本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種具有抗抑郁作用的中藥組合物。

背景技術：

隨著生活節(jié)奏的不斷加快，競爭的日益增強，人們的工作、生活壓力也不斷增加，以及社會諸多不穩(wěn)定因素的影響，使得抑郁癥的患病率逐年上升，己成為嚴重危害人類身心健康的重要疾病。

抑郁癥是情感性精神障礙的主要類型，是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征，其主要表現(xiàn)有情緒低落、思維遲緩、言語減少、運動遲緩、常自責自罪、甚至企圖自殺等。患者的主要癥狀包括以下幾個方面：1.情緒淡漠、興趣喪失。表現(xiàn)為喪失既往的生活樂趣，冷漠淡然，缺乏欣快感，嚴重者感到生活沒有意思，悲觀絕望，甚至出現(xiàn)自殺想法。2.思維遲緩，少言寡語。表現(xiàn)為注意力難以集中，反應遲鈍、記憶力減退、學習困難、主動語言減少、對答困難、嚴重者甚至無法交流。3.精力缺乏、意志活動減少。表現(xiàn)為疲乏無力、行為遲緩、活動明顯減少、做事經(jīng)常力不從心。4.睡眠障礙，表現(xiàn)為早醒，且醒后不能再入睡，在床上輾轉(zhuǎn)反側(cè)。5.食欲減退、體重下降、心悸、惡心、胸悶、出汗等其他軀體癥狀以及由于以上心理和生理癥狀所引起的患者焦慮、易怒、恐懼和無助感。

抑郁癥的發(fā)病機制復雜，目前所知的病理因素為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素(NA)或5-羥色胺(5-HT)減少。對于抑郁癥的治療，除必要的心理疏導外，目前臨床上主要使用化學藥物調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)NA和5-HT水平，包括抑制單胺(NA和5-HT)攝取的藥物、選擇性NA再攝取抑制劑以及副作用較小的選擇性5-HT再攝取抑制劑。由于NA和5-HT還廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，因此單純調(diào)節(jié)NA和5-HT水平會引起大量的副作用，如阻斷α受體引起頭暈、血壓下降、心律失常，阻斷M受體引起口干、視力模糊、便秘、排尿困難，阻斷H1受體引起過度鎮(zhèn)靜等。經(jīng)典抗抑郁藥丙米嗪還可出現(xiàn)多汗、無力、失眠、心動過速等；強效5-HT再攝取抑制劑帕羅西汀除具有惡心、出汗、震顫、男性射精延遲等副作用外，甚至有可能增加患者自殺的行為；臨床一線用藥氟西汀具有惡心、嘔吐、乏力、失眠、厭食、體重減輕、性欲降低等副作用。在抗抑郁化學藥物所引起的副作用中，失眠可導致患者精力不足、反應遲鈍、工作效率低下，并可引起患者精神緊張、煩躁易怒，合并抑郁癥本身所伴有的早醒癥狀，加重了患者的睡眠障礙，從而引起進一步的精力下降、思維遲緩，影響治療效果。另外，厭食的副作用剝奪了患者通過享用美食而獲得的快感，亦不利于喚起抑郁癥患者低落的情志和欣快感。

與作用靶點單一的化學藥物相比，通過多途徑、多靶點、多層次發(fā)揮作用的中藥組合物可同時針對抑郁癥患者存在的多種癥狀進行調(diào)節(jié)，在治療抑郁癥方面有獨特的優(yōu)勢。現(xiàn)有的研究資料表明，柴胡加龍骨牡蠣湯(柴胡、龍骨、黃芩、生姜、鉛丹、人參、桂枝、茯苓、半夏、大黃、牡蠣、大棗等12味)、甘麥大棗湯(甘草、小麥、紅棗)、加味百合地黃湯(百合、地黃、人參、麥冬、五味子、甘草、小麥、紅棗等8味)、半夏厚樸湯(半夏、厚樸、紫蘇、茯苓、生姜等5味)、小建中湯(桂枝、芍藥、膠飴、炙甘草、生姜、大棗等6味)等經(jīng)典名方具有抗抑郁作用。中成藥中，越鞠丸(蒼術、香附、川芎、神曲、梔子等5味)理氣解郁，寬中除滿；丹梔逍遙散(牡丹皮、焦梔子、柴胡(酒制)、酒白芍、當歸、茯苓、白術(土炒)、薄荷、炙甘草、生姜等10味)舒肝解郁，清熱調(diào)經(jīng)；解郁丸(當歸、白芍、柴胡、郁金、茯苓、百合、合歡皮、甘草、小麥、大棗等10味)疏肝解郁，養(yǎng)心安神，均對抑郁癥患者的癥狀改善有明顯的效果。然而，目前以抑郁癥為適應證而獲得藥監(jiān)局批準的中成藥僅有安樂片(柴胡、當歸、川芎、茯苓、鉤藤、首烏藤、白術、甘草等8味)、疏肝解郁膠囊(貫葉金絲桃、刺五加)、肉桂五味丸(肉豆蔻、土木香、廣棗、蓽茇等5味)等幾個品種。經(jīng)過對現(xiàn)有技術的查詢，尚未見巴戟天、梔子、淡豆豉、茯苓的組合物用于治療抑郁癥的報道。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種安全、有效的治療抑郁癥的中藥組合物。

為了實現(xiàn)這一目的，本發(fā)明提供一種具有抗抑郁作用的藥物組合物，其特征在于，其活性成分是由如下重量份比例的原料藥制成的：巴戟天5-100份、梔子5-100份、茯苓5-100份和淡豆豉1-50份。

優(yōu)選的，本發(fā)明的活性成分是由如下重量份比例的原料藥制成的：巴戟天20-50份、梔子10-40份、茯苓10-40份和淡豆豉5-20份。

更優(yōu)選的，本發(fā)明的活性成分是由如下重量份比例的原料藥制成的：巴戟天30份、梔子20份、茯苓20份和淡豆豉10份。

本發(fā)明的藥物組合物通過如下方法制備：

取巴戟天、梔子、茯苓和淡豆豉，加入3-5倍量水，浸泡1-2小時后，提取1-3次，每次1-2小時，合并提取液，過濾，濃縮。

本發(fā)明所述的藥物組合物，可以按本領域常規(guī)制劑方法制成臨床上的常規(guī)制劑，例如湯劑、浸膏劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑或口服液。

本發(fā)明還提供所述藥物組合物在制備具有抗抑郁藥物組合物中的用途。

本發(fā)明的優(yōu)勢在于：

本發(fā)明提供的具有抗抑郁作用的藥物組合物是以中醫(yī)理論為基礎，以現(xiàn)代藥理學研究結(jié)果為指標所確定的精煉組方。在治療抑郁患者情緒淡漠、興趣喪失、思維遲緩、意志活動減少等精神癥狀的同時，可顯著改善患者精力缺乏、睡眠障礙，食欲減退等軀體癥狀，而且，與鹽酸氟西汀可引起患者失眠、食欲減退、性功能障礙相比，本發(fā)明可延長患者睡眠時間、增進食欲，改善性欲。

在對具有抗抑郁中藥組合物進行試驗篩選的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，梔子與豆豉的配伍，不僅具有良好的抗抑郁作用，而且可以延長小鼠的睡眠時間，增加小鼠的體重。提示發(fā)明人對該配伍進行進一步的優(yōu)化，在獲得良好的抗抑郁活性的同時，改善抑郁患者疲乏無力、早醒、食欲減退等癥狀，提高患者生活質(zhì)量。本發(fā)明與臨床常用的抗抑郁藥氟西汀可以引起失眠、厭食、性功能障礙等副作用相比，具有明顯的優(yōu)勢。

本發(fā)明的有益效果源自于組方中藥材之間的協(xié)同作用。巴戟天溫補腎陽、強壯筋骨、固精安神；主治陽痿遺精，腰膝酸軟。梔子瀉火除煩，清熱利濕；主治熱病心煩，濕熱黃疸，虛煩不眠。茯苓利水滲濕，健脾和胃，寧心安神；主治水腫尿少，痰飲眩悸，脾虛食少，心神不安，驚悸失眠。淡豆豉解表除煩，宣發(fā)郁熱，和胃消食；主治寒熱頭痛、煩躁滿悶、餓不欲食、虛煩不眠。該4味藥物的組合，協(xié)同發(fā)揮解郁除煩，安神助眠，補腎強筋，健脾和胃的功效。

附圖說明

圖1為本發(fā)明對抑郁癥大鼠強迫游泳實驗中不動時間的影響；

**p<0.01，與空白組比較；

^#p<0.05，與模型組比較；^##p<0.01，與模型組比較

給藥組1：巴戟天100g、梔子5g、茯苓5g、淡豆豉50g；

給藥組2：巴戟天50g、梔子10g、茯苓10g、淡豆豉20g；

給藥組3：巴戟天30g、梔子20g、茯苓20g、淡豆豉10g；

給藥組4：巴戟天20g、梔子40g、茯苓40g、淡豆豉5g；

給藥組5：巴戟天5g、梔子100g、茯苓100g、淡豆豉1g。

具體實施方式

通過以下具體實施例，進一步說明本發(fā)明的有益效果，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此：

實施例1：

取巴戟天100g、梔子5g、茯苓5g和淡豆豉50g，加入5倍量水，浸泡1小時后，提取1次，時間2小時，過濾，濃縮至適量，得本發(fā)明組合物水提液。

實施例2：

取巴戟天50g、梔子10g、茯苓10g和淡豆豉20g，加入5倍量水，浸泡2小時后，提取2次，每次2小時，合并提取液，過濾，濃縮至適量，得本發(fā)明組合物水提液。

實施例3：

取巴戟天30g、梔子20g、茯苓20g和淡豆豉10g，加入4倍量水，浸泡2小時后，提取2次，每次2小時，合并提取液，過濾，濃縮至適量，得本發(fā)明組合物水提液。

實施例4：

取巴戟天20g、梔子40g、茯苓40g和淡豆豉5g，加入4倍量水，浸泡2小時后，提取2次，每次2小時，合并提取液，過濾，濃縮至適量，得本發(fā)明組合物水提液。

實施例5：

取巴戟天5g、梔子100g、茯苓100g和淡豆豉1g，加入3倍量水，浸泡1小時后，提取3次，每次1小時，合并提取液，過濾，濃縮至適量，得本發(fā)明組合物水提液。

實施例6：

取巴戟天3kg、梔子2kg、茯苓2kg和淡豆豉1kg，加入4倍量水，浸泡1小時后，提取2次，每次2小時，合并提取液，過濾，濃縮至相對密度1.10，加入麥芽糊精，噴霧干燥得粉末，得本發(fā)明組合物粉末。

實施例7：

取巴戟天3kg、梔子2kg、茯苓2kg和淡豆豉1kg，加入4倍量水，浸泡2小時后，提取2次，每次1小時，合并提取液，過濾，濃縮至稠膏，加入淀粉，減壓干燥，粉碎，制粒，得本發(fā)明組合物的顆粒劑。

實施例8：

取巴戟天3kg、梔子2kg、茯苓2kg和淡豆豉1kg，加入3倍量水，浸泡2小時后，提取2次，每次2小時，合并提取液，過濾，濃縮至相對密度1.15，噴霧干燥制粒，壓成1000片，得本發(fā)明組合物的片劑。

實施例9：

1.抑郁癥大鼠模型制備方法

抑郁癥的動物模型主要分為兩種，一類屬于藥物誘發(fā)的模型，如利血平拮抗模型；另一類是改變環(huán)境條件所造成的抑郁模型，如行為絕望、慢性不可預知應激、慢性溫和應激等相結(jié)合建立抑郁模型。應激因子的多變性和不可預測性是模型制造成功的關鍵。本實驗包括以下幾種不同的應激因子：(1)居住環(huán)境的改變：單籠飼養(yǎng)和潮濕墊料；(2)禁食禁水24h；(3)4℃冰水強迫游泳；(4)行為束縛；(5)晝夜節(jié)律的重新調(diào)整和光照性質(zhì)的改變；(6)噪音刺激；(7)夾尾刺激。其理論依據(jù)為美國《精神疾病診斷手冊》(DSM-III-R)中，把“興趣喪失或快感缺乏”作為重癥抑郁癥的兩個核心癥狀之一。同時也模擬了其他的癥狀表現(xiàn)，包括意志活動減少、食欲紊亂、體重改變等。該模型具有如下優(yōu)點：刺激強度低，與人類在長期慢性、低水平的應激源促進疾病發(fā)生、加速疾病發(fā)展的機理更接近；刺激種類多，使大鼠對將要發(fā)生的刺激不可預見，防止其產(chǎn)生耐受性；該模型能模擬人類抑郁癥的病因和癥狀，主要模擬人類抑郁癥快感缺乏這一核心癥狀；模型持續(xù)的時間長，在短期內(nèi)不能恢復，有利于觀察藥物治療抑郁癥的療效。

試驗用大鼠每籠一只孤養(yǎng)。在實驗的21d內(nèi)，受各種不同的慢性應激，包括：禁食禁水24h，晝夜顛倒，4℃水游泳5min，夾尾5min，噪音4h，潮濕墊料，行為限制共7種刺激方法。每天安排一種，同種刺激不連續(xù)出現(xiàn)，使大鼠不能預料發(fā)生的刺激。

2.分組與給藥

將實施例1-5所制備的組合物水提液用適量水稀釋，制得試驗用藥物溶液1-5。實驗開始前，參考體重，將64只大鼠隨機分成空白組、模型組、給藥組(1-5)和陽性對照組，每組8只。第3周模型成功后，于第4周開始給藥，連續(xù)給藥4周。其中:

空白組：實驗過程中不給予任何刺激，給藥過程中給予0.9％生理鹽水2mL，2次·d^-1；

模型組：孤養(yǎng)的抑郁癥模型大鼠，給藥過程中給予0.9％生理鹽水2mL，2次·d^-1；

給藥組1：孤養(yǎng)的抑郁癥模型大鼠，給藥過程中按1.6g·kg^-1給予試驗藥物，2次·d^-1；

給藥組2：孤養(yǎng)的抑郁癥模型大鼠，給藥過程中按0.9g·kg^-1給予試驗藥物，2次·d^-1；

給藥組3：孤養(yǎng)的抑郁癥模型大鼠，給藥過程中按0.8g·kg^-1給予試驗藥物，2次·d^-1；

給藥組4：孤養(yǎng)的抑郁癥模型大鼠，給藥過程中按1.05g·kg^-1給予試驗藥物，2次·d^-1；

給藥組5：孤養(yǎng)的抑郁癥模型大鼠，給藥過程中按2.06g·kg^-1給予試驗藥物，2次·d^-1；

陽性對照組：孤養(yǎng)的抑郁癥模型大鼠，給藥過程中按0.1g·kg^-1給予氟西汀混懸液，2次·d^-1。

3.抗抑郁作用試驗

3.1強迫游泳實驗

采用經(jīng)典的強迫游泳實驗，檢測模型動物的抑郁樣行為和藥物的干預作用，考察不同實施例組方的療效，篩選最佳的組方配比。實驗操作如下：將大鼠放入高60cm，直徑30cm的透明玻璃缸內(nèi)，缸中水深25±5cm，實驗進行6min。開始時大鼠試圖掙扎逃跑，但感覺無望后就會停止掙扎，僅做些微小的動作將頭露出水面，肢體漂浮維持一種不動狀態(tài)，表現(xiàn)出行為絕望。結(jié)果如圖1所示，與空白組相比，抑郁模型組大鼠游泳不動時間顯著增加(p<0.01)，說明造模成功；與模型組相比，各給藥組均能顯著降低大鼠游泳不動時間，說明本發(fā)明具有良好的抗抑郁作用。

實施例1-5所制備的藥物組合物，均具有不同程度的抗抑郁效果，其中實施例2和4所制備的組合物給藥后抗抑郁作用較強，實施例3所制備的藥物組合物(給藥組3，組分：巴戟天30g、梔子20g、茯苓20g、淡豆豉10g)抗抑郁作用活性最強，為最優(yōu)選的組方配比。進一步以實施例3所制備的藥物組合物為研究對象，考察本發(fā)明的抗抑郁作用以及對抑郁癥大鼠睡眠時間和體重等因素的影響。

3.2糖水偏愛實驗

糖水偏愛實驗是判定抑郁模型是否成功的重要指標。本實驗中模型組大鼠的糖水消耗量減少，反映了大鼠對獎賞的低敏，快感的缺失，這與人類抑郁癥的興趣減少或消失的癥狀相似。給予藥物后，大鼠對糖水的消耗量逐漸增加，說明本發(fā)明具有良好的抗抑郁作用。結(jié)果如表1所示。

表1.本發(fā)明對抑郁癥大鼠糖水消耗量的影響

**p<0.01，與空白組比較

^#p<0.05，^##p<0.01，與模型組比較

3.3神經(jīng)遞質(zhì)含量測定

5-HT功能活動降低與抑郁癥患者的抑郁心境、食欲減退、失眠、晝夜節(jié)律紊亂、性功能障礙、焦慮不安、不能應付應激、活動減少等密切相關。結(jié)果表明，本發(fā)明對抑郁癥大鼠腦和血漿中的神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的含量具有回調(diào)作用(表2)。

表2.第7周大鼠血漿和腦中5-HT，以及5HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA的含量

**p<0.01，與空白組比較

^#p<0.05，^##p<0.01，與模型組比較

3.4本發(fā)明對抑郁癥大鼠睡眠時間的改善試驗

各組大鼠灌胃給藥60min后，分別腹腔注射42mg/kg劑量的戊巴比妥鈉，觀察大鼠的入睡潛伏期和睡眠持續(xù)時間。結(jié)果見表3，可知本發(fā)明對大鼠睡眠潛伏期和睡眠持續(xù)時間均有顯著性的縮短或延長(p<0.01)。

表3.第7周大鼠入睡潛伏期和持續(xù)睡眠時間

**p<0.01，與空白組比較；^#p<0.05，^##p<0.01，與模型組比較

3.5本發(fā)明對抑郁癥大鼠食欲改善

結(jié)果見表4，與造模前(0周)相比，成模時(3周)模型組和各擬給藥組大鼠體重增長明顯變緩，且體重與正常對照組有顯著性差異；給藥2-4周后(第5周、第7周)，本發(fā)明給藥組大鼠體重增長加速，且體重與模型組有顯著性差異。給予鹽酸氟西汀后，大鼠體重亦有緩慢增長，但是增長幅度低于給藥組。說明本發(fā)明在治療抑郁癥的同時，對抑郁癥大鼠的食欲有明顯改善作用。

表4.本發(fā)明對抑郁癥大鼠體重改善情況

**p<0.01，與空白組比較

^##p<0.01，與模型組比較