本發明屬于醫用藥物技術領域，特別涉及一種3D打印多層控釋藥片及其制備方法。

背景技術：

現有的控釋制劑是通過控釋衣膜定時、定量、勻速地向外釋放藥物的一種劑型，使血藥濃度恒定，從而更好地發揮療效。傳統的控釋制劑一般都要經過包衣或者制成緩釋微球，不僅工藝復雜，而且載藥量低。3D打印作為一種新型的加工制作方式，其在藥物制劑領域的應用已經初露頭角。例如SA Khaled等以水醇凝膠等材料作為載體，通過3D打印技術制備了包含卡托普利、硝苯地平和格列吡嗪三種藥物的多活動片，該藥片可用于治療糖尿病并發高血壓(International Journal of Pharmaceutics 494(2015)643–650)；Weisman JA等在聚乳酸微球中分別加入艮他霉素或甲氨蝶呤粉末，通過3D打印技術制備出打片狀、空心珠球的藥物，這些藥物現出抑制大腸桿菌以及癌細胞生長的作用(Int J Nanomedicine.2015,10:357-370)；CN200510018844是一種3D打印制備的圓柱型控釋藥片，通過含藥區與阻釋區的建立從而實現藥物的梯度分布。

3D打印以數字化為基礎，可以很好的控制加工制作的過程及結果。包括控制填充率、比表面積、質地均勻度等，在制作控釋緩釋藥物制劑領域有很高的潛力。

技術實現要素：

為了克服上述現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種3D打印多層控釋藥片。本發明的多層控釋藥片當外層藥物逐步向外釋放時，內層藥物逐步填充，使其達到控釋緩釋的目的。

本發明另一目的在于提供一種上述3D打印多層控釋藥片的制備方法。本發直接將不同藥物濃度的載藥材料通過3D打印技術制備得到外層載藥量低、厚度薄，內層載藥量大、含量高的多層控釋藥片。與其他相比，本發明藥物制備時沒有阻釋區，而是直接3D打印不同的藥物濃度梯度，更加方便控釋，同時更加方便打印，此外采用腸溶高分子材料從而避免胃部的損傷及部分不耐酸藥物的損失。

本發明的目的通過下述方案實現：

一種3D打印多層控釋藥片的制備方法，包括以下步驟：

(1)打印材料的準備：將1～3wt％羥丙基甲基纖維素、5～10wt％海藻酸鹽、0.05～0.3wt％氯化鈣加入水中磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：根據不同層中所需藥物的濃度，分別加入上述打印材料中，混合均勻；

(3)3D打印：通過建模軟件設計藥物形狀參數，采用3D打印機打印得到多層控釋藥片。

步驟(1)中所述打印材料準備后可放置冰箱中保藏待用。

步驟(1)中所述的3D打印機優選為以氣壓為動力的打印機，如3D-BIOPLOTTER。

所述打印的參數可為打印壓強為0.2～0.5kpa，噴頭移動速度為5～25mm/s，打印溫度4～25℃。

步驟(3)中所述建模軟件可為CAD等。

所述藥物形狀參數指藥片的表面積、形狀、大小、厚度、層數等。

本發明制備方法采用羥丙基甲基纖維素作為水凝膠骨架，海藻酸鹽作為填充、成型劑，氯化鈣作為交聯劑，將其混合藥物后，通過3D打印技術實現根據需求定制不同表面積、形狀、大小及厚度的多層控釋藥片。

本發明還提供上述方法制備得到的多層控釋藥片。

在其中一個實施例中，所述多層控釋藥片的層數為3～5層。

在其中一個實施例中，所述多層控釋藥片的外層厚度為1～3mm，內層厚度為3～5mm。

在其中一個實施例中，所述多層控釋藥片載藥的濃度為外層濃度相對內層載藥濃度低，外層與內層濃度比優選為0.2：1～0.8：1。當外層藥物逐步向外釋放時，內層藥物逐步填充，使其達到控釋緩釋的目的。

在其中一個實施例中，所述多層控釋藥片從外層到內層各層的厚度及載藥量遞增。即可有效實現藥物控制釋放。

在其中一個實施例中，所述多層控釋藥片可調控得到不同的形狀、表面積與體積比。所述的形狀可包括圓形、三角形、月牙形、六角形、正方形等。

本發明相對于現有技術，具有如下的優點及有益效果：

(1)本發明的多層控釋藥片從外層到內層各層的厚度及載藥量遞增，通過調控參數，實現藥物控制釋放；

(2)本發明的多層控釋藥片的形狀可以改變，調控不同的表面積體積比，實現藥物控釋；同時病人也可以依照個人愛好選擇喜歡的形狀，從而增加服藥的積極性(尤其是兒童)；

(3)本發明的多層控釋藥片以腸溶高分子為打印的基本材料，從而避免胃部的損傷及部分不耐酸藥物的損失；

(4)本發明的多層控釋藥片可根據病人的病情差異，從而通過改變各層的厚度及載藥量，打印出適合病人治療的載藥量(特別是老人及兒童用藥)。

附圖說明

圖1為本發明設計原理示意圖(以3層為例)，其中，A1、A2為外層，B為內層；

圖2為本發明緩釋片的模型設計圖(以3層為例)；

圖3為水溶性抗結核藥異煙肼累計釋藥曲線(以3層，圓形為例)；

圖4為脂溶性消炎鎮痛藥阿司匹林累計釋藥曲線(以3層，圓形為例)；

圖5為3D打印控制得到不同形狀及不同層數的模型圖；

圖6為3D打印過程示意圖(以3層為例)。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。

下列實施例中使用的試劑均可從商業渠道獲得。

本發明的設計原理示意圖及模型設計圖見圖1、圖2和圖5，打印過程示意圖見圖6。

實施例1

經確診某病人需要服用異煙肼來治療結核病，醫生根據患者的具體情況制定出來日服用量。患者喜歡圓形的藥片，于是就采用3D打印機定制三層圓形緩釋片，病人每天只需要服用一片就可以滿足需求。具體方法為：

(1)打印材料的準備：將2wt％羥丙基甲基纖維素、5wt％海藻酸鹽、0.05wt％氯化鈣，以92.95wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定三層材料中藥物的濃度為0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根據濃度分別將異煙肼溶解于上述打印材料中，得到三層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為三層圓形。其直徑為12mm，三層高度依次為2mm、4mm、2mm。直接利用3D-BIOPLOTTER 3D打印頭進行打印得到三層控釋藥片，打印壓強為0.2kpa，噴頭移動速度為20mm/s，打印溫度10℃。

對獲得的藥片進行釋藥性能研究，釋藥曲線如圖3所示。由圖可見，在0～8小時內體外釋藥呈現零級釋放，隨后進行有效緩釋。在白天活動期間體內代謝相對較快，實現穩定給藥；在夜晚期間隨著人體休眠代謝相對緩慢，后半段緩釋給藥以滿足需求。

實施例2

經確診某人患有關節炎需要長期服用阿司匹林，本設計采用腸溶材料從而避免了長期用藥的胃部損傷。醫生根據患者的具體情況制定出來日服用量?；颊呦矚g圓形的藥片，于是就采用3D打印機定制三層圓形緩釋片，病人每天只需要服用一片就可以滿足需求，具體方法為：

(1)打印材料的準備：將2wt％羥丙基甲基纖維素、5wt％海藻酸鹽、0.05wt％氯化鈣，以92.95wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定三層材料中藥物的濃度為0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根據濃度分別將阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為三層圓形。其直徑為12mm，三層高度依次為2mm、4mm、2mm。直接利用3D打印頭進行打印得到三層控釋藥片，打印壓強為0.2kpa，噴頭移動速度為15mm/s，打印溫度4℃。

對獲得的藥片進行釋藥性能研究，釋藥曲線如圖4所示。由圖可見，在0～8小時內體外釋藥呈現零級釋放，隨后進行有效緩釋。在白天活動期間體內代謝相對較快，實現穩定給藥；在夜晚期間隨著人體休眠代謝相對緩慢，后半段緩釋給藥以滿足需求。

實施例3：五層方形控釋阿霉素藥片的制備

(1)打印材料的準備：將1wt％羥丙基甲基纖維素、10wt％海藻酸鹽、0.05wt％氯化鈣以88.95wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定五層材料中藥物的濃度為0.2wt％、0.4wt％、0.8wt％、0.4wt％、0.2wt％根據濃度分別將阿霉素溶解于上述打印材料中，得到五層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為五層方形。其直徑為12mm，三層高度依次為1mm、2mm、3mm、2mm、1mm。直接利用3D打印頭進行打印得到五層控釋藥片，打印壓強為0.3kpa，噴頭移動速度為5mm/s，打印溫度20℃。

實施例4：五層三角形控釋異煙肼藥片的制備

(1)打印材料的準備：將1wt％羥丙基甲基纖維素、5wt％海藻酸鹽、0.3wt％氯化鈣以93.7wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定五層材料中藥物的濃度為0.1wt％、0.2wt％、0.4wt％、0.2wt％、0.1wt％根據濃度分別將阿霉素溶解于上述打印材料中，得到五層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為五層三角形。其邊長為10mm，三層高度依次為1mm、2mm、3mm、2mm、1mm。直接利用3D打印頭進行打印得到五層控釋藥片，打印壓強為0.3kpa，噴頭移動速度為5mm/s，打印溫度20℃。

實施例5：五層圓形控釋阿霉素藥片的制備

(1)打印材料的準備：將1wt％羥丙基甲基纖維素、7wt％海藻酸鹽、0.2wt％氯化鈣以91.8wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定五層材料中藥物的濃度為0.1wt％、0.2wt％、0.4wt％、0.2wt％、0.1wt％根據濃度分別將阿霉素溶解于上述打印材料中，得到五層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為五層圓形。其直徑為10mm，三層高度依次為1mm、2mm、3mm、2mm、1mm。直接利用3D打印頭進行打印得到五層控釋藥片，打印壓強為0.3kpa，噴頭移動速度為15mm/s，打印溫度15℃。

實施例6：三層星形控釋異煙肼藥片的制備

(1)打印材料的準備：將3wt％羥丙基甲基纖維素、6wt％海藻酸鹽、0.1wt％氯化鈣，以90.9wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定三層材料中藥物的濃度為0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根據濃度分別將阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為三層星形。其邊長為10mm，三層高度依次為2mm、4mm、2mm。直接利用3D打印頭進行打印得到三層控釋藥片，打印壓強為0.3kpa，噴頭移動速度為20mm/s，打印溫度20℃。

實施例7：三層方形控釋異煙肼藥片的制備

(1)打印材料的準備：將3wt％羥丙基甲基纖維素、8wt％海藻酸鹽、0.05wt％氯化鈣，以88.95wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定三層材料中藥物的濃度為0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根據濃度分別將阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為三層方形。其邊長為10mm，三層高度依次為1mm、2mm、1mm。直接利用3D打印頭進行打印得到三層控釋藥片，打印壓強為0.5kpa，噴頭移動速度為10mm/s，打印溫度25℃。

實施例8：三層三角形控釋阿霉素藥片的制備

(1)打印材料的準備：將2wt％羥丙基甲基纖維素、9wt％海藻酸鹽、0.05wt％氯化鈣，以88.95wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定三層材料中藥物的濃度為0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根據濃度分別將阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三層的打印材料；

(3)3D打印：通過建模軟件設計藥物為三層三角形。其邊長為10mm，三層高度依次為2mm、4mm、2mm。直接利用3D打印頭進行打印得到三層控釋藥片，打印壓強為0.3kpa，噴頭移動速度為18mm/s，打印溫度15℃。

實施例9：三層方形控釋阿霉素藥片的制備

(1)打印材料的準備：將3wt％羥丙基甲基纖維素、8wt％海藻酸鹽、0.05wt％氯化鈣，以88.95wt％的去離子水為溶劑磁力攪拌均勻，得到打印材料；

(2)載藥：分別設定三層材料中藥物的濃度為0.5wt％、1wt％、0.5wt％，根據濃度分別將阿司匹林溶解于上述打印材料中，得到三層的打印材料；

(3)3D打?。和ㄟ^建模軟件設計藥物為三層方形。其邊長為10mm，三層高度依次為1mm、2mm、1mm。直接利用3D打印頭進行打印得到三層控釋藥片，打印壓強為0.5kpa，噴頭移動速度為10mm/s，打印溫度25℃。

上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。