本發明涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術：

心血管疾病包括冠心病、腦卒中或周圍血管病，是導致人類死亡的主要病因。我國心血管疾病從1990年起持續為居民首位死亡原因，2008年《中國衛生事業發展情況統計公報》顯示，心血管疾病導致的死亡人數已占全國總死亡人數的40.27％，尤其35～54歲青壯年死亡人數增加最為迅猛。1998年世界衛生組織(WHO)全球健康報告顯示，若不加以控制，到2030年我國冠心病患病率將比2000年增加3.7倍。因此控制心血管疾病蔓延成為我國21世紀提高人民健康水平的重中之重(中國醫師協會心血管內科醫師分會、中華內科雜志編輯委員會.心血管疾病一級預防中國專家共識.中華內科雜志，2010年2月，49(2)，174-185)。

阿司匹林為非甾體抗炎藥，曾經僅僅被當作一種解熱鎮痛藥，但近年來研究表明其有抗血小板聚集作用。它是通過抑制血小板的環氧酶，減少前列腺素的生成而起作用；可用于抗血栓：對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過性腦缺血發作、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈萎縮或其他手術后的血栓形成；也可用于治療不穩定型心絞痛。已有超過100項隨機對照臨床試驗匯總分析表明，在心血管高危患者中抗血小板藥物阿司匹林或其藥學上可接受的鹽長期治療能夠使嚴重血管事件聯合終點發生率降低約1/4，其中非致死性心肌梗死的危險減低1/3，非致死性卒中的危險減低1/4，血管事件死亡率減低1/6(中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會.阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用：中國專家共識(2005).繼續醫學教育，第20卷第1期，36-39；非專利文獻3：缺血性腦血管病阿司匹林規范應用共識專家組.規范應用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專家共識.中華內科雜志，2006年1月，第45卷第1期，81-82)。目前國內外已上市的阿司匹林口服制劑有阿司匹林分散片、阿司匹林片、阿司匹林腸溶片、阿司匹林咀嚼片以及阿司匹林泡騰片等。

氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽屬血小板聚集抑制劑，是一種高選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑。其作用機制是選擇性地抑制二磷酸腺苷與它的血小板受體結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GP IIb/IIIa復合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一個機制是還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血小板聚集；它對血栓素A、前列環素合成及磷酸脂酶活性沒有影響；可用于預防、延緩進展或治療患者急性冠狀動脈綜合征、缺血性腦中風、急性缺血或淤血、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)或內支架植入術后血栓形成、腦梗死或冠心病經皮冠狀動脈血管重建術(PCI)。目前國內外上市的氯吡格雷口服制劑有硫酸氫氯吡格雷片、氯吡格雷片、鹽酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片以及樹脂酸氯吡格雷片等。

阿司匹林和氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽組合成劑量固定配比的復方制劑，用于預防、延緩進展或治療患者心腦血管病，如與動脈粥樣硬化或糖尿病有關的血栓栓塞疾患，如急性冠狀動脈綜合征、不穩定性心絞痛、大腦病發作、血管成形、動脈內膜切除或安放血管內金屬支架后的再狹窄，或者與血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致癡呆、外周動脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動有關的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動脈架橋時，或者用于放療時減輕副作用。聯合用藥的益處在于：不同作用機制的藥物作用可以累加、協同或互補，并鈍化反向調節代償，提高療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險因素和相關疾病，有利于個體化治療；改善患者的生活質量，提高患者的順應性；可協同加強對器官的保護。因此當前國內外一致推薦采用包括劑量固定配比的復方制劑在內的聯合用藥方案治療心腦血管疾病患者。

硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片，國外已經上市，規格分別為：75mg/75mg、75mg/100mg、75mg/150mg和150mg/300mg，用于預防、延緩進展或治療急性冠脈綜合征、不穩定型心絞痛、經皮冠狀動脈介入治療、支架植入、心肌梗死或溶栓。

普通片劑常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困難的患者服用常有困難；當藥品劑量、規格較大或需一次服用片數較多時，問題尤為突出。液體制劑雖服用方便，但穩定性較差，包裝、運輸、貯存均不便，且不易準確掌握服用劑量。分散片兼有片劑和液體制劑的優點，克服了兩者的不足；與普通片劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時間短、藥物溶出迅速、藥物吸收快、生物利用度高、不良反應少和服用方便的特點。分散片可以加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。

國外在20世紀80年代即有分散片上市。英國藥典從1980年版起即收載了分散片，歐洲藥典2003版、中國藥典2000年版及以后的版本也均收載。目前，中國已批準多個品種的分散片上市，例如阿司匹林分散片、阿司匹林維生素C分散片、厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片、依那普利氫氯噻嗪分散片、纈沙坦氫氯噻嗪分散片、羅紅霉素氨溴索分散片、莫西林克拉維酸鉀分散片(4∶1)、阿奇霉素分散片、阿莫西林分散片、阿托伐他汀鈣分散片、伊曲康唑分散片、頭孢克肟分散片和羅紅霉素分散片。

由于阿司匹林難溶于水；而氯吡格雷不溶于中性溶液，但溶于pH為1的溶液中。因此本發明將氯吡格雷和阿司匹林制成分散片，不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通片劑和膠囊劑崩解更快、藥效發揮更快、溶出度高、生物利用度顯著性提高等優點，給臨床用藥帶來了方便，獲得了意想不到的治療效果。

中國專利CN1359294A和歐洲專利EP1178809A1公開了具有蓋倫單位劑型并且同時含有由乙酰水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽組成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的藥物組合物。

中國專利CN1211922A和美國專利US5989578A公開了涉及一種包含活性成分組合的藥物組合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，這兩種成分以游離態或藥學可接受鹽的形式存在。

中國專利CN1305483A和日本專利JP2002518399T公開了一種新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氫噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氫鹽及其制備方法。

歐洲專利EP99802A1和美國專利US4529596A涉及了氯吡格雷化合物以及在作為血小板凝聚抑制劑的應用。

美國專利US2890240A、美國專利US3235583A涉及了阿司匹林的晶型和制備方法。

中國專利CN101237868A公開了包含納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合或其鹽或衍生物的組合物，其具改進的氯吡格雷生物利用度。所述組合物的納米粒氯吡格雷微粒和任選納米粒阿司匹林微粒的有效平均粒徑小于約2000nm，其用于預防和治療由血小板凝集引起的病變。還可將氯吡格雷和阿司匹林微粒配制為控釋聚合物包衣遞藥系統或基質遞藥系統。

中國專利CN101584680A公開了一種使各活性成分互相不接觸片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內至少含有一個氯吡格雷硫酸氫鹽片和一個乙酰水楊酸片，而且上述二種片劑中的活性成分之間存在與二者均不發生物理或化學反應的原料或輔料組成的藥劑學上的適當形式。

中國專利CN101703513A公開了一種復方組合物的緩釋制劑，即阿司匹林與氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽的復方緩釋制劑，由主藥、起緩釋作用的輔料和其他輔料組成，其中主藥與起緩釋作用的輔料的質量比為1：0.01～1：20，阿司匹林和氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽的質量比為0.1：1～10：1。所述復方組合物用于預防和治療血小板聚集引起的疾病，將該復方組合物制成緩釋制劑，能減少藥物對胃腸道的刺激作用，改善患者依從性，避免了普通制劑服藥后在血液中的峰谷現象，降低了不良反應的發生，提高用藥安全性和療效，達到了穩定、持續起效的效果。

技術實現要素：

針對現有技術中的缺陷，本發明的目的是提供一種氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物及其制備方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

第一方面，本發明提供了一種氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物，其包括氯吡格雷、阿司匹林、至少一種醫學上可接受的起緩釋作用的輔料和至少一種醫學上可接受的非緩釋作用性質的輔料，其中，所述氯吡格雷的重量百分數為30～50％，所述阿司匹林的重量百分數為20～30％。

作為優選方案，所述醫學上可接受的起緩釋作用的輔料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的至少一種。

作為優選方案，所述的非緩釋作用性質的輔料包含一種以上的填充劑，一種以上的固體粘合劑，一種以上的潤滑劑，和一種以上的腸溶衣輔料。

作為優選方案，所述填充劑為淀粉、乳糖、麥芽糖、甘露醇或環糊精中的任意一種或兩種以上按任意比例混合的混合物；所述固體粘合劑為PEG4000、PEG 6000或PEG8000中的任意一種或兩種以上按任意比例混合的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂或滑石粉中的任意一種或兩種以上按任意比例混合的混合物。

第二方面，本發明還提供了一種如前述的氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑。

第三方面，本發明還提供了一種如前述的氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

將氯吡格雷、阿司匹林、至少一種醫學上可接受的起緩釋作用的輔料和至少一種醫學上可接受的非緩釋作用性質的輔料分別過篩至40～80目后，混合均勻，加入蒸餾水，得到糊狀物；

將所述糊狀物送至壓片機中進行壓片，得到所述氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑。

與現有技術相比，本發明具有如下的有益效果：

本發明所述的的分散片，每天給藥1～3次，優選為每天1次，這樣患者使用非常方便，可有效地預防或治療患者心腦血管病例如急性冠脈綜合征或不穩定型心絞痛，同時改善了患者服藥順應性，提高患者的生活質量。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發明的保護范圍。

實施例1

本實施例涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

一、將30g氯吡格雷、30g阿司匹林、30g羥丙甲基纖維素、5g麥芽糖、5gPEG4000分別過40目篩后，混合均勻，加入蒸餾水，調制成糊狀物；

二、將步驟一制得的糊狀物送入壓片機中，進行壓片，得到氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑。

實施例2

本實施例涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

一、將50g氯吡格雷、20g阿司匹林、20g羥丙基纖維素、5g麥芽糖、2gPEG4000和3g硬脂酸鎂分別過60目篩后，混合均勻，加入蒸餾水，調制成糊狀物；

二、將步驟一制得的糊狀物送入壓片機中，進行壓片，得到氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑。

實施例3

本實施例涉及一種氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑的制備方法，其包括如下步驟：

一、將40g氯吡格雷、25g阿司匹林、20g羧甲基纖維素鈉、5g麥芽糖、2gPEG4000、3g硬脂酸鎂和5g甘露醇分別過80目篩后，混合均勻，加入蒸餾水，調制成糊狀物；

二、將步驟一制得的糊狀物送入壓片機中，進行壓片，得到氯吡格雷-阿司匹林復合緩釋藥物組合物片劑。

以上對本發明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發明并不局限于上述特定實施方式，本領域技術人員可以在權利要求的范圍內做出各種變形或修改，這并不影響本發明的實質內容。