，在一些實施方案中，組分為物理分離的，例如通過使用雙隔室包裝來分離。潔齒劑組合物可為糊劑、凝膠或任何構型或其組合。本發明的另一個實施方案包括雙相或多相組合物，其包含本發明低水分組合物作為一相并且包含含有另外的潔齒劑組分以進一步增強潔齒劑產品的穩定性、性能和/或美學的至少一個另一單獨相。例如，雙相組合物可包含含有本發明低水分組合物與多磷酸鹽和一種或多種離子活性劑的第一相和含有另外的活性劑的單獨的第二相，所述另外的活性劑諸如漂白劑，優選為過氧化物源或牙齒表面調節劑，以提供改進的清潔、增白、抗污和口感益處。牙齒調節劑的實例為聚硅氧烷和改性聚硅氧烷，包括二有機基聚硅氧烷，諸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)；烷基-和烷氧基-聚二甲基硅氧烷共聚醇，諸如C12至C20烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇；以及氨基烷基硅氧烷。這些硅氧烷聚合物描述于例如美國專利號5,759,523；6,024,891；6,123,950；6,019,962；以及6,139,823中。
潔齒劑組合物的分配器可為管、泵、或適用于分配牙膏的任何其他容器。在雙相口腔組合物中，每種口腔組合物將包含分配器物理上分開的隔室中并且并排地分配。
使用方法
在實施方案的實踐中，使用者僅需要將本文中的口腔護理組合物應用于人類或動物的牙齒表面希望的區域，以便獲得希望的作用，例如減少或預防菌斑、增白、呼吸清新、預防齲病、減輕疼痛、維持牙齦健康、控制牙垢、控制侵蝕等等。潔齒劑控制牙齒表面侵蝕或預防礦物質脫去的用途為已知的并且描述于例如美國專利號6,685,920中。所述組合物也可應用于其他口腔表面，諸如齒齦和粘膜組織，盡管認為當潔齒劑應用于牙齒時獲得最佳益處。潔齒劑組合物可直接或間接接觸牙齒和/或口腔表面，然而，優選的是潔齒劑組合物直接應用。潔齒劑組合物可通過任何方式應用，但優選地使用牙刷或通過用潔齒劑漿液沖洗來應用。所述應用可為至少一天一次，盡管每天多至五次可為優選的，并且可持續一段持續時間來進行，所述持續時間諸如一周、多至一年、多至三年或持續一生
本發明的口腔組合物的制造可通過用于產生此類組合物的任何各種標準技術來實現。例如，用于潔齒劑的制備方法為已熟知的，例如，如美國專利號3,966,863；美國專利號3,980,767；美國專利號4,328,205；以及美國專利號4,358,437所述的。為了制備潔齒劑，可制備含有保濕劑(如甘油、丙三醇、山梨醇、以及丙二醇中的一種或多種)、增稠劑和抗菌劑(例如，三氯生)的媒介物，并且加入所述媒介物以及陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑的混合物，接著將拋光劑以及氟鹽與預混合物共混。最后，摻混調味劑并將pH調節至6.8至7.0之間。
本發明的一些實施方案提供了一種包含以下的口腔護理組合物(組合物1)：
(a)口腔可接受的載體；
(b)氟離子源；
(c)亞錫離子源；
(d)不溶性鋅離子源；
(e)包含檸檬酸的緩沖系統，其中檸檬酸的量為所述組合物的至少1重量％，并且
其中所述組合物的總水含量小于15重量％，例如：
1.1組合物1，其中檸檬酸的量為0.5重量％-4重量％、或1重量％-3重量％、或1.1重量％-1.5重量％、或1.8重量％-2.2重量％、或1.3重量％、或2重量％。
1.2任一項前述組合物，其中所述不溶性鋅離子源包括有機酸的鋅鹽；
1.3任一項前述組合物，其中所述不溶性鋅離子源包括氧化鋅、磷酸鋅、焦磷酸鋅或其混合物；
1.4任一項前述組合物，其中所述氟離子源為選自以下的鹽：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亞甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽、以及其組合；
1.5任一項前述組合物，其中所述亞錫離子源選自氟化亞錫、氯化亞錫脫水物、乙酸亞錫、酒石酸亞錫、檸檬酸亞錫鈉、或其混合物；
1.6任一項前述組合物，其中所述氟離子源和所述亞錫離子源包括氟化亞錫；
1.7任一項前述組合物，其包含至少一種選自由以下組成的組的多磷酸鹽：具有等于或小于三個磷原子的無機多磷酸鹽
1.8組合物1.5，其中所述至少一種多磷酸鹽選自由以下組成的組：焦磷酸四鈉、三聚磷酸鈉、以及其混合物；其中總的多磷酸鹽構成所述組合物的1重量％至10重量％；
1.9任一項前述組合物，其中所述緩沖系統包含檸檬酸和檸檬酸三鈉的混合物；
1.10任一項前述組合物，其包含增稠劑，所述增稠劑包含交聯聚乙烯基吡咯烷酮和樹膠的組合；
1.11任一項前述組合物，其包含增稠劑，所述增稠劑包含纖維素、合成的環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物、或其混合物；
1.12任一項前述組合物，其中所述鋅離子源以0.1重量％至2重量％、或0.5重量％至1.5重量％、或0.9重量％至1.1重量％的量存在；
1.13任一項前述組合物，其中所述亞錫離子源以0.05重量％至5重量％、或0.1重量％至1重量％；或0.35重量％至0.55重量％的量存在
1.14任一項前述組合物，其中氟離子源的量為總組合物的0.1重量％至5重量％、或0.2重量％至1重量％、或0.3重量％至0.6重量％；
1.15任一項前述組合物，其中所述組合物的總水含量基于所述組合物的重量小于20％、或小于15％、或小于15％至大于10重量％；
1.16任一項前述組合物，其中合并的金屬離子源以所述組合物的0.15重量％至7重量％、或0.6重量％至2.5重量％、或1.25重量％至1.65重量％的量存在；
1.17任一項前述組合物，其包含平均分子量(M.W.)為30,000至1,000,000，例如300,000至800,000的甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物；
1.18任一項前述組合物，其包含游離或口腔可接受鹽形式的L-精氨酸；
1.19任一項前述組合物，其包含另外的緩沖劑，例如磷酸鈉緩沖液(例如，磷酸二氫鈉和磷酸二鈉)；
1.20任一項前述組合物，其包含保濕劑，例如選自山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇、以及其混合物；
1.21任一項前述組合物，其還包含研磨劑或微粒；
1.22前述組合物，其中所述研磨劑或微粒選自碳酸氫鈉、磷酸鈣(例如，二水合磷酸二鈣)、硫酸鈣、沉淀的碳酸鈣、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化鐵、氧化鋁、塑性粒子(例如，聚乙烯)、以及其組合；
1.23任一項前述組合物，其包含總組合物重量的15重量％至70重量％的量的研磨劑；
1.24任一項前述組合物，其包含一種或多種表面活性劑，例如選自陰離子型、陽離子型、兩性離子型、以及非離子型表面活性劑、以及其混合物，例如包含陰離子型表面活性劑，例如選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基醚硫酸鈉、以及其混合物的表面活性劑，例如量為0.3重量％至4.5重量％；
1.25任一項前述組合物，其還包含一種或多種選自以下的聚合物：聚乙二醇、多糖(例如，纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素)、多糖樹膠(例如黃原酸膠或角叉菜膠))、以及其組合；
1.26任一項前述組合物，其還包含一種或多種抗菌劑，例如包含選自以下的抗菌劑：鹵化二苯基醚(例如三氯生)、草藥提取物和香精油(例如，迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、百里酚、薄荷醇、桉葉油素、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、扁柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、雙胍防腐劑(例如，氯己定、阿立西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如，十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、苯扎氯銨、十四烷基氯化吡啶鎓(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓(TDEPC))、酚類防腐劑、?？颂驵?、奧替尼啶、血根堿、聚乙烯吡咯烷酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3′-三氟甲基苯基水楊酰胺(salifluor)、金屬離子(例如，鋅鹽(例如檸檬酸鋅)、亞錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和氧合劑(例如，過氧化氫、緩沖的過硼酸鈉或過氧碳酸鈉)、鄰苯二甲酸及其鹽、單過氧鄰苯二甲酸(monoperthalic acid)及其鹽和酯、硬脂酸抗壞血酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸酯、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、N-水楊?；桨?、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶子基衍生物、煙酸類制備物、亞氯酸鹽；任何以上各項的混合物；例如，包含三氯生或十六烷基氯化吡啶鎓；
1.27任一項前述組合物，其包含增白劑，例如選自由以下組成的組：過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽、以及其組合；
1.28任一項前述組合物，其還包含過氧化氫或過氧化氫源，例如過氧化脲或過氧化物鹽或絡合物(例如像，過磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過硅酸鹽、或過硫酸鹽；例如，過磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過磷酸鈉、以及過硫酸鉀)；
1.29任一項前述組合物，其還包含鈣和磷酸源，其選自(i)鈣玻璃絡合物，例如磷硅酸鈣鈉，以及(ii)鈣-蛋白質絡合物，例如酪蛋白磷酸肽無定形磷酸鈣；
1.30任一項前述組合物，其還包含可溶性鈣鹽，例如選自硫酸鈣、氯化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、乳酸鈣、以及其組合；
1.31任一項前述組合物，其還包含有效于減小牙本質敏感性的量的生理上或口腔上可接受的鉀鹽，例如硝酸鉀或氯化鉀；
1.32任一項前述組合物，其為潔齒劑形式，例如牙膏，例如透明凝膠或不透明牙膏；
1.33任一項前述組合物，其呈單相形式；
1.34任一項前述組合物，其包含所述量的以下中的一種或多種：
1.35任一項前述組合物，其不含甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物；
1.36一種治療或預防口腔疾病或病狀的方法，其包括使有需要的患者的口腔表面與前述組合物中的任一種組合物接觸；
1.37前述權利要求所述的方法，其為一種用于治療和預防細菌菌斑累積或預防牙齒侵蝕的方法。
以下實施例進一步說明了優選實施方案，但是應理解本發明并不限于這些實施方案。
實施例
實施例1
程序
使用式A所指示的成分以及根據表1和表2中所指示地改變的量的CMC和檸檬酸、TKPP、SAPP和STPP來制備四種制劑。
測定所述制劑中的水溶性錫和水溶性鋅的技術為通過原子吸收光譜法(FAAS)?？墒褂醚b備有空氣乙炔燃燒器和氘背景校正的適合的雙光束原子吸收光譜儀，例如，Varian SpectrAA 220FS。而且，可使用適合的鋅空心陰極燈和AA級乙炔。組合物中的水溶性鋅或錫可在將樣品稀釋在水中通過FAAS進行測量并與鋅或錫標準物比較。將一部分制劑用水分散，將溶液轉移到容量瓶中，將其用水稀釋至體積并離心作用。通過原子吸收光譜法檢測懸浮液中的錫或鋅并通過將樣品溶液的吸光度與已知錫或鋅濃度的外部校準標準物的吸光度比較來進行定量。為了測定總錫或鋅，不將樣品分散在水中，而是在蒸汽浴上用適合的酸性混合物，例如鹽酸、硝酸和/或氫氟酸消化樣品。
將配制品在40℃下老化13周。在不同時間點測定總錫、總鋅、可溶性錫和可溶性鋅水平。
表1
表2
可溶性鋅百分百
·氟化亞錫的溶解度：31g/100mL(0℃)，35g/100mL(20℃)
配制品A
結果
比較性實施例-使用包含可溶性鋅源(2重量％檸檬酸)和0.454重量％氟化亞錫與0.6重量％檸檬酸/3.0重量％檸檬酸三鈉的配制品更早起作用。此配制品的可溶性鋅的初始量僅0.39重量％，所述量在老化12周后輕微減少至0.34重量％。亞錫的量從其初始溶解度到12周老化時間段結束保持穩定(范圍為0.31重量％-0.36重量％)。
令人意外的是，具有或不具有CMC且具有相同量(0.454重量％)的氟化亞錫和較少量(1重量％)的難溶性鋅源(ZnO)的配制品當使用大于1重量％檸檬酸(范圍為0.62重量％至0.69重量％)時顯示更大初始溶解度，并且盡管老化13周仍維持此更高水平的溶解度(0.55重量％至0.63重量％)。
另外，當檸檬酸的量增加至2％時，可溶性錫的初始量和老化13周后的量(0.32重量％至0.35重量％)相當于比較性實施例中測量的范圍。
本領域技術人員將了解的是，在不背離本發明的精神的情況下，可對本文所述的實施方案做出許多改變和修改。這意味著所有這些變化均屬于所附權利要求書的范圍內。