本發(fā)明涉及一種導(dǎo)液管設(shè)備和相應(yīng)系統(tǒng)以及用于改善向患者配給治療流體的方法。更特別地，本發(fā)明是基于使用低壓電流向特定的目標(biāo)區(qū)域輸送和/或再循環(huán)加熱的電離藥液。

背景技術(shù)：

化療使用細(xì)胞毒素類藥物來(lái)破壞癌癥細(xì)胞。通常，將細(xì)胞毒素類藥物直接注射進(jìn)患者血液或者藥片或膠囊形式的細(xì)胞毒素類藥物分解后間接進(jìn)入患者血液。這種技術(shù)依賴于細(xì)胞毒素類藥物在患者血液內(nèi)循環(huán)而到達(dá)癌細(xì)胞。人們已經(jīng)開發(fā)出通過患者血液的配給方法，諸如用于治療膀胱癌的膀胱內(nèi)化療(IVC)以及用于治療卵巢癌的腹膜內(nèi)化療(IPC)。在IVC及IPC治療中，以流體形式經(jīng)由導(dǎo)液管將細(xì)胞毒素類藥物輸至患者膀胱或腹腔。在膀胱內(nèi)化療中，將導(dǎo)液管經(jīng)由患者尿道插入膀胱；而在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中，將導(dǎo)液管經(jīng)由患者腹腔壁的切孔插入腹腔。可利用第一導(dǎo)液管將流體加入患者膀胱或腹腔，流體在膀胱或腹腔內(nèi)循環(huán)，然后利用第二導(dǎo)液管使流體從膀胱或腹腔排出。這些方法將細(xì)胞毒素類藥物直接輸送到癌癥細(xì)胞，血流內(nèi)盡可能少地吸收藥物，因此比傳統(tǒng)化療的副作用更少。

最近，人們已經(jīng)引進(jìn)諸如高溫化療(CHT)及電動(dòng)給藥(EMDA)的技術(shù)。高溫化療是諸如IVC和IPC治療的變型方案，其中，將在膀胱或腹腔內(nèi)循環(huán)的細(xì)胞毒素類藥物加熱到高于體溫幾度，以使藥物在殺滅癌癥細(xì)胞的過程中更加有效。熱療已表現(xiàn)出改變藥物在細(xì)胞內(nèi)的分布，同時(shí)提高其新陳代謝和反應(yīng)速率。特別地，熱療使腫瘤細(xì)胞吸收藥物的吸收率增加的同時(shí)還表現(xiàn)出可抑制受損腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)。在本發(fā)明人的申請(qǐng)EP2654861中詳細(xì)描述了這種方法的應(yīng)用。

一種替選的給藥方法是電動(dòng)給藥，這涉及離子電滲、電泳和電穿孔三種機(jī)制，全部這三種機(jī)構(gòu)都是基于應(yīng)用電流來(lái)遷移帶電粒子。現(xiàn)有技術(shù)中已對(duì)這些機(jī)制中的每個(gè)機(jī)制有所說(shuō)明，例如在US5779661中。在實(shí)踐中，將連接至電流源的第一電極插入患者體內(nèi)，在體外應(yīng)用第二電極。將電離藥液輸送到目標(biāo)區(qū)域附近，施加電流以促進(jìn)藥物遷移到待治療的組織內(nèi)。這兩種方法取得了可喜的成果。然而，這些治療涉及在多個(gè)療程中給藥，通常一年6到12個(gè)療程，在每個(gè)療程中，均須將導(dǎo)液管或其他設(shè)備插入患者內(nèi)。這顯然是一種令人疲憊的程序，尤其是絕大多數(shù)患者可能事前曾做過手術(shù)并且正處于恢復(fù)期。此外，盡管經(jīng)過治療，但仍存在癌癥細(xì)胞復(fù)發(fā)的巨大風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要一種改善患者舒適度并且降低腫瘤復(fù)發(fā)率的療法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于，至少是緩解上述缺陷，或者提供一種現(xiàn)有產(chǎn)品的替選產(chǎn)品。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種將治療流體輸送至患者體腔的導(dǎo)液管。導(dǎo)液管包括：入流內(nèi)腔，用于向患者體腔輸送流體；出流內(nèi)腔，用于從患者體腔回收液流；電極，其在使用中位于患者體腔內(nèi)；以及用于向電極供電的裝置。

因此，根據(jù)本發(fā)明所述的導(dǎo)液管能夠輸送、回收和/或再循環(huán)治療流體及電動(dòng)配給相同的治療流體。在輸送流體之前對(duì)其進(jìn)行加溫以使EMDA與高溫化療的有益效果相結(jié)合，該設(shè)備特別有利。人們先前并未考慮到將兩種療法結(jié)合，會(huì)在兩組化療療程中分開應(yīng)用這兩種療法，即每年12到24個(gè)療程。這不僅令患者感到分外疲憊，而且還會(huì)提高因重復(fù)性插入導(dǎo)液管所致的軟組織挫傷和感染風(fēng)險(xiǎn)。另外，兩組化療具有累加的副作用并且可能達(dá)到有毒性的藥物濃度。最后，因?yàn)殡p套藥物費(fèi)用而會(huì)對(duì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生影響。替選地，如果依次進(jìn)行EMDA和CHT療程以便將療程總數(shù)限制成每年6到12次，則會(huì)降低每次單獨(dú)治療的有益效果。

入流內(nèi)腔允許向患者體腔內(nèi)輸送治療流體；出流內(nèi)腔允許從患者體腔回收治療流體。在將導(dǎo)液管整合于治療流體再循環(huán)系統(tǒng)中時(shí)，這種雙腔配置具備許多優(yōu)點(diǎn)。例如，能夠在不損失熱量的情況下輸送加溫的治療流體。實(shí)際上，在輸送和回收的流體在單個(gè)通道內(nèi)循環(huán)的單腔導(dǎo)液管中，輸送流體的溫度會(huì)因與較冷的回收流體混合而下降。此外，在單腔系統(tǒng)中，流出的流體會(huì)干擾流入的流體，反之亦然，從而無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效的再循環(huán)。在設(shè)置至少兩個(gè)內(nèi)腔時(shí)，這就不再成為問題。此外，雙腔導(dǎo)液管的優(yōu)勢(shì)在于，在再循環(huán)回收的流體之前能夠?qū)ζ溥M(jìn)行處理，例如過濾，以便盡量減小或防止系統(tǒng)中堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。

優(yōu)選地，導(dǎo)液管進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)入流端口以及一個(gè)或多個(gè)出流端口，所述入流和出流端口在使用中位于患者的體腔內(nèi)。入流和出流端口優(yōu)選位于導(dǎo)液管的遠(yuǎn)側(cè)頂端附近。另外，入流端口位于電極附近，以確保最佳電離作用。為了最佳展布，入流端口和出流端口被定位在大體上彼此徑向相對(duì)的位置上。入流和出流端口的數(shù)目、形狀和尺寸將取決于諸如待治療的體腔、待輸送的流體體積、所需流速等參數(shù)。優(yōu)選地，入流內(nèi)腔和出流內(nèi)腔被整體成型于導(dǎo)液管中。例如，導(dǎo)液管和內(nèi)腔可以由相同的材料整體模制而成，或者內(nèi)腔被整體成型于導(dǎo)液管的材料內(nèi)。導(dǎo)液管和/或內(nèi)腔的材料優(yōu)選為生物相容性和/或非導(dǎo)電性材料。導(dǎo)液管的優(yōu)選材料的示例包括但不限于聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PU)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)及硅基材料。

供電裝置允許將電流從電源提供到導(dǎo)液管的電極。優(yōu)選地，供電裝置包括供電電纜。在優(yōu)選的實(shí)施例中，供電電纜具有足以防止使患者不舒適和受傷的柔性并且具有足以有助于將導(dǎo)液管導(dǎo)入體腔內(nèi)的剛性。在該實(shí)施例中，導(dǎo)液管的材料也優(yōu)選具有柔性。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種將治療流體輸送至患者體腔的系統(tǒng)。如上所述，通過包括導(dǎo)液管，所述系統(tǒng)具有多功能性并且能夠作為獨(dú)立功能或組合用于輸送治療流體、回收流體、再循環(huán)流體、加溫流體、應(yīng)用EMDA。如上所述，能夠在僅插入一個(gè)導(dǎo)液管的單個(gè)療程中進(jìn)行這些功能的組合。

優(yōu)選地，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括外部電極，其在使用中位于患者皮膚的區(qū)域上。該外部電極可以呈現(xiàn)墊片形式，以便于應(yīng)用。優(yōu)選地，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括電源。外部電極和電源構(gòu)成電子電路，該電子電路包括導(dǎo)液管內(nèi)的內(nèi)部電極和供電裝置。

優(yōu)選地，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括治療流體源，該治療流體源包括溶液中的至少一個(gè)或多個(gè)藥物組合物。為了有效地電動(dòng)給藥，藥物本身可以被電離和/或呈現(xiàn)于電離介質(zhì)中。優(yōu)選的藥物包括但不限于化療藥物(例如絲裂霉素)和抗生素。將會(huì)選擇不會(huì)抑制或降低藥物有益活性的電離介質(zhì)，諸如基于蒸餾水的介質(zhì)。治療流體優(yōu)選包括液體或者正是液體。優(yōu)選地，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括用于選擇性將治療流體源排除在再循環(huán)系統(tǒng)外或者將治療流體源包括在再循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的裝置。所述裝置可以包括閥門，該閥門能夠在將流體源包括在系統(tǒng)內(nèi)的第一位置與將流體源排除在系統(tǒng)外的第二位置之間切換。可以在程序開始時(shí)將這個(gè)源包括在系統(tǒng)內(nèi)，以便將治療流體引入所述系統(tǒng)。一旦已將所需的流體量引入所述系統(tǒng)，便立即將流體源排除在所述系統(tǒng)外。這就提供了一種精確控制輸送至患者并再循環(huán)的流體量的有效方式，在僅能使用少量流體的情況下，例如在IVC程序中，這將特別有利。

優(yōu)選地，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括加熱元件，用于加熱治療流體。在優(yōu)選的實(shí)施例中，加熱元件加溫?zé)峤粨Q器，治療流體循環(huán)通過該加溫器。例如，治療流體循環(huán)通過加溫盒中的通道，該加溫盒被定位于加熱元件中。由本發(fā)明人開發(fā)的優(yōu)選熱交換器參閱WO2012/168451，并且包括導(dǎo)熱片，該導(dǎo)熱片包括金屬箔的外層以及生物相容性材料的內(nèi)層。

根據(jù)本發(fā)明所述的系統(tǒng)能夠被用作開放系統(tǒng)，在該開放系統(tǒng)中，向患者的體腔輸送治療流體，從體腔回收治療流體，再丟棄治療流體。更有利地，所述系統(tǒng)被用作封閉系統(tǒng)，在該封閉系統(tǒng)中，將從體腔回收的流體再循環(huán)到患者內(nèi)，由此能夠精確控制流體量(并由此精確控制輸送的藥物)，精確控制流體在系統(tǒng)中的溫度和壓力。

根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種用于將治療流體輸送到患者體腔內(nèi)的方法，包括如上所述的導(dǎo)液管或系統(tǒng)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述包括以下步驟：(a)將導(dǎo)液管插入患者體腔內(nèi)；(b)通過入流內(nèi)腔輸送治療流體并通過出流內(nèi)腔回收治療流體；以及(c)對(duì)電極施加電流。

優(yōu)選地，所述方法包括以下步驟：(d)將回收的治療流體再循環(huán)到入流內(nèi)腔中。根據(jù)本發(fā)明所述的方法可以是膀胱內(nèi)治療、腹膜內(nèi)治療或血管內(nèi)治療。表達(dá)“體腔”不包括諸如耳孔、肺臟或口腔的體腔或者該方法不會(huì)適用的其他體腔。

如上所述，能夠單獨(dú)地或組合地使用導(dǎo)液管的各種功能。在優(yōu)選的實(shí)施例中，在步驟(b)和(c)中所用的全部功能同時(shí)進(jìn)行，以便患者能夠從EMDA和高溫化療的聯(lián)合療效中獲益。本發(fā)明不僅減少一年中所需的療程數(shù)，而且在同時(shí)應(yīng)用兩種技術(shù)時(shí)，能夠看到協(xié)同作用，如下所示。

附圖說(shuō)明

將參照?qǐng)D1進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明加以描述。

圖1是包括根據(jù)本發(fā)明所述的導(dǎo)液管的系統(tǒng)的示意圖。

具體實(shí)施方式

參照?qǐng)D1，示出用于向患者體腔C輸送治療流體的導(dǎo)液管1，所述導(dǎo)液管1包括：用于向患者體腔C輸送流體的入流內(nèi)腔2；用于從患者體腔C回收液流的出流內(nèi)腔3；在使用中位于患者體腔C內(nèi)的電極4；以及用于向電極4供電的裝置5。

在該實(shí)施例中，供電裝置5是電力電纜。導(dǎo)液管1由柔性的生物相容性材料制成，并且電力電纜5是便于操縱和插置并盡量減少患者不舒適度的柔性電纜或電線。供電裝置5被包封在非導(dǎo)電鞘管中(圖中未示)。鞘管能夠被整體成型于導(dǎo)液管1中或者導(dǎo)液管1本身能夠由非導(dǎo)電材料制成。

導(dǎo)液管1包括大致細(xì)長(zhǎng)的構(gòu)件，入流內(nèi)腔2、出流內(nèi)腔3和供電裝置5被包封在該構(gòu)件內(nèi)。能夠考慮各種構(gòu)型，諸如圖2A至2C中所示的那些構(gòu)型。內(nèi)腔2、3和/或電力電纜鞘管在適用情況下能夠被構(gòu)造成單獨(dú)的通道或者被整體成型于導(dǎo)液管1中。可以向?qū)б汗?添加其他元件，包括用于測(cè)量流入和/或流出體腔的流體的溫度和/或壓力的傳感器(圖中未示)。

在本方面的上下文內(nèi)，將最接近醫(yī)療技術(shù)人員的導(dǎo)液管端部稱作導(dǎo)液管的近端，并且將最接近患者體腔的導(dǎo)液管端部稱作導(dǎo)液管的遠(yuǎn)端。提供的全部取值范圍將最外值包括在內(nèi)。

導(dǎo)液管1的遠(yuǎn)端被彎曲，以便協(xié)助插入并盡量減少組織創(chuàng)傷。內(nèi)腔的總直徑和直徑取決于待治療的體腔(例如，用于IVC的內(nèi)腔直徑小于用于IPC的內(nèi)腔直徑)、所需的流速以及循環(huán)的治療流體體積。導(dǎo)液管1由生物相容性和非導(dǎo)電性材料制成。

在圖1中，電極4(有時(shí)稱作“天線”或“有源電極”)位于導(dǎo)液管的遠(yuǎn)側(cè)末端并且通過電力電纜5連接至外部電源6。第二電極7被置于患者的皮膚上，有效地靠近電子電路，該第二電極7在該實(shí)例中是墊片。電極7被連接至電動(dòng)系統(tǒng)11。導(dǎo)液管1進(jìn)一步包括與入流內(nèi)腔2和體腔C流體連通的入流端口2’；以及與出流內(nèi)腔3和體腔C流體連通的出流端口3’。在使用中(即當(dāng)將導(dǎo)液管1正確定位于患者體腔中時(shí))，入流和出流端口2’和3’位于導(dǎo)液管的遠(yuǎn)端且位于患者體腔中，以便能夠?qū)⒅委熈黧w輸送體腔C并且從體腔C回收治療流體。在圖1中，入流端口2’位于內(nèi)部電極4附近，以便優(yōu)化EMDA的效率。

圖1還示出輸送和/或再循環(huán)系統(tǒng)，包括用于治療流體的儲(chǔ)液器8、用于使流體循環(huán)通過系統(tǒng)的泵送元件9以及用于加熱流體的加熱元件10。

流體儲(chǔ)液器8包含治療流體并且可以是注射器、流體帶或其他類型的儲(chǔ)液器。針對(duì)IVC程序，其容量可以從50到500ml，針對(duì)IPC程序，其容量可以從50到5000ml。在需要固定的藥物量并由此需要固定的流體體積的情況下，這一點(diǎn)特別具有相關(guān)性。所述系統(tǒng)包括用于一旦已將流體輸送到系統(tǒng)內(nèi)便將儲(chǔ)液器排除在系統(tǒng)外的開關(guān)。流體儲(chǔ)液器8能夠被直接連接至加熱元件10或系統(tǒng)中的管道。

在該優(yōu)選實(shí)施例中，加熱元件10包括流體加熱容器，流體循環(huán)通過該流體加熱容器并且能夠?qū)⒃摿黧w加熱容器置于加溫單元中，通常介于兩個(gè)加熱板之間。加熱元件適于在至多+/-1℃的變化范圍內(nèi)調(diào)節(jié)溫度并且在治療流體流入患者體腔時(shí)將其溫度調(diào)節(jié)到40至44℃的范圍。在本發(fā)明的上下文內(nèi)所述的任何數(shù)值范圍包括最低值和最高值。

當(dāng)再循環(huán)治療流體時(shí)，即將從患者體腔回收的流體再循環(huán)到體腔內(nèi)時(shí)，本發(fā)明特別有利。將治療流體加熱達(dá)所需的溫度(最優(yōu)選的溫度是43℃)。然后，在不再經(jīng)任何熱處理的情況下將流體輸送到體腔內(nèi)并且保持在相同的溫度，因?yàn)榱黧w不斷經(jīng)受再循環(huán)。由此獲得的持續(xù)血管舒張能夠使藥物更加有效地發(fā)揮作用。為了優(yōu)化加熱過程，在該實(shí)例中是蠕動(dòng)泵的泵送元件9被定位在加熱元件10之前，以便通過正壓將治療流體饋送至加熱元件9。在膀胱內(nèi)化療中，泵通常會(huì)使再循環(huán)流體保持介于1ml/min至500ml/min之間，但在再循環(huán)流體介于100至350ml/min之間時(shí)，獲得最優(yōu)結(jié)果。

在系統(tǒng)中能夠包括溫度和/或壓力傳感器，以在流體進(jìn)入患者體腔時(shí)，在流體退出患者體腔時(shí)，進(jìn)入加熱元件10之前(用于包括加熱元件)，測(cè)量溫度和/或壓力。傳感器能夠提供對(duì)流體的溫度和/或壓力的直接測(cè)量(內(nèi)聯(lián)式傳感器)，位于管道外、患者外或患者內(nèi)。

所述系統(tǒng)能夠是“開放系統(tǒng)”，其中將流體輸送至患者體腔并隨后將流體移除。在該實(shí)施例中，將從患者體腔移除的流體再循環(huán)通過所述系統(tǒng)，以便重新輸送至體腔。本系統(tǒng)允許以精確且恒定的溫度和壓力輸送流體。

通常，所述系統(tǒng)將包括集成的控制單元,該控制單元控制加熱元件、泵和/或電源。優(yōu)選地，集成的控制單元會(huì)包含控制面板和屏幕，該屏幕可顯示實(shí)時(shí)讀數(shù)。集成的控制單元還可記錄數(shù)據(jù)并且還可對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行編程(例如用戶可對(duì)患者的治療選擇具有特定時(shí)長(zhǎng)和溫度曲線的程序)。

在使用中，導(dǎo)液管1裝配到患者。在IVC程序中，經(jīng)由患者尿道插入導(dǎo)液管；而在IPC程序中，經(jīng)由患者腹腔壁的切口插入導(dǎo)液管。裝配導(dǎo)液管1，以使電極4、入流端口2’和出流端口3’位于患者體腔中，鄰近待治療的區(qū)域。將第二電極裝配至患者，通常作為墊片裝配到患者的皮膚上。

來(lái)自流體儲(chǔ)液器8的治療流體通過泵9和加熱元件10之前的管道注入到所述系統(tǒng)內(nèi)，或者通過加熱元件注入到所述系統(tǒng)中。一旦已經(jīng)注入所需量的治療流體，便切換閥門，其使儲(chǔ)液器9排除在所述系統(tǒng)外。

通過泵9使流體循環(huán)通過所述系統(tǒng)并且流過加熱元件10。在流體進(jìn)入加熱元件10之前，能夠測(cè)量和調(diào)節(jié)循環(huán)壓力。流體循環(huán)通過位于加溫單元的兩個(gè)加熱板之間的流體加熱容器。在加熱元件10中和/或在流體流出加熱元件10時(shí)測(cè)量和調(diào)節(jié)流體的溫度。再使流體循環(huán)到導(dǎo)液管1的入流內(nèi)腔2并通過入流端口2’退出到患者體腔內(nèi)。

與此同時(shí)，由電源6通過電力單元3向內(nèi)部電極4供應(yīng)低壓電流。建議的電壓范圍從1mA到5mA。在流體流出導(dǎo)液管時(shí)向流體施加電流，通過離子電滲和電泳使藥物遷移到目標(biāo)區(qū)域。通過由加溫流體形成的高溫狀態(tài)進(jìn)一步改善這種遷移。通過出流端口3’將流體回收到出流內(nèi)腔3中，以便丟棄或優(yōu)選再循環(huán)到所述系統(tǒng)中。

因此，從上文中可以看出，本發(fā)明提供了現(xiàn)有癌癥治療方法的良好替選方案并且能夠在諸如化療的手術(shù)之前、之中和/或之后使用，以防癌癥復(fù)發(fā)和/或用于高危患者的維持療法。特別地，根據(jù)本發(fā)明所述的導(dǎo)液管和系統(tǒng)能夠通過組合EMDA、高溫化療和再循環(huán)來(lái)進(jìn)行給藥。這能夠在不增加化療療程次數(shù)及相關(guān)缺陷的情況下實(shí)現(xiàn)。另外，通過組合EMDA技術(shù)與熱療獲得協(xié)同作用，并且能夠降低復(fù)發(fā)率。