相關申請本申請要求于2014年7月16日提交的美國臨時申請號62/025,321的權益，其全部內容通過引用并入本文。聯邦政府資助的研究或開發本發明是根據由國家癌癥研究所授予的聯邦基金號5k12ca087723-09在政府支持下進行的。政府對本發明具有一定的權利。參考通過efs-web提交的序列表本申請通過efs-web以電子方式提交，并包括以.txt格式電子提交的序列表。.txt文件包含在2015年7月15日創建的序列表，大小為228kb。.txt文件中包含的序列表是說明書的一部分，并且其全部內容通過引用并入本文。背景1.
技術領域：
：本發明涉及癌癥的治療，特別是通過抑制egfr家族成員的信號傳導治療低級別漿液性卵巢癌。2.背景信息卵巢癌是美國婦女癌癥死亡的第五大原因，2014年估計有22,000例病例和14,000例死亡(siegel等人,cancerstatistics,2014.cacancerjclin.2014jan-feb；64(1):9-29.doi:10.3322/caac.21208.epub2014jan7)。雖然用手術和基于鉑的化療的初級治療可以是有效的，但是該疾病經常復發并且對治療變得越來越耐受(modesitt,2007,expertopinpharmacother,2293)。到目前為止，卵巢癌中成功的靶向治療的鑒定受到限制。發明概述本發明涉及低級別漿液性卵巢癌的治療。在一些方面，提供了治療癌癥的方法。所述方法可包括向受試者施用治療有效量的特異性結合表皮生長因子受體(egfr)家族成員的抗體或其片段，其中所述癌癥是低級別漿液性卵巢癌。在一個實施方案中，egfr家族成員是her3，并且抗體或其片段是her3抗體或其片段。在一個實施方案中，her3抗體或其片段結合包含her3的結構域2和結構域4內的氨基酸殘基的構象表位，并阻斷配體依賴性和配體非依賴性信號轉導。在一些方面，治療癌癥的方法包括向受試者施用治療有效量的抑制癌癥中egfr家族成員的信號傳導的試劑，其中所述癌癥是低級別漿液性卵巢癌。所述試劑可以包括小分子、多肽、抗體、反義寡核苷酸或sirna分子。在一些方面，本發明涉及抑制egfr家族成員的信號傳導的試劑在制備用于治療低級別漿液性卵巢癌的藥物中的用途。附圖說明圖1顯示了抗her3單克隆抗體mor10703對21種不同原代卵巢培養物的作用。在連續暴露于1：1000濃度的mor107036天后，四個原代細胞堆疊(cellpack)(df76，df141，df192和df225)具有顯著的增殖減少。圖2a-2b顯示了針對her3和nrg1的rnai(sirna)在(2a)df76和(2b)df141細胞中的作用。(2a)最初轉染后6天，siher3導致her3蛋白表達的顯著降低和降低的her3磷酸化，而sinrg顯著降低nrg1蛋白表達，并對her3磷酸化具有中度作用。針對her3或nrg1的sirna導致df76細胞中顯著的增殖減少。(2b)在初始轉染后3天，在df141細胞中siher3導致her3蛋白表達的降低和her3磷酸化的輕微降低。在初始轉染后6天，在df141細胞中siher3導致her3蛋白表達的顯著降低和her3磷酸化的顯著降低。sirna還導致3天時nrg1表達的顯著降低。在3天和6天時sinrg1對her3磷酸化的作用由于因毒性引起的在那些時間點的不充分的裂解物而不能被觀察到。圖3a-3b顯示了mor10703對低級別漿液性細胞系中her3表達和磷酸化的作用。(3a)mor10703降低mpsc1和hoc-7細胞中的her3表達和磷酸化。hey細胞具有非常低量的her3表達并且沒有her3磷酸化的跡象。(3b)mor10703對hey、mpsc1或hoc-7細胞的增殖沒有影響。圖4a-4d顯示了針對egfr、her-2和her3的單克隆抗體在原發性df低級別漿液性細胞堆疊中的作用。盡管存在變異性，但每個低級別df細胞堆疊對西妥昔單抗、曲妥珠單抗和mor10703表現出一定程度的敏感性。相比孤立的任何給定抗體，當組合抗體時觀察到更大的作用。圖5a-5d顯示了針對egfr、her-2和her3的單克隆抗體在兩種高級別原發性卵巢癌細胞(df09，df14)中和在低級別漿液性卵巢癌細胞系(hey，mpsc1)中的作用。發明詳述本發明涉及如下發現：卵巢癌的特定亞類，低級別漿液性卵巢癌，可以用抑制egfr家族成員的信號傳導的試劑治療。特別地，發現her3信號傳導中的干擾可用于治療低級別漿液性卵巢癌。卵巢癌的最常見類型源自排列在卵巢表面的上皮細胞。大約50％的上皮性卵巢腫瘤被分類為漿液性，或具有腺體特征的腫瘤，并且占所有卵巢腫瘤的約80％。其它類型的卵巢癌可以來自生殖細胞(例如卵巢產卵細胞的癌癥)和肉瘤。與低惡性潛能(lmp)腫瘤相比，高級別漿液性腫瘤表示高侵襲性的浸潤性腫瘤。浸潤性漿液性腫瘤是分類為高級別還是低級別是基于該疾病的臨床病程。例如，發現高級別漿液性腫瘤過表達控制與癌細胞相關的各種細胞功能的基因，例如控制細胞生長、dna穩定性(或其缺失)的基因和沉默其它基因的基因。相反，沒有發現lmp腫瘤過表達這些類型的基因，并且lmp腫瘤可選擇地通過生長控制途徑(例如腫瘤蛋白53(tp53或p53)途徑)的表達來表征。最近，基于johnshopkinshospital和m.d.andersoncancercenter進行的研究，描述了表征漿液性卵巢腫瘤的兩層系統(vang，等人，2009，advanatpathol16：267-282)。簡言之，低級別漿液性卵巢腫瘤根據許多標準進行表征，例如低級別漿液性腫瘤具有低染色體不穩定性至無染色體不穩定性，通常具有突變的kras、braf和her2基因，表現出緩慢的腫瘤發展，通常具有均勻、小而圓的細胞核，并且通常具有低有絲分裂指數。相反，高級別漿液性腫瘤具有高度的染色體不穩定性，具有突變的tp53基因，表現出非常快的腫瘤發展，通常具有不均勻、擴大和不規則形狀的核，并具有高有絲分裂指數。人表皮生長因子受體3(erbb3，也稱為her3)是受體蛋白酪氨酸激酶，并且屬于受體蛋白酪氨酸激酶的表皮生長因子受體(egfr)亞家族，其還包括egfr(her1，erbbl)，her2(erbb2，neu)和her4(erbb4)(plowman等人,(1990)proc.natl.acad.sci.u.s.a.87:4905-4909；kraus等人,(1989)proc.natl.acad.sci.u.s.a.86:9193-9197；andkraus等人,(1993)proc.natl.acad.sci.u.s.a.90:2900-2904)。與原型表皮生長因子受體類似，跨膜受體her3由胞外配體結合結構域(ecd)、ecd內的二聚化結構域、跨膜結構域、細胞內蛋白酪氨酸激酶樣結構域(tkd)和c-末端磷酸化結構域組成。與其它egfr家族成員不同，her3的激酶結構域顯示非常低的固有激酶活性。配體神經調節蛋白1(nrg)或神經調節蛋白2結合her3的細胞外結構域，并通過促進與其它二聚化伴侶例如her2的二聚化而激活受體介導的信號傳導途徑。異源二聚化導致her3的細胞內結構域的活化和轉磷酸化，并且不僅是用于信號多樣化的手段還是用于信號擴增的手段。此外，her3異源二聚化也可以在不存在活化配體時發生，并且這通常稱為配體非依賴性her3活化。例如，當her2作為基因擴增(例如在乳腺、肺、卵巢或胃癌中)的結果以高水平表達時，可以形成自發的her2/her3二聚體。在這種情況下，her2/her3被認為是最活躍的erbb信號傳導二聚體，并因此是高度轉化的。術語“egfr家族成員”是指表皮生長因子受體(egfr)家族成員的亞家族，其包括人表皮生長因子受體3(erbb3，也稱為her3)，egfr(her1，erbbl)，her2(erbb2，neu)和her4(erbb4)。術語“her1”，“erbb1”，“表皮生長因子受體”和“egfr”在本文中可互換使用，并且是指例如在carpenter等人,ann.rev.biochem.56:881-914(1987)中公開的egfr，包括其天然存在的突變體形式(例如在humphrey等人,(1990)pnas(usa)87:4207-4211中的缺失突變體egfr)。egfr指編碼egfr蛋白產物的基因。術語“her2”和“erbb2”在本文中可互換使用，并且是指例如在semba等人,(1985)pnas(usa)82:6497-6501和yamamoto等人(1986)nature319:230-234中描述的人her2蛋白(genebank登錄號x03363)。術語“her2”是指編碼人her2的基因，“neu”是指編碼大鼠pl85neu的基因。本文中的術語“her4”和“erbb4”是指例如在ep專利申請號599,274、plowman等人,(1993)proc.natl.acad.sci.usa,90:1746-1750和plowman等人,(1993)nature,366:473-475中公開的受體多肽，包括其同種型，例如如公開于1999年4月22日公布的wo99/19488中的。本文所用的術語“her3”或“her3受體”(也稱為“erbb3”)是指哺乳動物her3蛋白，并且“her3”或“erbb3”是指哺乳動物her3基因。優選的her3蛋白是存在于細胞的細胞膜中的人her3蛋白。人her3基因描述于美國專利號5,480,968和plowman等人,(1990)proc.natl.acad.sci.usa,87:4905-4909中。人her3如登錄號np001973(人)中定義并且在下文表示為seqidno：1。所有命名均為全長的未成熟her3(氨基酸1-1342)。未成熟her3在位置19和20之間切割，產生成熟her3蛋白(20-1342個氨基酸)。如本文所用的術語“her配體”或“erbb配體”是指結合并激活her受體如her1、her2、her3和her4的多肽。her配體的實例包括但不限于神經調節蛋白1(nrg)，神經調節蛋白2，神經調節蛋白3，神經調節蛋白4，β細胞素(betacellulin)，肝素結合表皮生長因子，表皮調節蛋白，表皮生長因子，雙調蛋白和轉化生長因子α。該術語包括天然存在的多肽的生物活性片段和/或變體。本文所用的術語“her3配體”是指結合并激活her3的多肽。her3配體的實例包括但不限于神經調節蛋白1(nrg)和神經調節蛋白2，β細胞素，肝素結合表皮生長因子和表皮調節蛋白。該術語包括天然存在的多肽的生物活性片段和/或變體。“her-her蛋白復合物”是包含任意組合的her共受體(例如，her1-her2，her1-her3，her1-her4，her2-her3，her3-her4等)的非共價締合的寡聚體。當表達這些受體之兩者的細胞暴露于her配體(例如nrg)時，或當her受體被活化或過表達時，可形成該復合物。“her2-her3蛋白復合物”是包含her2受體和her3受體的非共價締合的寡聚體。當表達這兩種受體的細胞暴露于her3配體(例如nrg)時，或當her2受體被活化/過表達時，可形成這種復合物。本文使用的短語“her3活性”或“her3活化”是指寡聚化(例如含有her3的復合物的增加)、her3磷酸化、構象重排(例如由配體誘導的那些)和her3介導的下游信號傳導的增加。在her3的上下文中使用的術語“穩定化”或“穩定的”是指直接維持(鎖定，連接，保持，優先結合，支持)her3的無活性狀態或構象而不阻斷配體結合her3的抗體或其片段，以使得配體結合不再能夠激活her3。測定可用于測量配體與穩定的her3受體的結合，例如biacore測定。本文所用的術語“配體依賴性信號傳導”是指通過配體激活erbb(例如her3)。her3活化通過增加的寡聚化(例如異源二聚化)和/或her3磷酸化以使得下游信號傳導途徑(例如pi3k)被激活來證實。相對于未處理的(對照)細胞，抗體或其片段可以統計上顯著地降低暴露于抗原結合蛋白(例如抗體)的刺激細胞中的磷酸化her3的量，如使用實施例中所述的測定法測量的。表達her3的細胞可以是天然存在的細胞系(例如mcf7)，或者可以通過將編碼her3蛋白的核酸引入宿主細胞中來重組產生。細胞刺激可以通過外源性加入激活性her3配體或通過激活性配體的內源性表達而發生。“降低細胞中神經調節蛋白誘導的her3活化”的抗體或其片段是相對于未處理(對照)細胞統計學上顯著降低her3酪氨酸磷酸化的抗體或其片段。這可以基于her3暴露于nrg和目標抗體后的her3磷酸酪氨酸水平來確定。表達her3蛋白的細胞可以是天然存在的細胞或細胞系(例如mcf7)或可以重組產生。本文所用的術語“配體非依賴性信號傳導”是指在不需要配體結合的情況下的細胞her3活性(例如磷酸化)。例如，配體非依賴性her3活化可以是her2過表達或her3異源二聚體伴侶例如egfr和her2中的激活突變的結果。相對于未處理的(對照)細胞，抗體或其片段可以統計上顯著地降低暴露于抗原結合蛋白(例如，抗體)的細胞中的磷酸化her3的量。表達her3的細胞可以是天然存在的細胞系(例如sk-br-3)或可以通過將編碼her3蛋白的核酸引入宿主細胞中重組產生。本文所用的術語“阻斷”是指停止或阻止相互作用或過程，例如停止配體依賴性或配體非依賴性信號傳導。如本文所用的術語“識別”是指發現其構象表位并與其相互作用(例如，結合)的抗體或其片段。如本文所使用的短語“同時結合”是指可以與erbb抗體一起結合erbb受體上的配體結合位點的erbb配體。這意味著抗體和抗體可以一起結合her受體。僅為了說明的目的，her3配體nrg可以與her3抗體一起結合her3受體。如本文所用的術語“未能”是指不進行特定事件的抗體或其片段。例如，“未能激活信號轉導”的抗體或其片段是不觸發信號轉導的抗體或其片段；“未能誘導構象變化”的抗體或其片段是不引起erbb受體的結構改變的抗體或其片段；穩定處于無活性狀態的erbb受體以使得erbb受體“未能二聚化”的抗體或其片段是不形成蛋白-蛋白復合物的抗體或其片段。如本文所用的術語“抗體”是指與her3表位相互作用(例如通過結合，位阻，穩定/去穩定化，空間分布)并抑制信號轉導的完整抗體。天然存在的“抗體”是包含通過二硫鍵互連的至少兩條重(h)鏈和兩條輕(l)鏈的糖蛋白。每條重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為vh)和重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個結構域，ch1、ch2和ch3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(本文縮寫為vl)和輕鏈恒定區組成。輕鏈恒定區包含一個結構域cl。vh和vl區可以進一步細分為稱為互補決定區(cdr)的高變區，散布有更保守的稱為框架區(fr)的區域。每個vh和vl包含按照以下順序從氨基末端到羧基末端排列的三個cdr和四個fr：fr1，cdr1，fr2，cdr2，fr3，cdr3，fr4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如效應細胞)和經典補體系統的第一組分(c1q))的結合。術語“抗體”包括例如單克隆抗體，人抗體，人源化抗體，駱駝化抗體，嵌合抗體，單鏈fv(scfv)，二硫化物連接的fv(sdfv)，fab片段，f(ab')片段和抗獨特型(抗id)抗體(包括例如針對本發明抗體的抗id抗體)，以及任何上述的表位結合片段。抗體可以是任何同種型(例如igg，ige，igm，igd，iga和igy)、類別(例如igg1，igg2，igg3，igg4，iga1和iga2)或亞類。輕鏈和重鏈都被分成結構和功能同源性的區域。術語“恒定”和“可變”在功能上使用。在這方面，應當理解，輕(vl)和重(vh)鏈部分的可變結構域決定抗原識別和特異性。相反，輕鏈(cl)和重鏈(ch1，ch2或ch3)的恒定結構域賦予重要的生物學性質，例如分泌、經胎盤運動性、fc受體結合、補體結合等。按照慣例，恒定區結構域的編號隨著它們變得更加遠離抗體的抗原結合位點或氨基末端而增加。n末端是可變區，并且在c末端是恒定區；ch3和cl結構域實際上分別包含重鏈和輕鏈的羧基末端。如本文所用的短語“抗體片段”是指保留與her3表位特異性相互作用(例如通過結合，位阻，穩定/去穩定化，空間分布)并抑制信號轉導的能力的抗體的一個或多個部分。結合片段的實例包括但不限于fab片段，由vl、vh、cl和ch1結構域組成的單價片段；f(ab)2片段，其為包含在鉸鏈區通過二硫鍵連接的兩個fab片段的二價片段；由vh和ch1結構域組成的fd片段；由抗體單臂的vl和vh結構域組成的fv片段；dab片段(ward等人，(1989)nature341：544-546)，其由vh結構域組成；和分離的互補決定區(cdr)。此外，雖然fv片段的兩個結構域vl和vh由單獨的基因編碼，但是它們可以使用重組方法通過合成的接頭連接，所述接頭使得它們能夠作為單個蛋白質鏈形成，其中vl和vh區配對以形成單價分子(稱為單鏈fv(scfv)；參見例如bird等人,(1988)science242:423-426；和huston等人,(1988)proc.natl.acad.sci.85:5879-5883)。此類單鏈抗體也意欲包括在術語“抗體片段”內。使用本領域技術人員已知的常規技術獲得這些抗體片段，并以與完整抗體相同的方式篩選片段的效用。抗體片段也可以被摻入單結構域抗體、巨型抗體(maxibody)、微型抗體、胞內抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、v-nar和雙scfv中(參見例如hollingerandhudson,(2005)naturebiotechnology23:1126-1136)。抗體片段可以基于多肽例如纖連蛋白iii型(fn3)移植到支架中(參見美國專利號6,703,199，其描述了纖連蛋白多肽單體(monobody))。抗體片段可以被摻入包含一對串聯fv區段(vh-ch1-vh-ch1)的單鏈分子中，所述串聯fv區段與互補的輕鏈多肽一起形成一對抗原結合區(zapata等人,(1995)proteineng.8:1057-1062；andu.s.pat.no.5,641,870)。術語“表位”包括能夠與免疫球蛋白特異性結合或以其它方式與分子相互作用的任何蛋白質決定簇。表位決定簇通常由分子(例如氨基酸或碳水化合物或糖側鏈)的化學活性表面群組組成，并且可以具有特定的三維結構特征以及特定的電荷特征。表位可以是“線性”或“構象”的。術語“線性表位”是指蛋白質和相互作用分子(例如抗體)之間的所有相互作用點沿著蛋白質的一級氨基酸序列(連續)線性發生的表位。一旦確定了抗原上的所需表位，可以例如使用本發明中描述的技術產生針對該表位的抗體。或者，在發現過程中，抗體的產生和表征可闡明關于所需表位的信息。根據該信息，隨后可以競爭性篩選結合相同表位的抗體。實現這一目的的方法是進行交叉競爭研究以發現彼此競爭性結合的抗體，例如抗體競爭結合抗原。用于基于它們的交叉競爭來“分箱(binning)”抗體的高通量方法描述于國際專利申請號wo2003/48731中。如本領域技術人員將理解的，實際上抗體可以特異性結合的任何物質可以是表位。表位可以包含抗體結合的那些殘基。術語“構象表位”是指其中不連續氨基酸以三維構象一起存在的表位。在構象表位中，相互作用點發生在蛋白質上彼此分離的氨基酸殘基上。在一個實施方案中，構象表位由seqidno：1的(i)(結構域2的)her3氨基酸殘基265-277和315和(ii)(結構域4的)her3氨基酸殘基571、582-584、596-597、600-602、609-615或其子集定義。如本領域技術人員將理解的，由產生分子形狀的殘基或側鏈占據的空間有助于確定表位是什么。通常，對特定靶抗原特異的抗體將優先識別蛋白質和/或大分子的復雜混合物中的靶抗原上的表位。可以使用本領域眾所周知的任何數量的表位作圖技術鑒定包括表位的給定多肽的區域。參見例如，epitopemappingprotocolsinmethodsinmolecularbiology,vol.66(glenne.morris,ed.,1996)humanapress,totowa,newjersey。例如，線性表位可以通過例如在固體支持物上同時合成大量肽，所述肽對應于蛋白質分子的部分，并且使肽與抗體反應，同時肽仍然連接到載體上來確定。這樣的技術是本領域已知的，并且描述在例如美國專利號4,708,871；geysen等人,(1984)proc.natl.acad.sci.usa8:3998-4002；geysen等人,(1985)proc.natl.acad.sci.usa82:78-182；geysen等人,(1986)mol.immunol.23:709-715中。類似地，通過確定氨基酸的空間構象，例如通過氫/氘交換、x射線晶體學和二維核磁共振，容易地鑒定構象表位。參見例如，epitopemappingprotocols，見上文。蛋白質的抗原區也可以使用標準抗原性和親水性圖(例如使用例如可從oxfordmoleculargroup獲得的omiga1.0版軟件程序計算的那些)來鑒定。該計算機程序采用hopp/woods方法，hopp等人,(1981)proc.natl.acad.sciusa78:3824-3828；對于測定抗原性圖譜，以及kyte-doolittle技術，kyte-doolittletechnique,kyte等人,(1982)j.moi.biol.157:105-132；對于親水性圖。本文所用的術語“互補位”是指決定與表位的結合的結合區的一般結構。該結構影響結合區是否以及以何種方式結合表位。互補位可指抗體的負責抗體或其片段結合抗原決定簇的抗原位點。互補位也指抗體的獨特位，和與表位結合的互補決定區(cdr)。在一個實施方案中，互補位是結合構象表位的抗體區域，所述構象表位包含seqidno：1的(i)her3氨基酸殘基265-277和315(結構域2的)和(ii)her3氨基酸殘基571、582-584、596-597、600-602、609-615(結構域4的)或其子集。在一個實施方案中，互補位是包含cdr序列的抗體區域。在一個實施方案中，互補位包含與her3殘基結合的至少一個氨基酸殘基：asn266,lys267,leu268,thr269,gln271,glu273,pro274,asn275,pro276,his277,asn315,asp571,pro583,his584,ala596,lys597。在一個實施方案中，互補位包含與her3殘基結合的至少一個氨基酸殘基：tyr265,lys267,leu268,phe270,gly582,pro583,lys597,ile600,lys602,glu609,arg611,pro612,cys613,his614,glu615。如本領域技術人員將理解的，任何抗體或其變體的互補位可以以本申請示出的方式確定。如本文所用的短語“單克隆抗體”或“單克隆抗體組合物”是指在氨基酸序列上基本上相同或來源于相同遺傳來源的多肽，包括抗體，抗體片段，雙特異性抗體等。該術語還包括單分子組成的抗體分子的制備物。單克隆抗體組合物顯示對特定表位的單一結合特異性和親和力。如本文所用的短語“人抗體”包括具有可變區的抗體，其中框架區和cdr區都源自人源序列。此外，如果抗體含有恒定區，恒定區也源自這樣的人序列，例如人種系序列，或人種系序列的突變形式或含有來源于人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如knappik等人,(2000)jmolbiol296:57-86中所述。免疫球蛋白可變結構域例如cdr的結構和位置可以使用熟知的編號方案來定義，例如kabat編號方案，chothia編號方案或kabat和chothia的組合(參見例如sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,u.s.departmentofhealthandhumanservices(1991),eds.kabat等人；lazikani等人,(1997)j.mol.bio.273:927-948)；kabat等人,(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thedit.,nihpublicationno.91-3242u.s.departmentofhealthandhumanservices；chothia等人,(1987)j.mol.biol.196:901-917；chothia等人,(1989)nature342:877-883；andal-lazikani等人,(1997)j.mol.biol.273:927-948)。本發明的人抗體可以包括不由人序列編碼的氨基酸殘基(例如，通過體外隨機或位點特異性誘變或通過體內體細胞突變引入的突變，或保守取代以促進穩定性或制造)。如本文所用的短語“人單克隆抗體”是指顯示單一結合特異性的抗體，其具有其中框架區和cdr區都源自人序列的可變區。在一個實施方案中，人單克隆抗體由雜交瘤產生，所述雜交瘤包括融合至永生化細胞的獲自轉基因非人動物(例如轉基因小鼠)的b細胞，其具有包含人重鏈轉基因和輕鏈轉基因的基因組。本文所用的短語“重組人抗體”包括通過重組方法制備、表達、產生或分離的所有人抗體，例如分離自對于人免疫球蛋白基因是轉基因或轉染色體的動物(例如小鼠)或由其制備的雜交瘤的抗體，從經轉化以表達人抗體的宿主細胞(例如從轉染瘤)分離的抗體，從重組的組合人抗體文庫分離的抗體，以及通過任何其它方法制備、表達、產生或分離的抗體，所述其它方法涉及將人免疫球蛋白基因的全部或部分序列剪接至其它dna序列。這種重組人抗體具有可變區，其中框架區和cdr區來源于人種系免疫球蛋白序列。然而，在某些實施方案中，可以對這種重組人抗體進行體外誘變(或者當使用對于人ig序列轉基因的動物時，體內體細胞誘變)，因此使得所述重組抗體的vh和vl區的氨基酸序列是雖然衍生自人種系vh和vl序列并與之相關，但在體內人抗體種系所有組成成分中可能不天然存在的序列。兩個實體之間的特異性結合是指具有如下的平衡常數(ka)(kon/koff)的結合：至少102m_1,至少5xl02m-1,至少103m-1,至少5xl03m-1,至少104m"至少5xl04m-1,至少105m-1,至少5xl05m-1,至少106m-1,至少5xl06m-1,至少107m-1,至少5xl07m-1,至少108m-1,至少5xl08m-1,至少109m-1,至少5xl09m-1,至少1010m-1,至少5xl010m-1,至少10nm-1,至少5xl0nm-1,至少1012m-1,至少5xl012m-1,至少1013m-1,至少5xl013m-1,至少1014m-1,至少5xl014m-1,至少1015m-1,或至少5xl015m-1。短語“特異性(或選擇性)結合”抗體(例如，her3結合抗體)是指確定蛋白質和其它生物制劑的異質群體中同源抗原(例如，人her3)的存在的結合反應。除了上文所述的平衡常數(ka)以外，本發明的her3結合抗體通常還具有小于5x10-2m、小于10-2m、小于5x10-3m、小于10-3m、小于5x10-4m、小于10-4m、小于5x10-5m、小于10-5m、小于5x10-6m、小于10-6m、小于5x10-7m、小于10-7m、小于5x10-8m、小于10-8m、小于5x10-9m、小于10-9m、小于5x10-10m、小于10-10m、小于5x10-11m、小于10-11m、小于5x10-12m、小于10-12m、小于5x10-13m、小于10-13m、小于5x10-14m、小于10-14m、小于5x10-15m或小于10-15m或更低的解離速率常數(kd)(k0ff/kon)，并且以作為其結合非特異性抗原(例如hsa)的親和力的至少兩倍的親和力結合her3。在一個實施方案中，抗體或其片段具有如使用本文所述或本領域技術人員已知的方法(例如，biacore測定，elisa，facs，set)(biacoreinternationalab,uppsala,sweden)評估的小于3000pm，小于2500pm，小于2000pm，小于1500pm，小于1000pm，小于750pm，小于500pm，小于250pm，小于200pm，小于150pm，小于100pm，小于75pm，小于10pm，小于1pm的解離常數(ka)。本文使用的術語“kass0c”或“ka”是指特定抗體-抗原相互作用的締合速率，而本文所用的術語或“kd”是指特定抗體-抗原相互作用的解離速率。本文所用的術語“kd”是指解離常數，其由kj與ka的比值(即kj/ka)獲得并且表示為摩爾濃度(m)。抗體的kd值可以使用本領域公知的方法測定。用于測定抗體的kd的方法是通過使用表面等離子體共振或使用生物傳感器系統例如系統。如本文所用的術語“親和力”是指在單個抗原位點處抗體和抗原之間的相互作用的強度。在每個抗原位點內，抗體“臂”的可變區通過弱的非共價力與抗原在許多位點相互作用；相互作用越多，親和力越強。如本文所用的術語“親合力”是指抗體-抗原復合物的總體穩定性或強度的信息性量度。它由三個主要因素控制：抗體表位親和力；抗原和抗體的效價；以及相互作用部分的結構布置。最終，這些因素限定了抗體的特異性，即特定抗體結合精確抗原表位的可能性。如本文所用的術語“效價”是指多肽中潛在的靶結合位點的數量。每個靶結合位點特異性結合靶分子上的一個靶分子或特異性位點(即表位)。當多肽包含多于一個靶結合位點時，每個靶結合位點可特異性結合相同或不同的分子(例如，可結合不同分子，例如不同抗原，或同一分子上的不同表位)。如本文所用的短語“拮抗劑抗體”是指與her3結合并中和her3信號傳導的生物學活性(例如減少、降低和/或抑制her3誘導的信號傳導活性，例如在磷酸-her3或磷酸-akt測定中)的抗體。因此，根據本領域已知和本文所述的方法確定的“抑制”一種或多種這些her3功能特性(例如，生物化學、免疫化學、細胞、生理或其它生物活性等)的抗體將被理解為涉及相對于在不存在抗體時(例如，或當存在具有不相關特異性的對照抗體時)所見的特定活性的特定活性的統計學上顯著的降低。抑制her3活性的抗體以所測量參數的至少10％、至少50％>、80％>或90％>實現這樣的統計上顯著的降低，并且在某些實施方案中，本發明的抗體可抑制her3功能活性的大于95％、98％或99％，如通過細胞her3磷酸化水平的降低所證明的。短語“分離的抗體”是指基本上不含具有不同抗原特異性的其它抗體的抗體(例如，特異性結合her3的分離的抗體基本上不含特異性結合除her3之外的抗原的抗體)。然而，特異性結合her3的分離的抗體可以具有與其它抗原的交叉反應性。此外，分離的抗體可以基本上不含其它細胞材料和/或化學物質。短語“保守修飾的變體”適用于氨基酸和核酸序列。關于特定核酸序列，保守修飾的變體是指編碼相同或基本相同的氨基酸序列的那些核酸，或當核酸不編碼氨基酸序列時，是指基本上相同的序列。由于遺傳密碼的簡并性，大量的功能相同的核酸編碼任何給定的蛋白質。例如，密碼子gca、gcc、gcg和gcu都編碼氨基酸丙氨酸。因此，在由密碼子指定丙氨酸的每個位置，密碼子可以改變為所述的任何相應的密碼子，而不改變所編碼的多肽。這樣的核酸變異是“沉默變異”，其是保守修飾變異的一種。本文中編碼多肽的每個核酸序列還描述了核酸的每個可能的沉默變異。本領域技術人員將認識到，可以修飾核酸中的每個密碼子(除了aug，其通常是甲硫氨酸的唯一密碼子，和tgg，其通常是色氨酸的唯一密碼子)以產生功能上相同的分子。因此，編碼多肽的核酸的每個沉默變異在每個所述序列中是隱含的。對于多肽序列，“保守修飾的變體”包括對多肽序列的個體取代、缺失或添加，其導致氨基酸被化學上相似的氨基酸取代。提供功能相似的氨基酸的保守取代表是本領域公知的。此類保守修飾的變體是本發明的多態變體、種間同源物和等位基因之外的并且不排除本發明的多態變體、種間同源物和等位基因。以下八組包含彼此保守取代的氨基酸：1)丙氨酸(a)，甘氨酸(g)；2)天冬氨酸(d)，谷氨酸(e)；3)天冬酰胺(n)，谷氨酰胺(q)；4)精氨酸(r)，賴氨酸(k)；5)異亮氨酸(i)，亮氨酸(l)，甲硫氨酸(m)，纈氨酸(v)；6)苯丙氨酸(f)，酪氨酸(y)，色氨酸(w)；7)絲氨酸(s)，蘇氨酸(t)；和8)半胱氨酸(c)，甲硫氨酸(m)(參見例如creighton，proteins(1984))。在一些實施方案中，術語“保守序列修飾”用于指不顯著影響或改變含有氨基酸序列的抗體的結合特征的氨基酸修飾。術語“交叉競爭”和“交叉競爭的”在本文中可互換使用，是指抗體或其它結合劑在標準競爭性結合測定中干擾其它抗體或結合劑與her3的結合的能力。可以使用標準競爭結合測定確定抗體或其它結合劑能夠干擾另一抗體或結合分子與her3的結合的能力或程度，并因此確定其是否可以被認為根據本發明進行交叉競爭。一種合適的測定包括使用biacore技術(例如，通過使用biacore3000儀器(biacore，uppsala，sweden))，其可以使用表面等離子體共振技術測量相互作用的程度。用于測量交叉競爭的另一種測定使用基于elisa的方法。如本文所用的術語“優化的”是指核苷酸序列已被改變以使用在生產細胞或生物體(通常是真核細胞，例如畢赤酵母屬細胞，木霉屬細胞，中國倉鼠卵巢細胞(cho)或人細胞)中優選的密碼子編碼氨基酸序列。優化的核苷酸序列被工程化以完全或盡可能多地保留最初由起始核苷酸序列編碼的氨基酸序列(其也稱為“親本”序列)。評價抗體對各種物種的her3的結合能力的標準測定法是本領域已知的，包括例如elisa、蛋白質印跡和ria。合適的測定在實施例中詳細描述。抗體的結合動力學(例如，結合親和力)也可以通過本領域已知的標準測定法例如通過biacore分析或facs相對親和力(scatchard)來評估。可以使用本領域已知的評價抗體對her3的功能性質的作用的測定法(例如受體結合測定，調節her途徑)。在兩個或更多個核酸或多肽序列的上下文中，短語“百分比同一”或“百分比同一性”是指相同的兩個或更多個序列或子序列。當在比較窗口或指定區域上就如使用下文的序列比較算法之一或通過手動比對和目視檢查測量的最大對應性進行比較和比對時，如果兩個序列具有指定百分比(即在指定區域上或當未指定時在整個序列上的60％同一性，任選地65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或99％同一性)的相同的氨基酸殘基或核苷酸，則該兩個序列是“基本上相同的”。任選地，同一性存在于長度為至少約50個核苷酸(或10個氨基酸)的區域上，或更優選存在于長度為100至500或1000或更多個核苷酸(或20，50，200或更多個氨基酸)的區域上。對于序列比較，通常一個序列充當參考序列，將測試序列與其進行比較。當使用序列比較算法時，測試和參考序列被輸入到計算機中，如果需要，指定子序列坐標，并且指定序列算法程序參數。可以使用默認程序參數，或者可以指定替代參數。然后，序列比較算法基于程序參數計算測試序列相對于參考序列的百分比序列同一性。如本文所用的“比較窗口”包括參考具有選自以下的任何一個數量的連續位置的區段：20至600，通常約50至約200，更通常約100至約150，其中在兩個序列被最佳比對之后，可以將序列與具有相同數目的連續位置的參考序列進行比較。用于比較的序列比對方法是本領域公知的。用于比較的序列的最佳比對可以例如通過smith和waterman,(1970)adv.appl.math.2:482c的局部同源性算法，needleman和wunsch,(1970)j.mol.biol.48:443的同源性比對算法，通過pearson和lipman,(1988)proc.nat'l.acad.sci.usa85:2444的相似性搜索方法，通過這些算法的計算機化實施(wisconsingeneticssoftwarepackage,geneticscomputergroup,575sciencedr.,madison,wi的gap、bestfit、fasta和tfasta)，或通過手動比對和目視檢查(參見例如，brent等人,(2003)currentprotocolsinmolecularbiology)來進行。適于測定百分比序列同一性和序列相似性的算法的兩個例子是blast和blast2.0算法，其分別描述于altschul等人,(1977)nuc.acidsres.25:3389-3402；和altschul等人,(1990)j.mol.biol.215:403-410。用于進行blast分析的軟件可通過國家生物技術信息中心公開獲得。該算法包括首先通過鑒定查詢序列中長度為w的短字(當與數據庫序列中相同長度的字比對時，其匹配或滿足一些正值閾值得分t)來鑒定高得分序列對(hsp)。t被稱為相鄰字得分閾值(altschul等人，同上)。這些初始相鄰字命中充當用于發起搜索以找到包含它們的較長hsp的種子。字命中沿著每個序列在兩個方向上延伸，只要可以增加累積比對得分。對于核苷酸序列，使用參數m(一對匹配殘基的獎勵得分；總是>0)和n(不匹配殘基的罰分；總是<0)來計算累積得分。對于氨基酸序列，使用評分矩陣來計算累積得分。當以下情況時，停止在每個方向上的字命中的延伸：累積比對得分從其最大實現值下降量x；由于一個或多個負評分殘基比對的累積，累積得分變為零或以下；或達到任一序列的末端。blast算法參數w、t和x確定比對的靈敏度和速度。blastn程序(對于核苷酸序列)使用字長(w)為11、期望值(e)為10、m＝5、n＝-4和兩條鏈的比較作為默認值。對于氨基酸序列，blastp程序使用字長為3、期望值(e)為10的默認值，以及blosum62評分矩陣(參見henikoff和henikoff，(1989)proc.natl.acad.sci.usa89：10915)比對(b)為50、期望值(e)為10、m＝5、n＝-4、以及兩條鏈的比較。blast算法還進行兩個序列之間的相似性的統計分析(參見，例如，karlin和altschul，(1993)proc.natl.acad.sci.usa90：5873-5787)。blast算法提供的相似性的一種度量是最小和概率(p(n))，其提供了兩個核苷酸或氨基酸序列之間偶然發生匹配的概率的指示。例如，如果測試核酸與參照核酸的比較中的最小總概率小于約0.2，更優選小于約0.01，最優選小于約0.001，則認為核酸與參考序列相似。兩個氨基酸序列之間的同一性百分比也可以使用已被合并到align程序(版本2.0)中的e.meyersandw.miller,(1988)comput.appl.biosci.4:11-17的算法確定，其使用pam120權重殘基表、12的空位長度罰分和4的空位罰分。此外，兩個氨基酸序列之間的百分比同一性可以使用已被并入gcg軟件包(可從www.gcg.com獲得)中的gap程序中的needlemanandwunsch(1970)j.mol.biol.48:444-453算法，其使用blossom62矩陣或pam250矩陣和16、14、12、10、8、6或4的空位權重和1、2、3、4、5或6的長度權重。除了上述序列同一性的百分比以外，兩個核酸序列或多肽基本上相同的另一個指示是，由第一核酸編碼的多肽與由第二核酸編碼的多肽產生的抗體發生免疫交叉反應，如下所述。因此，多肽通常與第二多肽基本上相同，例如，當兩個肽僅僅在保守取代上不同時。兩個核酸序列基本相同的另一個指示是兩個分子或它們的互補序列在嚴格條件下彼此雜交，如下所述。兩個核酸序列基本上相同的另一個指示是相同的引物可以用于擴增序列。短語“核酸”在本文中與術語“多核苷酸”可互換使用，并且是指單鏈或雙鏈形式的脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。該術語包括含有已知核苷酸類似物或修飾的主鏈殘基或鍵聯的核酸，其是合成的、天然存在的和非天然存在的，其具有與參考核酸相似的結合性質，并且其以與參考核苷酸相似的方式代謝。這樣的類似物的實例包括但不限于硫代磷酸酯，氨基磷酸酯，甲基膦酸酯，手性甲基膦酸酯，2-o-甲基核糖核苷酸，肽-核酸(pna)。除非另有說明，否則特定核酸序列也隱含地包括其保守修飾的變體(例如，簡并密碼子取代)和互補序列，以及明確指出的序列。具體地，如下文所詳述，簡并密碼子取代可通過產生其中一個或多個選定(或所有)密碼子的第三位置被混合堿基和/或脫氧肌苷殘基取代的序列來實現(batzer等人,(1991)nucleicacidres.19:5081；ohtsuka等人,(1985)j.biol.chem.260:2605-2608；和rossolini等人,(1994)mol.cell.probes8:91-98)。短語“可操作地連接”是指兩個或多個多核苷酸(例如，dna)區段之間的功能關系。通常，其是指轉錄調節序列與轉錄序列的功能關系。例如，如果啟動子或增強子序列刺激或調節編碼序列在合適的宿主細胞或其它表達系統中的轉錄，則該啟動子或增強子序列與編碼序列可操作地連接。通常，與轉錄序列可操作地連接的啟動子轉錄調節序列與轉錄序列物理上連續，即它們是順式作用的。然而，一些轉錄調節序列，例如增強子，不需要與其增強轉錄的編碼序列物理上連續或位于非常接近的位置。術語“多肽”和“蛋白質”在本文中可互換使用，是指氨基酸殘基的聚合物。該術語適用于氨基酸聚合物，其中一個或多個氨基酸殘基是相應的天然存在的氨基酸的人工化學模擬物，以及適用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。除非另有說明，特定多肽序列也隱含地涵蓋其保守修飾的變體。如本文所用的短語“信號轉導”或“信號傳導活性”是指通常由蛋白質-蛋白質相互作用(例如生長因子與受體的結合)引發的生物化學因果關系，導致信號從細胞的一個部分傳送到細胞的另一部分。對于her3，該傳遞涉及在引起信號轉導的一系列反應中一個或多個蛋白上的一個或多個酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的特異性磷酸化。倒數第二個過程通常包括細胞核事件，從而導致基因表達的變化。術語“受試者”包括人和非人動物。非人動物包括所有脊椎動物，例如哺乳動物和非哺乳動物，例如非人靈長類動物，綿羊，狗，牛，雞，兩棲動物和爬行動物。除非另有說明，術語“患者”或“受試者”在本文中可互換使用。術語“抗癌劑”是指可用于治療細胞增殖性疾病(例如癌癥)的任何試劑，包括細胞毒性劑，化療劑，放射療法和放射治療劑，靶向抗癌劑和免疫治療劑。“腫瘤”是指贅生性細胞生長和增殖，無論是惡性的還是良性的，以及所有癌前和癌細胞和組織。術語“抗腫瘤活性”是指腫瘤細胞增殖的速率、存活或轉移活性的降低。顯示抗腫瘤活性的可能方式是顯示在治療期間出現的異常細胞的生長速率的降低或腫瘤大小穩定或減小。可以使用所接受的體外或體內腫瘤模型，包括但不限于異種移植模型，同種異體移植模型，mmtv模型和本領域已知的研究抗腫瘤活性的其它已知模型來評估這種活性。術語“惡性腫瘤”是指非良性腫瘤或癌癥。如本文所用，術語“癌癥”包括以失調或不受控制的細胞生長為特征的惡性腫瘤。術語“癌癥”包括原發性惡性腫瘤(例如，其細胞沒有遷移到受試者體內除了原始腫瘤的部位之外的部位的那些腫瘤)和繼發性惡性腫瘤(例如，由轉移(腫瘤細胞的遷移到不同于原始腫瘤部位的次級部位)引起的那些腫瘤)。本發明上下文中的“治療”、“醫治”或“療法”是指減輕與病癥或疾病相關的癥狀，或停止那些癥狀的進一步進展或惡化，或防止或預防疾病或病癥。例如，在本發明的上下文中，成功的治療可包括減輕與低級別漿液性卵巢癌相關的癥狀或停止疾病(例如低級別漿液性卵巢癌)的進展。在本發明上下文中的“低級漿液性卵巢腫瘤”基于許多標準進行表征，例如低級別漿液性腫瘤具有低染色體不穩定性至無染色體不穩定性，通常具有突變的kras、braf和her2基因，顯示緩慢的腫瘤發展，通常具有均勻、小和圓的細胞核，并且通常具有低有絲分裂指數。her3抗體在一些實施方案中，本發明的方法涉及施用特異性結合her3的抗體或其片段用于治療低級別漿液性卵巢癌。在一些實施方案中，抗體或其片段阻斷配體依賴性和配體非依賴性信號轉導。在另一個實施方案中，抗體結合her3并且不阻斷erbb配體結合配體結合位點(即配體和抗體可以同時結合her3)。根據本發明的抗體或其片段結合包含her3的結構域2和結構域4內的氨基酸殘基的構象表位。在其它實施方案中，抗體或其片段結合包含her3的結構域2內的氨基酸殘基208-328的表位。在其它實施方案中，抗體或其片段識別包含her3的結構域3內的氨基酸殘基的her3的非線性表位，并結合選自結合表面b的至少一個氨基酸殘基。her3抗體的具體實例是本領域已知的。在一個實施方案中，抗體或其片段的vh結合至少一個下列her3殘基：asn266,lys267,leu268,thr269,gln271,glu273,pro274,asn275,pro276,his277,asn315,asp571,pro583,his584,ala596,lys597。在另一個實施方案中，抗體或其片段的vl結合至少一個下列her3殘基：tyr265,lys267,leu268,phe270,gly582,pro583,lys597,ile600,lys602,glu609,arg611,pro612,cys613,his614,glu615。在一些實施方案中，抗體或其片段結合具有構象表位的人her3蛋白，所述構象表位包含seqidno：1的(i)(結構域2的)her3氨基酸殘基265-277和315和(ii)(結構域4的)her3氨基酸殘基571、582-584、596-597、600-602、609-615或其子集。在一些實施方案中，抗體或其片段結合在seqidno：1的(結構域2的)氨基酸殘基265-277和315和(ii)(結構域4的)her3氨基酸殘基571、582-584、596-597、600-602、609-615之內或與其重疊的氨基酸。在一些實施方案中，抗體或其片段結合在seqidno：1的(i)(結構域2的)her3氨基酸殘基265-277和315和(ii)(結構域4的)her3氨基酸殘基571、582-584、596-597、600-602、609-615或其子集之內的氨基酸(和/或由其組成的氨基酸序列)。在一些實施方案中，抗體或其片段結合構象表位，以使得其限制結構域2和結構域4的移動性，使其穩定在非活性或封閉構象。形成活性構象的失敗導致未能激活信號轉導。在一些實施方案中，抗體或其片段結合構象表位，以使得其阻斷結構域2內的二聚化環，從而使其不可用于受體-受體相互作用。形成同二聚體或異二聚體的失敗導致未能激活信號轉導。本發明可以利用識別her3的構象表位的her3抗體，以使得它們阻斷配體依賴性和配體非依賴性her3信號轉導途徑兩者。這樣的一類抗體公開在表1中。分離的抗體或其片段可以是單克隆抗體，多克隆抗體，嵌合抗體，人源化抗體和合成抗體。在另一個實例中，分離的抗體或其片段可以結合與表1中描述的抗體相同的構象表位。表1：可用于本發明方法的her3抗體的實例本發明提供了特異性結合her3蛋白(例如，人和/或食蟹猴her3)的抗體，所述抗體包含具有seqidno：15、33、51、69、87、105、123、141、159、177、195、213、231、249、267、285、303、321、339、357和375的氨基酸序列的vh結構域。本發明提供了特異性結合her3蛋白(例如，人和/或食蟹猴her3)的抗體，所述抗體包含具有seqidno：14、32、50、68、86、104、122、140、158、176、194、212、230、248、266、284、302、320、338、356和374的氨基酸序列的vl結構域。本發明還提供了特異性結合her3蛋白(例如人和/或食蟹猴her3)的抗體，所述抗體包含具有上表1中所列的任何一個vhcdr的氨基酸序列的vhcdr。具體地，本發明提供了特異性結合her3蛋白(例如，人和/或食蟹猴her3)的抗體，所述抗體包含(或可選地，由其組成)具有上表1中所列的任何vhcdr的氨基酸序列的一個、兩個、三個、四個、五個或更多個vhcdr。本發明的其它抗體包含已被突變的氨基酸，但在cdr區中與表1所述序列中所描述的cdr區具有至少60、70、80、90、95或98％的同一性。在一些實施方案中，其包括突變的氨基酸序列，其中當與表1所述序列中所描述的cdr區比較時，在cdr區中不超過1、2、3、4或5個氨基酸已被突變，并且其保留對原始抗體表位的特異性。本發明的其它抗體包含已被突變的氨基酸，但在框架區中與表1所述序列中所描述的框架區具有至少60、70、80、90、95或98％的同一性。在一些實施方案中，其包括突變的氨基酸序列，其中當與表1所述序列中所描述的框架區比較時，在框架區中不超過1、2、3、4、5、6或7個氨基酸已被突變，并且其保留對原始抗體表位的特異性。本發明還提供了編碼特異性結合her3蛋白(例如人和/或食蟹猴her3)的抗體的vh、vl、全長重鏈和全長輕鏈的核酸序列。可用于本發明方法的本發明的her3抗體可以結合her3的構象表位，其包含來自her3的結構域2和結構域4的氨基酸殘基。在另一方面，本發明提供了包含如表1所述的重鏈和輕鏈cdr1、cdr2和cdr3或其組合的her3結合抗體。抗體的vhcdr1的氨基酸序列示于seqidno：2,8,20,26,38,44,56,62,74,80,92,98,110,116,128,134,146,152,164,170,182,188,200,206,218,224,236,242,254,260,272,278,290,296,308,314,326,332,344,350,362和368中。抗體的vhcdr2的氨基酸序列顯示于seqidno：3,9,21,27,39,45,57,63,75,81,93,99,111,117,129,135,147,153,165,171,183,189,201,207,219,225,237,243,255,261,273,279,291,297,309,315,327,333,345,351,363和369中。抗體的vhcdr3的氨基酸序列顯示于seqidno：4,10,22,28,40,46,58,64,76,82,94,100,112,118,130,136,148,154,166,172,184,190,202,208,220,226,238,244,256,262,274,280,292,298,310,316,328,334,346,352,364和370中。抗體的vlcdr1的氨基酸序列顯示于seqidno：5,11,23,29,41,47,59,65,77,83,95,101,113,119,131,137,149,155,167,173,185,191,203,209,221,227,239,245,257,263,275,281,293,299,311,317,329,335,347,353,365和371中。抗體的vlcdr2的氨基酸序列顯示于seqidno：6,12,24,30,42,48,60,66,78,84,96,102,114,120,132,138,150,156,168,174,186,192,204,210,222,228,240,246,258,264,276,282,294,300,312,318,330,336,348,354,366和372中。抗體的vlcdr3的氨基酸序列示于seqidno：7,13,25,31,43,49,61,67,79,85,97,103,115,121,133,139,151,157,169,175,187,193,205,211,223,229,241,247,259,265,277,283,295,301,313,319,331,337,349,355,367和373中。使用kabat系統描述了cdr區(kabat等人,(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,fifthedition,u.s.departmentofhealthandhumanservices,nihpublicationno.91-3242；chothia等人,(1987)j.mol.biol.196:901-917；chothia等人,(1989)nature342:877-883；和al-lazikani等人,(1997)j.mol.biol.273,927-948)。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：2的重鏈可變區cdr1；seqidno：3的cdr2；seqidno：4的cdr3；seqidno：5的輕鏈可變區cdr1；seqidno：6的cdr2；和seqidno：7的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：20的重鏈可變區cdr1；seqidno：21的cdr2；seqidno：22的cdr3；seqidno：23的輕鏈可變區cdr1；seqidno：24的cdr2；和seqidno：25的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：38的重鏈可變區cdr1；seqidno：39的cdr2；seqidno：40的cdr3；seqidno：41的輕鏈可變區cdr1；seqidno：42的cdr2；和seqidno：43的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：56的重鏈可變區cdr1；seqidno：57的cdr2；seqidno：58的cdr3；seqidno：59的輕鏈可變區cdr1；seqidno：60的cdr2；和seqidno：61的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：74的重鏈可變區cdr1；seqidno：75的cdr2；seqidno：76的cdr3；seqidno：77的輕鏈可變區cdr1；seqidno：78的cdr2；和seqidno：79的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：92的重鏈可變區cdr1；seqidno：93的cdr2；seqidno：94的cdr3；seqidno：95的輕鏈可變區cdr1；seqidno：96的cdr2；和seqidno：97的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：110的重鏈可變區cdr1；seqidno：111的cdr2；seqidno：112的cdr3；seqidno：113的輕鏈可變區cdr1；seqidno：114的cdr2；和seqidno：115的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：128的重鏈可變區cdr1；seqidno：129的cdr2；seqidno：130的cdr3；seqidno：131的輕鏈可變區cdr1；seqidno：132的cdr2；和seqidno：133的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：146的重鏈可變區cdr1；seqidno：147的cdr2；seqidno：148的cdr3；seqidno：149的輕鏈可變區cdr1；seqidno：150的cdr2；和seqidno：151的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：164的重鏈可變區cdr1；seqidno：165的cdr2；seqidno：166的cdr3；seqidno：167的輕鏈可變區cdr1；seqidno：168的cdr2；和seqidno：169的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：182的重鏈可變區cdr1；seqidno：183的cdr2；seqidno：184的cdr3；seqidno：185的輕鏈可變區cdr1；seqidno：186的cdr2；和seqidno：187的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：200的重鏈可變區cdr1；seqidno：201的cdr2；seqidno：202的cdr3；seqidno：203的輕鏈可變區cdr1；seqidno：204的cdr2；和seqidno：205的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：218的重鏈可變區cdr1；seqidno：219的cdr2；seqidno：220的cdr3；seqidno：221的輕鏈可變區cdr1；seqidno：222的cdr2；和seqidno：223的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：236的重鏈可變區cdr1；seqidno：237的cdr2；seqidno：238的cdr3；seqidno：239的輕鏈可變區cdr1；seqidno：240的cdr2；和seqidno：241的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：254的重鏈可變區cdr1；seqidno：255的cdr2；seqidno：256的cdr3；seqidno：257的輕鏈可變區cdr1；seqidno：258的cdr2；和seqidno：259的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：272的重鏈可變區cdr1；seqidno：273的cdr2；seqidno：274的cdr3；seqidno：275的輕鏈可變區cdr1；seqidno：276的cdr2；和seqidno：277的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：290的重鏈可變區cdr1；seqidno：291的cdr2；seqidno：292的cdr3；seqidno：293的輕鏈可變區cdr1；seqidno：294的cdr2；和seqidno：295的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：308的重鏈可變區cdr1；seqidno：309的cdr2；seqidno：310的cdr3；seqidno：311的輕鏈可變區cdr1；seqidno：312的cdr2；和seqidno：313的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：326的重鏈可變區cdr1；seqidno：327的cdr2；seqidno：328的cdr3；seqidno：329的輕鏈可變區cdr1；seqidno：330的cdr2；和seqidno：331的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：344的重鏈可變區cdr1；seqidno：345的cdr2；seqidno：346的cdr3；seqidno：347的輕鏈可變區cdr1；seqidno：348的cdr2；和seqidno：349的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：362的重鏈可變區cdr1；seqidno：363的cdr2；seqidno：364的cdr3；seqidno：365的輕鏈可變區cdr1；seqidno：366的cdr2；和seqidno：367的cdr3。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：15的vh和seqidno：14的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：33的vh和seqidno：32的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：51的vh和seqidno：50的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：69和seqidno：68的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：87的vh和seqidno：86的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：105的vh和seqidno：104的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：123的vh和seqidno：122的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：141的vh和seqidno：140的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：159的vh和seqidno：158的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：177的vh和seqidno：176的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：195的vh和seqidno：194的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：213的vh和seqidno：212的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：231的vh和seqidno：230的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：249的vh和seqidno：248的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：267的vh和seqidno：266的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：285的vh和seqidno：284的vl。在一個具體實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：303的vh和seqidno：302的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：321的vh和seqidno：320的vl在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：339的vh和seqidno：338的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：357的vh和seqidno：356的vl。在一個具體的實施方案中，結合her3的抗體包含seqidno：375的vh和seqidno：374的vl。本文公開的抗體可以是單鏈抗體、雙抗體、結構域抗體、納米抗體和單抗體(unibody)的衍生物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含與表1中所述序列同源的氨基酸序列的抗體或其片段，并且所述抗體結合her3蛋白(例如，人和/或食蟹猴her3)，并保留表1中描述的那些抗體的所需功能性質。例如，本發明提供了包含重鏈可變區和輕鏈可變區的分離的單克隆抗體(或其功能片段)，其中所述重鏈可變區包含與選自seqidno：15、33、51、69、87、105、123、141、159、177、195、213、231、249、267、285、303、321、339、357和375的氨基酸序列至少80％、至少90％、或至少95％相同的氨基酸序列；輕鏈可變區包含與選自seqidno：14、32、50、68、86、104、122、140、158、176、194、212、230、248、266、284、302、320、338、356和374的氨基酸序列至少80％、至少90％或至少95％相同的氨基酸序列；抗體結合her3(例如，人和/或食蟹猴her3)并中和her3的信號傳導活性，其可以在磷酸化測定或her信號傳導的其它測量(例如，磷酸-her3測定，磷酸-akt測定，細胞增殖，和如wo2012022814中所述的配體阻斷測定)中測量。在本發明的范圍內還包括可變重鏈和輕鏈親本核苷酸序列；以及為在哺乳動物細胞中表達而優化的全長重鏈和輕鏈序列。本發明的其它抗體包括已被突變，但與上述序列具有至少60、70、80、90、95或98％百分比同一性的氨基酸或核酸。在一些實施方案中，其包括突變的氨基酸序列，其中當與上述序列中所示的可變區比較時，在可變區中不超過1、2、3、4或5個氨基酸已通過氨基酸缺失、插入或取代突變。在其它實施方案中，vh和/或vl氨基酸序列可以與表1所示的的序列50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同。在其它實施方案中，除了在不超過1、2、3、4或5個氨基酸位置的氨基酸取代之外，vh和/或vl氨基酸序列可以是相同的。具有與表1中所述抗體的vh和vl區具有高(即80％或更高)同一性的vh和vl區的抗體可以通過誘變(例如定點誘導或pcr介導的誘變)獲得，隨后通過使用本文所述的功能測定測試編碼的改變抗體的保留功能。在其它實施方案中，重鏈和/或輕鏈核苷酸序列的可變區可以與上文所示的序列60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同。在某些實施方案中，本發明的抗體具有包含cdr1、cdr2和cdr3序列的重鏈可變區和包含cdr1、cdr2和cdr3序列的輕鏈可變區，其中這些cdr序列中的一個或多個具有基于本文所述的抗體的指定氨基酸序列或其保守修飾，并且其中所述抗體保留本發明的her3結合抗體的所需功能特性。因此，本發明提供了由包含cdr1、cdr2和cdr3序列的重鏈可變區和包含cdr1、cdr2和cdr3序列的輕鏈可變區組成的分離的her3單克隆抗體或其片段，其中：重鏈可變區cdr1氨基酸序列選自seqidno：2、8、20、26、38、44、56、62、74、80、92、98、110、116、128、134、146、152、164、170、182、188、200、206、218、224、236、242、254、260、272、278、290、296、308、314、326、332、344、350、362和368及其保守修飾；所述重鏈可變區cdr2氨基酸序列選自seqidno：3、9、21、27、39、45、57、63、75、81、93、99、111、117、129、135、147、153、165、171、183、189、201、207、219、225、237、243、255、261、273、279、291、297、309、315、327、333、345、351、363和369及其保守修飾；重鏈可變區cdr3氨基酸序列選自seqidno：4、10、22、28、40、46、58、64、76、82、94、100、112、118、130、136、148、154、166、172、184、190、202、208、220、226、238、244、256、262、274、280、292、298、310、316、328、334、346、352、364和370及其保守修飾；所述輕鏈可變區cdr1氨基酸序列選自seqidno：5、11、23、29、41、47、59、65、77、83、95、101、113、119、131、137、149、155、167、173、185、191、203、209、221、227、239、245、257、263、275、281、293、299、311、317、329、335、347、353、365和371及其保守修飾；所述輕鏈可變區cdr2氨基酸序列選自seqidno：6、12、24、30、42、48、60、66、78、84、96、102、114、120、132、138、150、156、168、174、186、192、204、210、222、228、240、246、258、264、276、282、294、300、312、318、330、336、348、354、366和372及其保守修飾；cdr3氨基酸序列的輕鏈可變區選自seqidno：7、13、25、31、43、49、61、67、79、85、97、103、115、121、133、139、151、157、169、175、187、193、205、211、223、229、241、247、259、265、277、283、295、301、313、319、331、337、349、355、367和373及其保守修飾；抗體或其片段特異性結合her3，并通過抑制her信號傳導途徑中和her3活性，其可以在磷酸化測定或her信號傳導的其它測量(例如，磷酸-her3測定，磷酸-akt測定，細胞增殖，和如wo2012022814中所述的配體阻斷測定)中測量。在另一個實例中，分離的抗體或其片段與表1中所述的抗體交叉競爭。抗體可以包含選自seqidno:15、seqidno:33、seqidno:51、seqidno:69、seqidno:87、seqidno:105、seqidno:123、seqidno:141、seqidno:159、seqidno:177、seqidno:195、seqidno:213、seqidno:231、seqidno:249、seqidno:267、seqidno:285、seqidno:303、seqidno:321、seqidno:339、seqidno:357和seqidno:375的vh；和選自seqidno:14、seqidno:32、seqidno:50、seqidno:68、seqidno:86、seqidno:104、seqidno:122、seqidno:140、seqidno:158、seqidno:176、seqidno:194、seqidno:212、seqidno:230、seqidno:248、seqidno:266、seqidno:284、seqidno:302、seqidno:320、seqidno:338、seqidno:356和seqidno:374的vl或與其具有97-99％同一性的氨基酸序列。在另一個實施例中，分離的抗體或其片段包含選自seqidno：2、20、38、56、74、92、110、128、146、164、182、200、218、236、254、272、290、308、326、344和362的重鏈可變區cdr1；選自seqidno：3、21、39、57、75、93、111、129、147、165、183、201、219、237、255、273、291、309、327、345和363的cdr2；選自seqidno：4、22、40、58、76、94、112、130、148、166、184、202、220、238、256、274、292、310、328、346和364的cdr3；選自seqidno：5、23、41、59、77、95、113、131、149、167、185、203、221、239、257、275、293、311、329、347和365的輕鏈可變區cdr1；選自seqidno：6、24、42、60、78、96、114、132、150、166、186、204、222、240、258、276、294、312、330、348和366的cdr2；以及選自seqidno：7、25、43、61、79、97、115、133、151、169、187、205、223、241、259、277、295、313、331、349和367的cdr3。在具體實例中，分離的抗體或其片段包含seqidno：128的重鏈可變區cdr1；seqidno：129的cdr2；seqidno：130的cdr3；seqidno：131的輕鏈可變區cdr1；seqidno：132的cdr2；和seqidno：133的cdr3。用于本發明的抗體可以是結合her3的抗體的片段，其選自：fab、f(ab2)'、f(ab)2'、scfv、vhh、vh、vl、dabs。本發明還包括與表1中所述的her3結合抗體的相同表位相互作用(例如通過結合，空間位阻，穩定/去穩定，空間分布)的抗體。本發明提供特異性結合her3蛋白(例如人和/或食蟹猴/小鼠/大鼠her3)的完全人抗體。與嵌合或人源化抗體相比，當施用于人受試者時，本發明的人her3結合抗體具有進一步降低的抗原性。可以使用本領域已知的方法產生人her3結合抗體。例如，用于將非人抗體轉化為工程化人抗體的人工技術。美國專利公開號20050008625描述了用于在抗體中用人可變區替換非人抗體可變區同時保持相同或提供比非人抗體更好的結合特性的體內方法。在另一方面，本發明描述了包含本發明的her3結合抗體或其片段的雙互補位、雙特異性或多特異性分子。本發明的抗體或其片段可以被衍生化或連接至另一個功能分子，例如另一種肽或蛋白質(例如另一種抗體或受體的配體)，以產生結合至少兩種不同結合位點或靶分子的雙特異性分子。本發明的抗體事實上可以被衍生化或連接至多于一個其它功能性分子，以產生結合多于兩個不同結合位點和/或靶分子的雙互補位或多特異性分子；這樣的雙互補位或多特異性分子。為了產生本發明的雙特異性分子，本發明的抗體可以與一個或多個其它結合分子(例如另一抗體，抗體片段，肽或結合模擬物)功能性連接(例如通過化學偶聯，基因融合，非共價結合等)，以使得產生雙特異性分子。在一些實施方案中，可用于治療低級別漿液性卵巢癌的抗體或其片段可以是wo2012/022814；wo2013/084147；wo2013/084148；和wo2013/084151中描述的任何抗體及其片段，其全部內容通過引用并入本文。抗體組合另一方面，本發明涉及與其它治療劑(例如另一種抗體，小分子抑制劑，mtor抑制劑或pi3激酶抑制劑)一起使用的本發明的her3抗體或其片段。在其它方面，her2和/或egfr抗體可與her3抗體或其它治療劑組合使用。實例包括但不限于以下：her1抑制劑：her3抗體或其片段可以與her1抑制劑一起使用，所述her1抑制劑包括但不限于馬妥珠單抗(emd72000)，/西妥昔單抗(imclone)，/帕尼單抗(amgen)，mab806和尼妥珠單抗(theracim)，/吉非替尼(astrazeneca)；ci-1033(pd183805)(pfizer)，拉帕替尼(gw-572016)(glaxosmithkline)，/二甲苯磺酸拉帕替尼(smithklinebeecham)，/埃羅替尼hcl(osi-774)(osipharma)和pki-166(novartis)，和由boehringeringelheim以商品名銷售的n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3“s”)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基])-4(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)。her2抑制劑：her3抗體或其片段可以與her2抑制劑一起使用，所述her2抑制劑包括但不限于：帕妥珠單抗(由genentech以商標出售)，曲妥珠單抗(由genentech/pvoche以商標銷售)，mm-111，來那替尼(也稱為hki-272，(2e)-n-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯胺，和描述于pct公開號wo05/028443)，拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(由glaxosmithkline以商標出售)。her3抑制劑：her3抗體或其片段可以與her3抑制劑一起使用，所述her3抑制劑包括但不限于mm-121，mm-111，ib4c3，2did12(u3pharmaag)，amg888(amgen)，av-203(aveo)，mehd7945a(genentech)和抑制her3的小分子。her4抑制劑：her3抗體或其片段可與her4抑制劑一起使用。pi3k抑制劑：her3抗體或其片段可以與pi3激酶抑制劑一起使用，pi3激酶抑制劑包括但不限于4-[2-(lh-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(也稱為gdc0941，描述于pct公開號wo09/036082和wo09/055730)，2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氫咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也稱為bez235或nvp-bez235，并且描述于pct公開號wo06/122806)，bmk120和byl719。在一個實施例中，pi3k抑制劑是(s)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)。mtor抑制劑：her3抗體或其片段可與mtor抑制劑一起使用，所述mtor抑制劑包括但不限于替西羅莫司(由pfizer以商標銷售)，ridaforolimus(以前稱為deferolimus，(1r，2r，4s)-4-[(2r)-2-[(1r，9s，12s，15r，16e，18r，19r，21r，23s，24e，26e，28z，30s，32s，35r)-1，18-二羥基-19，30-二甲氧基-15，17，21，23，29，35-六甲基-2，3，10，14，20-五氧代-11，36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04，9]三十六烷基-16，24，26，28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸鹽，也稱為deforolimus，ap23573和mk8669(ariadpharm.)，并且描述于pct公開號wo03/064383中)，依維莫司(radool)(由novartis以商標銷售)。一種或多種治療劑可以在施用本發明的her3抗體或其片段之前或之后或同時施用。預防和治療用途本發明提供通過施用治療有效量(例如抑制低級別漿液性卵巢癌生長的抗體的劑量)的特異性結合her3的抗體或其片段來治療疾病或病癥的方法。在一個具體的實施方案中，本發明提供了治療低級別漿液性卵巢癌的方法。在一些實施方案中，可以施用治療有效量的特異性結合her2的抗體或其片段。在一些實施方案中，可以施用治療有效量的特異性結合egfr的抗體或其片段。在其它實施方案中，可以施用另外的治療劑。在一些實施方案中，另外的治療劑選自一種或多種her1抑制劑和/或一種或多種her2抑制劑和/或一種或多種her3抑制劑和/或一種或多種her4抑制劑，和/或一種或多種mtor抑制劑和/或一種或多種pi3激酶抑制劑。在一些實施方案中，另外的治療劑選自：吉西他濱，紫杉醇，甲磺酸伊馬替尼，蘋果酸舒尼替尼，阿霉素，道諾霉素，順鉑，依托泊苷，長春堿，長春新堿和甲氨蝶呤。藥物組合物為了制備包含her3結合抗體(完整或結合片段)的藥物或無菌組合物，將her3結合抗體(完整或結合片段)與藥學上可接受的載體或賦形劑混合。組合物可另外含有一種或多種適于治療或預防低級別漿液性卵巢癌的其它治療劑。治療劑和診斷劑的配制可以通過與例如凍干粉末、漿液、水溶液、洗劑或懸浮液形式的生理學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑混合來制備(參見例如hardman等人,(2001)goodmanandgilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics,mcgraw-hill,newyork,n.y.；gennaro(2000)remington:thescienceandpracticeofpharmacy,lippincott,williams,andwilkins,newyork,n.y.；avis,等人,(eds.)(1993)pharmaceuticaldosageforms:parenteralmedications,marceldekker,ny；lieberman,等人,(eds.)(1990)pharmaceuticaldosageforms:tablets,marceldekker,ny；lieberman,等人,(eds.)(1990)pharmaceuticaldosageforms:dispersesystems,marceldekker,ny；weinerandkotkoskie(2000)excipienttoxicityandsafety,marceldekker,inc.,newyork,n.y.)。選擇治療劑的施用方案取決于幾個因素，包括實體的血清或組織周轉率，癥狀水平，實體的免疫原性和生物基質中靶細胞的可及性。在某些實施方案中，施用方案使遞送至患者的治療劑的量最大化，并與可接受的副作用水平一致。因此，所遞送的生物制劑的量部分地取決于特定實體和所治療的病狀的嚴重性。可以獲得選擇抗體、細胞因子和小分子的合適劑量的指導(參見例如wawrzynczak(1996)antibodytherapy,biosscientificpub.ltd,oxfordshire,uk；kresina(ed.)(1991)monoclonalantibodies,cytokinesandarthritis,marceldekker,newyork,n.y.；bach(ed.)(1993)monoclonalantibodiesandpeptidetherapyinautoimmunediseases,marceldekker,newyork,n.y.；baert等人,(2003)newengl.j.med.348:601-608；milgrom等人,(1999)newengl.j.med.341:1966-1973；slamon等人,(2001)newengl.j.med.344:783-792；beniaminovitz等人,(2000)newengl.j.med.342:613-619；ghosh等人,(2003)newengl.j.med.348:24-32；lipsky等人,(2000)newengl.j.med.343:1594-1602)。適當劑量的確定由臨床醫生進行，例如使用本領域中已知或推測影響治療或預測影響治療的參數或因素。通常，劑量以略小于最佳劑量的量開始，然后以小增量增加，直到相對于任何負面副作用實現期望的或最佳的效果。重要的診斷度量包括例如炎癥的癥狀或所產生的炎癥細胞因子水平的度量。本發明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平可以變化，以獲得對于特定患者、組合物和施用模式有效實現期望的治療反應的活性成分的量，而對患者無毒性。所選的劑量水平將取決于多種藥代動力學因素，包括所使用的本發明的特定組合物或其酯、鹽或酰胺的活性，施用途徑，施用時間，使用的特定化合物的排泄率，治療持續時間，與所使用的特定組合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料，所治療的患者的年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況和以前的病史，以及在醫學領域中已知的類似因素。包含本發明的抗體或其片段的組合物可以通過連續輸注或通過例如每天一次、每周一次或每周1-7次的間隔以一定劑量來提供。可以靜脈內，皮下，局部，口服，鼻，直腸，肌內，腦內或通過吸入提供劑量。具體的劑量方案是涉及避免顯著不希望的副作用的最大劑量或給藥頻率的方案。總的每周劑量可以是至少0.05μ/kg體重，至少0.2μg/kg，至少0.5μg/kg，至少1μg/kg，至少10μg/kg，至少100μg/kg，至少0.2mg/kg，至少1.0mg/kg，至少2.0mg/kg，至少10mg/kg，至少25mg/kg，至少30mg/kg，至少40mg/kg或至少50mg/kg(參見例如yang等人,(2003)newengl.j.med.349:427-434；herold等人,(2002)newengl.j.med.346:1692-1698；liu等人,(1999)j.neurol.neurosurg.psych.67:451-456；portielji等人,(2003)cancerimmunol.immunother.52:133-144)。抗體或其片段的所需劑量在摩爾/kg體重基礎上與抗體或多肽基本相同。抗體或其片段的所需血漿濃度約為摩爾/kg體重基礎。劑量可以為至少15μg，至少20μg，至少25μg，至少30μg，至少35μg，至少40μg，至少45μg，至少50μg，至少55μg，至少60μg，至少65μg，至少70μg，至少75μg，至少80μg，至少85μg，至少90μg，至少95μg或至少100μg。施用于受試者的劑量可以數目上達到至少1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12或更多個。對于本發明的抗體或其片段，給予患者的劑量可以是0.0001mg/kg至100mg/kg患者體重。劑量可以為0.0001mg/kg-20mg/kg,0.0001mg/kg-10mg/kg,0.0001mg/kg-5mg/kg,0.0001-2mg/kg,0.0001-1mg/kg,0.0001mg/kg-0.75mg/kg,0.0001mg/kg-0.5mg/kg,0.0001mg/kg-0.25mg/kg,0.0001-0.15mg/kg,0.0001-0.10mg/kg,0.001-0.5mg/kg,0.01-0.25mg/kg或0.01-0.10mg/kg患者體重。本發明的抗體或其片段的劑量可以使用患者體重(以千克(kg)計)乘以待施用的劑量(以mg/kg計)來計算。本發明的抗體或其片段的劑量可以是150μg/kg或更少,125μg/kg或更少,100μg/kg或更少,95μg/kg或更少,90μg/kg或更少,85μg/kg或更少,80μg/kg或更少,75μg/kg或更少,70μg/kg或更少,65μg/kg或更少,60μg/kg或更少,55μg/kg或更少,50μg/kg或更少,45μg/kg或更少,40μg/kg或更少,35μg/kg或更少,30μg/kg或更少,25μg/kg或更少,20μg/kg或更少,15μg/kg或更少,10μg/kg或更少,5μg/kg或更少,2.5μg/kg或更少,2μg/kg或更少,1.5μg/kg或更少,1μg/kg或更少,0.5μg/kg或更少,或0.5μg/kg患者體重或更少。本發明的抗體或其片段的單位劑量可以是0.1mg至20mg,0.1mg至15mg,0.1mg至12mg,0.1mg至10mg,0.1mg至8mg,0.1mg至7mg,0.1mg至5mg,0.1至2.5mg,,0.25mg至60mg,,0.25mg至40mg,0.25mg至20mg,0.25至15mg,0.25至12mg,0.25至10mg,0.25至8mg,0.25mg至7mg,0.25mg至5mg,0.5mg至2.5mg,1mg至20mg,1mg至15mg,1mg至12mg,1mg至10mg,1mg至8mg,1mg至7mg,1mg至5mg,或1mg至2.5mg。本發明的抗體或其片段的劑量可以在受試者中達到至少0.1μg/ml,至少0.5μg/ml,至少1μg/ml,至少2μg/ml,至少5μg/ml,至少6μg/ml,至少10μg/ml,至少15μg/ml,至少20μg/ml,至少25μg/ml,至少50μg/ml,至少100μg/ml,至少125μg/ml,至少150μg/ml,至少175μg/ml,至少200μg/ml,至少225μg/ml,至少250μg/ml,至少275μg/ml,至少300μg/ml,至少325μg/ml,至少350μg/ml,至少375μg/ml,或至少400μg/ml的血清滴度。或者，本發明的抗體或其片段的劑量可以在受試者中達到至少0.1μg/ml,至少0.5μg/ml,至少1μg/ml,至少2μg/ml,至少5μg/ml,至少6μg/ml,至少10μg/ml,至少15μg/ml,至少20.mu.g/ml,至少25μg/ml,至少50μg/ml,至少100μg/ml,至少125μg/ml,至少150μg/ml,至少175μg/ml,至少200μg/ml,至少225μg/ml,至少250μg/ml,至少275μg/ml,至少300μg/ml,至少325μg/ml,至少350μg/ml,至少375μg/ml或至少400μg/ml的血清滴度。可以重復本發明的抗體或其片段的劑量，并且施用可以分開至少1天，2天，3天，5天，7天，10天，15天，30天，45天，2個月，75天，3個月或至少6個月。特定患者的有效量可以根據諸如所治療的病癥、患者的總體健康、施用的方法途徑和劑量以及副作用的嚴重性等因素而變化(參見例如maynard等人,(1996)ahandbookofsopsforgoodclinicalpractice,interpharmpress,bocaraton,fla.；dent(2001)goodlaboratoryandgoodclinicalpractice,urchpubl,london,uk)。施用途徑可以通過例如局部或皮膚應用，通過靜脈內、腹膜內、腦內、肌內、眼內、動脈內、腦脊髓內、病灶內注射或輸注，或通過持續釋放系統或植入物(參見，例如，sidman等人,(1983)biopolymers22:547-556；langer等人,(1981)j.biomed.mater.res.15:167-277；langer(1982)chem.tech.12:98-105；epstein等人,(1985)proc.natl.acad.sci.usa82:3688-3692；hwang等人,(1980)proc.natl.acad.sci.usa77:4030-4034；美國專利號6,350,466和6,316,024)。如果需要，組合物還可以包括增溶劑和局部麻醉劑例如利多卡因，以減輕注射部位的疼痛。此外，還可以使用肺部施用，例如通過使用吸入器或霧化器，以及具有霧化劑的制劑。參見，例如，美國專利號6,019,968,5,985,320,5,985,309,5,934,272,5,874,064,5,855,913,5,290,540,和4,880,078；和pct申請號wo92/19244,wo97/32572,wo97/44013,wo98/31346,和wo99/66903，其各自通過引用整體并入本文。本發明的組合物還可以使用本領域已知的多種方法中的一種或多種通過一種或多種施用途徑施用。如本領域技術人員將理解的，施用的途徑和/或模式將根據期望的結果而變化。本發明的抗體或其片段的選定施用途徑包括靜脈內，肌內，皮內，腹膜內，皮下，脊髓或其它腸胃外施用途徑，例如通過注射或輸注。腸胃外施用可代表非腸和局部施用的施用模式，通常通過注射進行，并且包括但不限于靜脈內，肌內，動脈內，鞘內，囊內，眶內，心內，皮內，腹膜內，經氣管，皮下，表皮下，關節內，囊下，蛛網膜下，脊柱內，硬膜外和胸骨內注射和輸注。或者，本發明的組合物可以通過非腸胃外途徑施用，例如局部、表皮或粘膜施用途徑，例如鼻內，口服，陰道，直腸，舌下或局部施用。在一個實施方案中，本發明的抗體或其片段通過輸注施用。在另一個實施方案中，皮下施用本發明的多特異性表位結合蛋白。如果本發明的抗體或其片段在受控釋放或持續釋放系統中施用，則可以使用泵來實現受控或持續釋放(參見langer，同上；sefton,(1987)crccrit.refbiomed.eng.14:20；buchwald等人,(1980),surgery88:507；saudek等人,(1989)n.engl.j.med.321:574)。聚合物材料可以用于實現本發明的治療的控制或持續釋放(參見例如medicalapplicationsofcontrolledrelease,langerandwise(eds.),crcpres.,bocaraton,fla.(1974)；controlleddrugbioavailability,drugproductdesignandperformance,smolenandball(eds.),wiley,newyork(1984)；rangerandpeppas,(1983)j.macromol.sci.rev.macromol.chem.23:61；seealsolevy等人,(1985)science228:190；during等人,(1989)ann.neurol.25:351；howard等人,(1989)j.neurosurg.71:105)；美國專利號5,679,377；美國專利號5,916,597；美國專利號5,912,015；美國專利號5,989,463；美國專利號5,128,326；pct公開號wo99/15154；和pct公開號wo99/20253)。持續釋放制劑中使用的聚合物的實例包括但不限于聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸)，聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)，聚(甲基丙烯酸)，聚乙交酯(plg)，聚酐，聚(n-乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙烯醇)，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，聚丙交酯(pla)，聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)和聚原酸酯。在一個實施方案中，用于持續釋放制劑的聚合物是惰性的，不含可滲出的雜質，在儲存時穩定，無菌并且可生物降解。控制或持續釋放系統可以放置在預防或治療靶標附近，由此僅需要全身劑量的一部分(參見例如goodson,inmedicalapplicationsofcontrolledrelease,supra,vol.2,pp.115-138(1984))。受控釋放系統在langer,(1990),science249:1527-1533的綜述中討論。本領域技術人員已知的任何技術可用于產生包含本發明的一種或多種抗體或其片段的持續釋放制劑。參見，例如，美國專利號4,526,938,pct公開wo91/05548,pct公開wo96/20698,ning等人,(1996),radiotherapy&oncology39:179-189,song等人,(1995)pdajournalofpharmaceuticalscience&technology50:372-397,cleek等人,(1997)pro.int'l.symp.control.rel.bioact.mater.24:853-854,和lam等人,(1997)proc.int'l.symp.controlrel.bioact.mater.24:759-760，其各自通過引用整體并入本文。如果本發明的抗體或其片段局部施用，它們可以配制成軟膏，乳膏，透皮貼劑，洗劑，凝膠，洗發劑，噴霧劑，氣霧劑，溶液，乳劑形式或對于本領域技術人員是已知的其它形式。參見例如remington'spharmaceuticalsciencesandintroductiontopharmaceuticaldosageforms,19thed.,mackpub.co.,easton,pa.(1995)。對于不可噴霧的局部劑型，通常使用粘性至半固體或固體形式，其包含與局部施用相容的載體或一種或多種賦形劑，并且在一些情況下具有大于水的動態粘度。合適的制劑包括但不限于溶液，懸浮液，乳液，乳膏，軟膏，粉劑，搽劑，油膏等，其如果需要可以被滅菌或與助劑(例如防腐劑，穩定劑，潤濕劑，緩沖劑，或鹽)混合，用于影響各種性質，例如滲透壓。其它合適的局部劑型包括可噴霧的氣霧劑制劑，其中活性成分(在一些情況下，與固體或液體惰性載體組合)包裝在與加壓揮發物(例如氣體推進劑，例如氟利昂)的混合物中或擠壓瓶中。如果需要，也可將增濕劑或保濕劑加入藥物組合物和劑型中。此類另外的成分的實例是本領域公知的。如果包含抗體或其片段的組合物經鼻內施用，其可以以氣霧劑形式、噴霧劑、霧劑或滴劑的形式配制。特別地，根據本發明使用的預防或治療劑可以以來自加壓包裝或霧化器的氣霧劑噴霧呈現的形式方便地遞送，其中使用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體)。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供閥門以遞送計量的量來確定。可以配制用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(由例如明膠構成)，其含有化合物和合適的粉末基質如乳糖或淀粉的粉末混合物。與第二治療劑(例如細胞因子，類固醇，化療劑，抗生素或放射)共同施用或治療的方法是本領域已知的(參見例如hardman等人,(eds.)(2001)goodmanandgilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics,lo.sup.thed.,mcgraw-hill,newyork,n.y.；pooleandpeterson(eds.)(2001)pharmacotherapeuticsforadvancedpractice:apracticalapproach,lippincott,williams&wilkins,phila.,pa.；chabnerandlongo(eds.)(2001)cancerchemotherapyandbiotherapy,lippincott,williams&wilkins,phila.,pa.)。有效量的治療劑可以將癥狀減輕至少10％；至少20％；至少約30％>；至少40％>，或至少50％。可以與本發明的抗體或其片段組合施用的其它療法(例如，預防劑或治療劑)的施用可以與本發明的抗體或其片段間隔少于5分鐘，間隔小于30分鐘，間隔1小時，間隔約1小時，間隔約1小時至約2小時，間隔約2小時至約3小時，間隔約3小時至約4小時，間隔約4小時至約5小時，間隔約5小時至約6小時，間隔約6小時至約7小時，間隔約7小時至約8小時，間隔約8小時至約9小時，間隔約9小時至約10小時，間隔約10小時至約11小時，間隔約11小時至約12小時，間隔約12小時至18小時，間隔18小時至24小時，間隔24小時至36小時，間隔36小時至48小時，間隔48小時至52小時，相隔52小時至60小時，相隔60小時至72小時，相隔72小時至84小時，相隔84小時至96小時，或間隔96小時至120小時。兩種或更多種治療可以在一次相同患者就診內施用。本發明的抗體或其片段和其它療法可以循環施用。循環療法包括給予第一療法(例如，第一預防劑或治療劑)一段時間，然后給予第二療法(例如第二預防劑或治療劑)一段時間，任選地，然后給予第三療法(例如，預防劑或治療劑)一段時間等等，并重復該順序施用，即循環以減少對療法之一的抗性的發展，以避免或減少療法之一的副作用，和/或改善療法的功效。在某些實施方案中，可以配制本發明的抗體或其片段以確保在體內的適當分布。例如，血腦屏障(bbb)排斥許多高親水性化合物。為了確保本發明的治療化合物穿過bbb(如果需要)，它們可以配制在例如脂質體中。對于制備脂質體的方法，參見，例如，美國專利號4,522,811；5,374,548；和5,399,331。脂質體可以包含一個或多個選擇性轉運到特定細胞或器官中的部分，從而增強靶向藥物遞送(參見例如ranade,(1989)j.clin.pharmacol.29:685)。示例性靶向部分包括葉酸或生物素(參見例如low等人的美國專利號5,416,016)；甘露糖苷(umezawa等人,(1988)biochem.biophys.res.commun.153:1038)；抗體(bloeman等人,(1995)febslett.357:140；owais等人,(1995)antimicrob.agentschemother.39:180)；表面活性蛋白a受體(briscoe等人,(1995)am.j.physiol.1233:134)；p120(schreier等人,(1994)j.biol.chem.269:9090)；另見k.keinanen；m.l.laukkanen(1994)febslett.346:123；j.j.killion；i.j.fidler(1994)immunomethods4:273。本發明提供了用于將包含本發明的抗體或其片段的藥物組合物單獨施用或與其它療法組合施用至有需要的受試者的方案。本發明的組合治療的療法(例如，預防或治療劑)可以伴隨地或順序地施用至受試者。本發明的組合治療的療法(例如預防或治療劑)也可以循環施用。循環療法包括將第一療法(例如，第一預防劑或治療劑)施用一段時間，然后施用第二療法(例如，第二預防劑或治療劑)一段時間，并重復這種順序施用，即循環以減少對其中一種治療(例如藥劑)的抗性的發展，以避免或減少其中一種治療(例如藥劑)的副作用，和/或改善療法的療效。本發明的組合治療的療法(例如，預防劑或治療劑)可以同時施用于受試者。術語“同時地”不限于在完全相同的時間施用治療劑(例如，預防劑或治療劑)，而是意指將包含本發明的抗體或其片段的藥物組合物以一定順序和在一定時間間隔內施用至受試者，以使得本發明的抗體可以與其它治療一起起作用以提供比如果以其它方式施用時更高的益處。例如，每種治療可以在相同時間施用于受試者或在不同時間點以任何順序依次施用；然而，如果不同時施用，則它們應當在時間上足夠接近地施用，以提供期望的治療或預防效果。每種治療可以以任何適當的形式和通過任何合適的途徑分別施用至受試者。在各種實施方案中，向受試者施用的治療(例如，預防劑或治療劑)間隔少于15分鐘，間隔少于30分鐘，間隔少于約1小時，間隔約1小時，間隔約1小時至約2小時，間隔約2小時至約3小時，間隔約3小時至約4小時，間隔約4小時至約5小時，間隔約5小時至約6小時，間隔約6小時至約7小時，間隔約7小時至約8小時，間隔約8小時至約9小時，間隔約9小時至約10小時，間隔約10小時至約11小時，間隔約11小時至約12小時，間隔24小時，間隔48小時，間隔72小時或間隔1周。在其它實施方案中，在相同的患者就診中施用兩種或更多種治療(例如，預防劑或治療劑)。組合療法的預防或治療劑可以在相同的藥物組合物中施用給受試者。或者，組合療法的預防或治療劑可以在單獨的藥物組合物中同時施用于受試者。預防或治療劑可以通過相同或不同的施用途徑施用于受試者。已經充分描述了本發明，通過以下實施例和權利要求進一步舉例說明本發明，其是說明性的，并且不意味著進一步限制。在一個實例中，本發明包括治療受試者中的低級別漿液性卵巢癌的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的特異性結合her3的抗體或其片段(例如如表1中所顯示的)。在一個實例中，所述方法包括向具有低級別漿液性卵巢癌的患者施用包含mor10703的hcdr1、hcdr2和hcdr3的抗體。在另一個實例中，所述方法包括以10-50mg/kg的劑量向具有低級別漿液性卵巢癌的患者施用包含mor10703的hcdr1、hcdr2和hcdr3的抗體。在另一個實例中，所述方法包括以10-50mg/kg的劑量(例如每周一次，每兩周一次，每三周一次或每月一次)給具有低級別漿液性卵巢癌的患者施用包含mor10703的hcdr1、hcdr2和hcdr3的抗體。在另一個實例中，所述方法包括以40mg/kg的每周劑量向具有低級別漿液性卵巢癌的患者施用包含mor10703的hcdr1、hcdr2和hcdr3的抗體。實施例使用mor10703或rnai的her3阻斷可抑制原代卵巢癌細胞亞群中的增殖。將mor10703(一種單克隆抗胞外結構域her3抗體)加入一組原代卵巢癌細胞株中，各自獲自來源于單個患有卵巢癌的患者的腹水。在6天的連續抗體暴露后進行的基于atp的celltiter-glo測定中評估隨后的細胞增殖和存活(圖1)。盡管如通過蛋白質印跡測定的，測試的21個原發性卵巢癌細胞堆疊中的大多數被發現含有在y1289位置處磷酸化的her3，但是僅有四個顯示對mor10703暴露的敏感性的證據。為了確定用mor10703觀察到的效果是否通過干擾nrg1/her3信號傳導途徑介導，我們對兩個敏感細胞堆疊df76和df141進行了rna干擾(rnai)，使用良好驗證(sheng等人)的靶向nrg1和her3的小干擾rna(sirna)(圖2)。與模擬轉染或對照sirna相比，獨立測試的sinrg1和siher3均影響細胞增殖/存活力。這些結果表明，觀察到的mor10703在這些細胞中的作用是干擾活化的her3功能的結果。對her3阻斷的敏感性存在于原代低級別漿液性卵巢癌細胞中，但不存在于低級別漿液性卵巢癌細胞系中。研究具有對her3抗體觀察到的敏感性的原代細胞堆疊是否具有可能有助于進一步定義其中her3指導的治療最有效的卵巢癌亞類的任何共同特征。盡管df76和df141都含有活化的her3，但是該特征也存在于對mor10703(表1)不敏感的細胞堆疊中。然而，這兩個敏感細胞堆疊以及兩個其它敏感細胞堆疊df192和df225的組織病理學特征是1級或2級漿液性卵巢癌，與低級別漿液性卵巢癌的診斷一致。沒有mor10703-敏感性在任何其它細胞堆疊中觀察到，其中大多數被表征為高級別漿液性卵巢癌。表2：df原代的特性和mor10703的效果鑒于這些發現，研究了低級別漿液性卵巢癌細胞系是否也對her3途徑干擾敏感。從文獻中鑒定了三種低級別漿液性卵巢癌細胞系。其中一個，hey，顯示her3的低表達或無表達，缺乏可檢測的活化的her3，并且對mor10703不敏感(圖3)。其它兩個細胞系mpsc1和hoc-7表達被激活的her3(在hoc-7中比在mpsc1中水平更低)，但是它們也對mor10703不敏感(圖3)。研究腫瘤基因組序列的差異以確定序列差異是否可以解釋原代低級別漿液性卵巢癌細胞和測試的低級別漿液性卵巢癌細胞系之間mor10703敏感性的差異。進行了大約700個基因(其中已經檢測到與腫瘤相關的突變)的下一代測序。雖然hey、mpsc1和hoc-7均顯示在braf或kras中的突變(hey:brafg464e,krasg12d；mpsc1:v600l；hoc-7:krasg12a)，但在原代低級別樣品中沒有檢測到任一這些基因中的突變。沒有額外的突變顯然區分原代低級別漿液性卵巢癌響應菌株于無響應的低級別漿液性細胞系。組合的egfr家族途徑阻斷對原代低級別漿液性卵巢癌細胞的作用。考慮到某些egfr家族成員的信號傳導增加可以補償其它家族成員的信號傳導喪失的報道(sergina等人,2007；engelman等人,2007)，研究抑制除her3以外的egfr家族成員的功能以確定抑制是否可能損害mor10703敏感細胞中的細胞增殖。因此，原代低級別漿液性卵巢癌響應菌株單獨地、彼此組合地或與mor10703組合地暴露于抗egfr單克隆抗體西妥昔單抗和抗her2單克隆抗體曲妥珠單抗(圖4)。所有四種原代低級別漿液性細胞株(df76，df141，df192和df225)都表現出針對使用單獨的抗egfr抗體、單獨的抗her2抗體或單獨的抗her3抗體的抗egfr家族抑制的顯著敏感性，并且當組合抗體時具有增加的效果。相比之下，在兩個高級別原代卵巢癌細胞(df09，df14)和上述低級別漿液性卵巢癌細胞系中不存在對egfr家族抗體的敏感性(圖5)。結果顯示，人卵巢癌的特定亞型(低級別漿液性亞型)對抗her3單克隆抗體對her3途徑的干擾更敏感。在21個原代卵巢癌細胞株的集合中，四個顯示針對抗her3單克隆抗體mor10703的敏感性。所有四個這些原代細胞株源自與低級別漿液性卵巢癌細胞類型一致的1級或2級卵巢癌。在這些原代細胞株中的兩個中針對nrg1和her3的sirna的轉導也導致細胞增殖的抑制，支持在這些細胞中用mor10703觀察到的效應是通過干擾nrg1/her3信號傳導途徑介導的假說。低級別漿液性卵巢癌細胞也已顯示對針對egfr家族其它成員的單克隆抗體具有更高的敏感性，并且各種抗egfr家族單克隆抗體的作用可以是累加的。低級別漿液性卵巢癌是卵巢癌的一種攻擊形式。盡管比更標準的高級別漿液性卵巢癌較不常見，但是低級別漿液性腫瘤可以是致死的，并且已經證明對標準卵巢癌化療的反應較差(gershenson,sun,lu,obstetgynecol,2006,361)。因此，靶向治療是對這些腫瘤積極關注的領域。先前的工作表明，顯著百分比的低級別漿液性癌癥具有kras或braf突變(singer,oldt,等人,jnci,2003,484)，并且mek1/2抑制劑司美替尼的2期試驗在患有復發性低級別漿液性卵巢癌的婦女中顯示出低水平的活性，反應率為15％，中位無進展生存期(pfs)為11個月(farley,brady等人,lancetoncol2013,p134)。此外，63％的患者的pfs持續時間大于6個月。目前正在進行這種靶向治療的其它試驗，包括將mek抑制劑mek162與標準化療進行比較的試驗(nct01849874，clinicaltrials.gov)，以及將mek抑制劑匹馬司(pimasertib)與pi3k抑制劑sar245409的組合與單獨的匹馬司進行比較的試驗(nct01936363，clinicaltrials.gov)。her3途徑可以是低級別漿液性卵巢癌中感興趣的另一個潛在靶標。我們的結果中的一個差異是，我們可以獲得的三個低級別漿液性卵巢癌細胞系沒有顯示對mor10703或其它靶向egfr家族的抗體的任何敏感性，而所有四個原代卵巢癌細胞株確實表現出敏感性。有趣的是，在分子表征后，我們注意到，每個低級別細胞系在kras、braf或兩者中含有突變，這與先前公開的文獻一致(estep,plosone,2007,e1279；pohlie-mingshih,cancerresearch,2005,1994)，而在我們的原代細胞堆疊中，沒有檢測到braf或kras突變。在高達30％至50％的低級別漿液性腫瘤中已經記錄了braf和kras突變(farley,lancetoncol2013,p134)。braf/kras突變的低級別腫瘤的存活和生長可能由操作下游的替代途徑驅動，從而使任何獨立的her3信號傳導效應無效，以使得braf/kras突變的腫瘤不太可能響應her3途徑干擾。egfr家族由四個密切相關的家族成員組成：egfr，her2，her3和erbb4，并且通過這些激酶的信號傳導通過家族成員之間的配體活化的同源二聚體和異源二聚體來規范地描述(yarden，2001)。此外，當通過特定家族成員的信號傳導被阻斷(例如，通過小分子抑制劑或阻斷抗體)時，其它家族成員的活性的上調被描述為潛在的抗性機制(sergina；engelman；garrett，pnas2011，5021)。通過不同egfr家族成員信號傳導以補償任何給定家族成員的阻斷的這種潛力可能是低級別漿液細胞株對egfr家族成員的聯合阻斷更敏感的觀察結果的基礎。從臨床角度來看，這可能表明包含所有egfr家族成員的選擇的多激酶抑制可能對這些腫瘤比單獨her3導向的治療具有更大的效果。泛erbb家族抑制劑ci-1033的2期試驗在鉑難治性患者中表現出最小的活性(campos等人，2005)；然而，該試驗包括所有卵巢癌亞型，并且這種分子對低級別漿液性卵巢癌的活性仍然未知。試劑和抗體。用于蛋白質印跡的針對pher3(y1289)、pakt(t308)和總akt的抗體獲自cellsignalingtechnology。用于蛋白質印跡的抗her3c末端區域ab(克隆2f12)獲自labvision。用于蛋白質印跡的抗nrg1ab從santacruz(sc-348)獲得。抗her3單克隆抗體mor10703獲自novartis，inc.。購買臨床級西妥昔單抗(imclonellc，newyork，ny)和曲妥珠單抗(genentech，inc.，southsanfrancisco，ca)用于體外實驗。細胞系。通過文獻檢索鑒定低級別漿液性卵巢癌細胞系。據報道，hey細胞最初來源于卵巢的中度分化乳頭狀囊腺癌(buick，pullano，trent，cancerres，1985，3668)。mpsc1細胞由低級別漿液性癌(pohl)建立，并由約翰霍普金斯大學的ie-mingshih博士慷慨提供。hoc-7細胞來源于患有卵巢的良好分化的漿液性腺癌的患者(buick)，并由mdanderson癌癥中心的kwong-kwokwong博士和南加州大學的louisdubeau博士慷慨提供。hey細胞在補充有10％胎牛血清(fbs，invitrogen)和1×l-谷氨酰胺(gibco)的rpmi1640(gibco)中培養。mpsc1細胞在具有5％fbs和1×l-谷氨酰胺的rpmi1640中培養。hoc7細胞在含有10％fbs和1×l-谷氨酰胺的dmem(gibco)中培養。將細胞在37℃下在含有5％co2的氣氛中孵育。原代細胞。原代細胞獲自dana-farbercancerinstitute(dfci)的晚期卵巢癌患者，其經歷了由dana-farber/harvardcancercenterinstitutionalreviewboard(dfhccirb)和partnershumanresearchcommittee批準的方案下的惡性腹水穿刺術或減積手術。根據irb指南獲得患者的同意書。根據先前描述的方案(clauss等人，2009)處理腹水流體并且純化腫瘤細胞。用于體外實驗的原代細胞株在具有10％fbs和1×抗-抗(1xanti-anti)(invitrogen)的rpmi1640中生長。將細胞在37℃下在含有5％co2的氣氛中孵育。細胞增殖的評估。將原代細胞以約30％的密度接種，并將細胞系以3000至5000個細胞/孔鋪板在96孔板中。mor10703、西妥昔單抗和曲妥珠單抗以其起始濃度(分別為10mg/ml，2mg/ml和21mg/ml)的1:1000的濃度加入。在鋪板后每3天更換培養基和抗體。使用celltiter-glo(promega，madison，wi)評估細胞增殖和生長，并將相對生長與在鋪板當天進行的基線測量進行比較。rna干擾。用nrg1-9(購自qiagen)進行針對nrg1的sirna。用sirna序列aagaggatgtcaacggtta(seqidno：2)進行針對her3的sirna。對照sirna獲自dharmacon。使用lipofectaminetmrnaimax(invitrogen)用連續sirna進行rnai。將細胞系以每孔1000至3000個細胞鋪板在96孔和6孔板中。在第0天(鋪板當天)、第2天和第4天，用用于6孔板的5ullipofectaminetmrnaimax和100pmolsirna連續轉染細胞。對于96孔板，在鋪板當日以1:10和在第二天和第四天以1:25按比例降低轉染體積。每次轉染后更換培養基。細胞提取物和蛋白質印跡。使用含有新鮮加入的50mmnaf、0.4mm正釩酸鈉和完全蛋白酶抑制劑混合物片劑(roche)的不含sds的ripa緩沖液(bostonbioproducts，ashland，ma)用于提取物制備。對于蛋白質印跡，用裂解緩沖液洗滌免疫沉淀物三次，通過sds凝膠電泳解析，并將分離的蛋白質印跡到用合適的抗體顯影的硝酸纖維素膜上。下一代測序。下一代測序由centerforcancergenomediscovery使用oncopanel版本2(opv2)進行。使用qiagendneasy試劑盒(qiagen)從卵巢癌細胞系和df細胞株中分離dna。等同物前述書面說明書被認為足以使本領域技術人員能夠實施本發明。前述描述和實施例詳細描述了本發明的某些優選實施方案，并且描述了發明人設想的最佳模式。然而，應當理解，無論上述內容在文本中如何詳細，本發明可以以許多方式實施，并且本發明應當根據所附權利要求及其任何等同物來解釋。序列表<110>livingston,davidliu,joycedrapkin,ronny<120>低級別漿液性卵巢癌中的her3抑制<130>14293-361<150>62/025,321<151>2014-07-16<160>380<170>patentinversion3.5<210>1<211>1342<212>prt<213>智人<400>1metargalaasnaspalaleuglnvalleuglyleuleupheserleu151015alaargglysergluvalglyasnserglnalavalcysproglythr202530leuasnglyleuservalthrglyaspalagluasnglntyrglnthr354045leutyrlysleutyrgluargcysgluvalvalmetglyasnleuglu505560ilevalleuthrglyhisasnalaaspleuserpheleuglntrpile65707580arggluvalthrglytyrvalleuvalalametasnglupheserthr859095leuproleuproasnleuargvalvalargglythrglnvaltyrasp100105110glylysphealailephevalmetleuasntyrasnthrasnserser115120125hisalaleuargglnleuargleuthrglnleuthrgluileleuser130135140glyglyvaltyrileglulysasnasplysleucyshismetaspthr145150155160ileasptrpargaspilevalargaspargaspalagluilevalval165170175lysaspasnglyargsercysproprocyshisgluvalcyslysgly180185190argcystrpglyproglysergluaspcysglnthrleuthrlysthr195200205ilecysalaproglncysasnglyhiscyspheglyproasnproasn210215220glncyscyshisaspglucysalaglyglycysserglyproglnasp225230235240thraspcysphealacysarghispheasnaspserglyalacysval245250255proargcysproglnproleuvaltyrasnlysleuthrpheglnleu260265270gluproasnprohisthrlystyrglntyrglyglyvalcysvalala275280285sercysprohisasnphevalvalaspglnthrsercysvalargala290295300cysproproasplysmetgluvalasplysasnglyleulysmetcys305310315320gluprocysglyglyleucysprolysalacysgluglythrglyser325330335glyserargpheglnthrvalaspserserasnileaspglypheval340345350asncysthrlysileleuglyasnleuasppheleuilethrglyleu355360365asnglyaspprotrphislysileproalaleuaspproglulysleu370375380asnvalpheargthrvalarggluilethrglytyrleuasnilegln385390395400sertrpproprohismethisasnpheservalpheserasnleuthr405410415thrileglyglyargserleutyrasnargglypheserleuleuile420425430metlysasnleuasnvalthrserleuglypheargserleulysglu435440445ileseralaglyargiletyrileseralaasnargglnleucystyr450455460hishisserleuasntrpthrlysvalleuargglyprothrgluglu465470475480argleuaspilelyshisasnargproargargaspcysvalalaglu485490495glylysvalcysaspproleucysserserglyglycystrpglypro500505510glyproglyglncysleusercysargasntyrserargglyglyval515520525cysvalthrhiscysasnpheleuasnglygluproargglupheala530535540hisglualaglucysphesercyshisprogluc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