一種鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏的制備方法，屬于藥物新劑型技術領 域。
【背景技術】
[0002] 光動力學療法(PDT)是一種聯合應用光敏劑及相應光源產生一系列光化學和光生 物學反應，生成中間活性物質，與相應靶組織結合，選擇性破壞病變組織的全新治療技術。 PDT是用于治療皮膚或其它上皮器官或粘膜的各種病變或異常的有效方法，特別是癌癥或 癌癥前期病變，以及某些非惡性皮膚感染(例如諸如銀肩病、光化性角化病和痤瘡等皮膚疾 病）C 3I3DT包括將光敏性試劑(光化學治療劑)涂到身體的感染部分，然后為了活化光敏劑并 將它們轉變成細胞毒素形式而暴露在光敏化光下，從而殺死感染的細胞或減少它們的增殖 潛力。光敏劑的范圍是公知的，包括補骨脂素、撲啉、二氫卟酚和酞菁類染料。但是，本領域 公知的臨床最有用的光敏劑是5-氨基酮戊酸及其衍生物，例如，諸如5-ALA酯等。
[0003] 5-鹽酸氨酮戊酸(5-ALA)是近年來開發的第2代光敏劑，是一種體內血紅蛋白合成 過程的前體物。正常情況下，ALA在細胞內的量很小，本身不產生光敏性。外源性ALA進入體 內后，可被增生活躍的細胞選擇性吸收并積累，并在細胞內轉化為原卟啉IX(PpIX)等卟啉 類物質。細胞內的PpIX是一種很強的光敏劑，經過特定波長的紅光照射后即發生光動力反 應，產生活性氧如單線態氧等而殺死增生活躍的細胞，而鄰近正常組織則不受任何影響。
[0004] 現有技術中，5-鹽酸氨酮戊酸的劑型為散劑，其用法為:澮療時先在皮損害部位放 置適當大小、能夠完全覆蓋皮損的脫脂棉球。然后用新鮮配制的20%5_氨基酮戊酸生理鹽 水溶液每30min在脫脂棉球上滴1次。使之完令浸透，并在尿道口外用塑料薄膜封包。整個敷 藥過程應處于避光環境中，在患處持續敷藥3h。然后使用激光治療儀垂直照射，病損部位激 光照射的能量密度為100-150J/cm 2。但是，鹽酸氨酮戊酸外用散具有使用不便、分散性差、 生物利用度低等不足之處，而本發明的納米乳膏，性質穩定，生物利用度高，使用方便，克服 了散劑的不足之處。

【發明內容】

[0005] 針對上述現有技術，本發明提供了一種5-鹽酸氨酮戊酸的新劑型一一鹽酸氨基酮 戊酸納米乳膏，本發明還提供了其制備方法。
[0006] 本發明是通過以下技術方案實現的：
[0007] -種氨基酮戊酸納米乳膏，是由有效劑量的主藥鹽酸氨基酮戊酸、磷酸氨基酮戊 酸、氨基酮戊酸甲酯或其衍生物，納米乳液以及其它藥劑學上可接受的輔料制成的，劑型可 以為乳膏、凝膠、乳液、栓劑等，其它藥劑學上可接受的輔料選自但不限于丙三醇、黃原膠、 防腐劑、水等。優選的，主藥的濃度為20% (質量百分數）。
[0008] 優選的，所述鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏是由以下重量份的原料制成的：鹽酸氨基 酮戊酸650~750份，納米乳液750~850份，丙三醇80~100份，黃原膠45~55份，防腐劑50~ 120份，水1100~1600份。
[0009]優選的，是由以下重量份的原料制成的：鹽酸氨基酮戊酸700份，納米乳液800份， 丙三醇90份，黃原膠50份，防腐劑100份，水1200份。
[00?0]所述納米乳液是通過以下方法制備得到的：取大豆軟磷脂15g±3g，溶于30g±5g 異丙醇中；再加入吐溫_8035g± 3g，辛酸癸酸甘油三酯35g ± 5g，混合均勻；再加入900ml 土 50ml磷酸鹽緩沖液，用高壓均質機均質2~6次，即得。
[0011] 所述磷酸鹽緩沖液為現有技術中的常用試劑，通過常規方法即可制備得到，比如 通過以下方法制備得到:取磷酸二氫鈉30g，溶于1000 ml水中，得磷酸二氫鈉溶液;取磷酸氫 二鈉 IOg，溶于200ml水中，得磷酸氫二鈉溶液;再分別取磷酸二氫鈉溶液850ml和磷酸氫二 鈉溶液150ml，混合混勻，調pH值至6，即得。
[0012] 所述防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲 酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞、硝酸苯汞、苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯化十六 烷基吡啶、溴化十六烷銨或度米芬中的任意一種或任意兩種以上的組合。
[0013] 優選的，所述防腐劑是通過以下方法制備得到的：取尼泊金甲酯2g，尼泊金丙酯 Ig，溶于50g丙二醇中，得溶液A;取咪唑烷基脲2g，溶于70g水中，得溶液B;將溶液A、溶液B兩 者混合均勻，即得。
[0014] 所述鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏的制備方法，步驟如下：
[0015] (1)制備A相:取鹽酸氨基酮戊酸，加入到納米乳液中，攪拌溶解，均質；
[0016] (2)制備B相：將水和丙三醇混合，升溫至60°C ± 3°C，混勻；加黃原膠，升溫至75°C ± 3 °C并攪拌保持30 ± 5分鐘，然后降至室溫，加入防腐劑，攪拌30分鐘；
[0017] ⑶將上述制備的A相加入B相中，真空條件下攪拌30±5分鐘，即得。
[0018] 本發明的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，可用于治療尖銳濕疣、皮膚癌(鱗狀細胞癌、 基底細胞癌）、光角化病、Bowen病;非腫瘤性疾病:病毒性疣、面部痤瘡(粉刺）、銀肩病等。使 用時，可直接取膏劑涂抹于患處，給臨床使用帶來很大便利，避免了繁瑣的操作，同時提高 了生物利用度。
[0019] 本發明的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，主要起保護、潤滑和局部治療作用，具有以下 優點：①外觀均勻、細膩、軟滑、稠度適宜；②易涂布于皮膚和粘膜，使用方便(直接涂抹即 可，無需事先配制保存時間不超過4小時的新鮮藥液）；③性質穩定(鹽酸氨基酮戊酸被納米 乳液所包裹形成納米粒，性質穩定），有效期內符合質量要求。④膏劑劑型附著力強，便于藥 物分散和吸收，提高生物利用度。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合實施例對本發明作進一步的說明。
[0021] 下述實施例中所涉及的儀器、試劑、材料等，若無特別說明，均為現有技術中已有 的常規儀器、試劑、材料等，可通過正規商業途徑獲得。下述實施例中所涉及的實驗方法，檢 測方法等，若無特別說明，均為現有技術中已有的常規實驗方法，檢測方法等。
[0022] 實施例1制備鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏
[0023]配方為：鹽酸氨基酮戊酸700g，納米乳液800g，丙三醇90g，黃原膠50g，防腐劑 100g，水1200g。
[0024] 制備方法為：
[0025] (1)制備納米乳液:取大豆軟磷脂15g，溶于30g異丙醇中；再加入吐溫-8035g，辛酸 癸酸甘油三酯35g，混合均勻;再加入900ml磷酸鹽緩沖液，用高壓均質機均質5次，即得。 [0026] 所述磷酸鹽緩沖液是通過以下方法制備得到的：取磷酸二氫鈉30g，溶于1000 ml水 中，得磷酸二氫鈉溶液;取磷酸氫二鈉 IOg，溶于200ml水中，得磷酸氫二鈉溶液;再分別取磷 酸二氫鈉溶液850ml和磷酸氫二鈉溶液150ml，混合混勻，調pH值至6，即得。
[0027] (2)制備防腐劑:取尼泊金甲酯2g，尼泊金丙酯lg，溶于50g丙二醇中，得溶液A;取 咪唑烷基脲2g，溶于70g水中，得溶液B;將溶液A、溶液B兩者混合均勻，即得。
[0028] (3)制備A相:取鹽酸氨基酮戊酸，加入到納米乳液中，攪拌溶解，均質。
[0029] (4)制備B相:將水和丙三醇混合，升溫至60°C，混勻；加黃原膠，升溫至75°C并攪拌 保持30分鐘，然后降至室溫，加入防腐劑，攬摔30分鐘；
[0030] (5)將上述制備的A相加入B相中，真空條件下攪拌30分鐘，即得。
[0031]穩定性考察:根據中國藥典2005年版二部附錄XIXC(藥物穩定性試驗指導原則） 與《化學藥品和治療用生物制品研究指導原則》要求，對上述制備得到的鹽酸氨基酮戊酸納 米乳膏進行了穩定性考察試驗。
[0032]主要考察指標為性狀、pH值、含量，分別在25°C±2°C/RH60%±5%條件下進行了 6 個月加速試驗，結果各項指標未見明顯變化(見表1);在5°C±3°C/RH60%±5%條件下進行 了 12個月長期試驗，結果各項指標未見明顯變化(見表2)。
[0033] 結果表明，本發明的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏使用方便，性質穩定，納米制劑大大 提高了生物利用度，臨床使用更加便捷高效。
[0034] 表1鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏加速試驗結果

LUUM」 頭施例2制爸鹽酸M盎酮戊酸納木乳霄
[0039]配方為：鹽酸氨基酮戊酸650g，納米乳液850g，丙三醇100g，黃原膠50g，防腐劑 100g，水1500g〇
[0040] 制備方法為：
[0041] (1)制備納米乳液:取大豆軟磷脂15g，溶于30g異丙醇中；再加入吐溫-8035g，辛酸 癸酸甘油三酯35g，混合均勻;再加入900ml磷酸鹽緩沖液，用高壓均質機均質5次，即得。 [0042] 所述磷酸鹽緩沖液是通過以下方法制備得到的：取磷酸二氫鈉30g，溶于1000 ml水 中，得磷酸二氫鈉溶液;取磷酸氫二鈉 IOg，溶于200ml水中，得磷酸氫二鈉溶液;再分別取磷 酸二氫鈉溶液850ml和磷酸氫二鈉溶液150ml，混合混勻，調pH值至6，即得。
[0043] (2)制備防腐劑:取尼泊金甲酯2g，尼泊金丙酯lg，溶于50g丙二醇中，得溶液A;取 咪唑烷基脲2g，溶于70g水中，得溶液B;將溶液A、溶液B兩者混合均勻，即得。
[0044] (3)制備A相:取鹽酸氨基酮戊酸，加入到納米乳液中，攪拌溶解，均質。
[0045] (4)制備B相:將水和丙三醇混合，升溫至60°C，混勻；加黃原膠，升溫至75°C并攪拌 保持30分鐘，然后降至室溫，加入防腐劑，攬摔30分鐘；
[0046] (5)將上述制備的A相加入B相中，真空條件下攪拌30分鐘，即得。
[0047]實施例3制備鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏
[0048]配方為:鹽酸氨基酮戊酸650g，納米乳液850g，丙三醇100g，黃原膠50g，防腐劑(尼 泊金乙酯）l〇〇g，水1500g。
[0049] 其它同實施例1。
[0050] 實施例4制備磷酸氨基酮戊酸納米乳膏
[0051] 配方為：磷酸氨基酮戊酸700g，納米乳液SOOg，丙三醇90g，黃原膠50g，防腐劑 100g，水1200g。
[0052] 其它同實施例1。
[0053] 實施例5制備氨基酮戊酸甲酯納米乳膏
[0054]配方為：氨基酮戊酸甲酯650g，納米乳液850g，丙三醇100g，黃原膠50g，防腐劑 100g，水1500g〇
[0055] 其它同實施例1。
【主權項】
1. 一種鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，其特征在于:是由以下重量份的原料制成的：鹽酸氨 基酮戊酸650~750份，納米乳液750~850份，丙三醇80~100份，黃原膠45~55份，防腐劑50 ~120份，水1100~1600份； 所述納米乳液是通過以下方法制備得到的：取大豆軟磷脂15g±3g，溶于30g±5g異丙 醇中；再加入吐溫_8035g± 3g，辛酸癸酸甘油三酯35g± 5g，混合均勻；再加入900ml ± 50ml 磷酸鹽緩沖液，用高壓均質機均質2-6次，即得。2. 根據權利要求1所述的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，其特征在于:所述防腐劑選自尼泊 金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、三氯 叔丁醇、硫柳汞、硝酸苯汞、苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷銨或度 米芬中的任意一種或任意兩種以上的組合。3. 根據權利要求1或2所述的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，其特征在于:所述防腐劑是通 過以下方法制備得到的：取尼泊金甲酯2g，尼泊金丙酯lg，溶于50g丙二醇中，得溶液A;取咪 唑烷基脲2g，溶于70g水中，得溶液B;將溶液A、溶液B兩者混合均勻，即得。4. 根據權利要求1或2或3所述的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，其特征在于:是由以下重量 份的組分制成的：鹽酸氨基酮戊酸700份，納米乳液800份，丙三醇90份，黃原膠50份，防腐劑 100份，水1200份。5. 權利要求1~4中任一項所述的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏的制備方法，其特征在于： 步驟如下： (1) 制備A相:取鹽酸氨基酮戊酸，加入到納米乳液中，攪拌溶解，均質； (2) 制備B相:將水和丙三醇混合，升溫至60°C ± 3°C，混勻；加黃原膠，升溫至75 °C ± 3°C 并攪拌保持30 ± 5分鐘，然后降至室溫，加入防腐劑，攪拌30分鐘； (3) 將上述制備的A相加入B相中，真空條件下攪拌30±5分鐘，即得。6. 權利要求1~4中任一項所述的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏在制備治療尖銳濕疣、皮膚 癌、光角化病、Bowen病、非腫瘤性疾病的藥物中的應用。7. -種氨基酮戊酸納米乳膏，其特征在于:是由有效劑量的主藥鹽酸氨基酮戊酸、磷酸 氨基酮戊酸、氨基酮戊酸甲酯或其衍生物，納米乳液以及其它藥劑學上可接受的輔料制成 的，劑型為乳膏、凝膠、乳液或栓劑。8. 根據權利要求7所述的氨基酮戊酸納米乳膏，其特征在于:是由以下重量份的原料制 成的：主藥650~750份，納米乳液750~850份，丙三醇80~100份，黃原膠45~55份，防腐劑 50~120份，水1100~1600份。9. 根據權利要求7或8所述的氨基酮戊酸納米乳膏，其特征在于:所述納米乳液是通過 以下方法制備得到的：取大豆軟磷脂15g±3g，溶于30g±5g異丙醇中；再加入吐溫-8035g± 3g，辛酸癸酸甘油三酯35g ± 5g，混合均勾；再加入900ml ± 50ml磷酸鹽緩沖液，用高壓均質 機均質2-6次，即得。10. 權利要求7~9中任一項所述的氨基酮戊酸納米乳膏在制備治療尖銳濕疣、皮膚癌、 光角化病、Bowen病、非腫瘤性疾病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，是由以下重量份的原料制成的：鹽酸氨基酮戊酸650～750份，納米乳液750～850份，丙三醇80～100份，黃原膠45～55份，防腐劑50～120份，水1100～1600份。本發明的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，可用于治療尖銳濕疣、皮膚癌、光角化病、Bowen病；非腫瘤性疾病：病毒性疣、面部痤瘡(粉刺)、銀屑病等。本發明的鹽酸氨基酮戊酸納米乳膏，主要起保護、潤滑和局部治療作用，具有以下優點：①外觀均勻、細膩、軟滑、稠度適宜；②易涂布于皮膚和粘膜，使用方便；③性質穩定，效期內符合質量要求。④膏劑劑型附著力強，便于藥物分散和吸收，提高生物利用度。
【IPC分類】A61K41/00, A61K47/24, A61K47/10, A61P35/00, A61P17/00, A61K47/26, A61K9/06, A61K47/14, A61K47/36, A61K31/195, A61P31/20
【公開號】CN105708788
【申請號】CN201610099735
【發明人】閆繼東
【申請人】濟南梵康醫療科技有限公司