本發明涉及一種治療惡性腫瘤的藥物組合物，尤其是用于瘤內注射、介入給藥或靜脈內給藥的維生素C抗癌組合物，它以維生素C和一種或多種苯磺酰胺化合物合用，制備成藥學上可接受的注射劑型給藥。本發明的組合物，有優良的物理化學穩定性和確切的抗腫瘤作用，體外細胞實驗及荷瘤小鼠實驗表明，本組合物對肝癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤有效。
背景技術：
維生素C又稱抗壞血酸，化學分子式是C6H8O6，是一種抗氧化劑，參與體內多種酶促反應過程，是生命活動的重要物質。近50年以前，維生素C用于腫瘤治療的研究就一直在進行著。早在1969年，Benade等發現抗壞血酸鹽與氨基三唑合用可協同殺死艾氏腹水癌細胞。上世紀70年代，“維生素C之父”，兩次諾貝爾獎獲得者Linus Pauline，對維生素C的生物活性及其應用進行了廣泛深入的研究并首先提出了高劑量維生素C作為藥物治療腫瘤的設想。他與蘇格蘭外科醫生Ewan Cameron合作，給100個晚期癌癥患者每天口服大劑量的維生素C(10g/天)，使其平均生存期延長了300天。但是在1978年，美國國立衛生研究院NIH的研究卻對上述結論提出了質疑。
雖然遇到前述質疑，但一些科學家仍堅持從多方面進行探索，其中在治療或作為輔助藥聯合其他抗癌藥物治療惡性腫瘤方面的研究顯示，使用大劑量的維生素C具有很大抗癌潛能，同時體外及動物實驗證實它對多種腫瘤有明顯的抑制作用，其發現與70年代的相關研究相比，主要差別是維生素C不再口服給藥，而是大劑量地用于靜脈注射給藥，這正是維生素C能充分發揮抗腫瘤藥效的關鍵所在。
在國外，靜脈注射維生素C治療腫瘤的臨床試驗研究正在進行中。兩個I期治療腫瘤的臨床試驗表明，高達1.5g/kg的維生素C具有很好的耐受性和安全性。I期臨床試驗“Phase I Study of High-Dose Intravenous(IV)Vitamin C Treatment in Patients With Solid Tumors”已經于2006年8月開始，由美國癌癥治療中心(Cancer Treatment Centers of America)主持。II期臨床試驗“Phase II Trial of High Dose Intravenous Vitamin C in Patients With Refractory Non-Hodgkin Lymphoma”，由Thomas Jefferson University主持，于2008年2月開始。
技術實現要素：
本發明的目的在于針對目前臨床癌癥的治療，特別是治療惡性腫瘤的現有藥物中存在的全身副作用大、靶向性差的缺點，提供一種療效確切、副作用小的新型藥物組合物，以瘤內、介入或靜脈注射形式給藥。
為實現上述目的，本發明采用下列技術方案：
一種主要用于惡性腫瘤治療的藥物組合物，由活性成分和藥學可接受的輔料組成，活性成分為維生素C和一種或多種苯磺酰胺化合物。本發明組合物包括維生素C和一種或多種苯磺酰胺化合物；本發明的組合物可以只有維生素C和一種或多種苯磺酰胺化合物組成；也可以包括其他活性成分。
苯磺酰胺化合物與維生素C的組合物制備治療癌癥的藥物組合物時，苯磺酰胺化合物和維生素C的摩爾比例范圍可以是苯磺酰胺：Vc的摩爾比例選自1-160∶1-150；優選1-160∶1-120；更優選1-160∶1-96；進一步優選1-32∶8-12；1-50∶8-12；1-64∶8-12；1-64∶16-96；1-80∶11-17，1-80∶8-12；1.25-100∶1-17；2.5-80∶8--17；2.5-160∶10-17；2.5-80∶10-17；5-160∶11-17，或10-80∶10；
本發明所述的苯磺酰胺化合物選自式I所述的苯磺酰胺化合物
其中，
R3選自氫原子、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
R4選自選自氫原子、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
R5選自選自氫原子、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基。
本發明優選的苯磺酰胺化合物選自
其中，
R3選自氫原子、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
R4選自選自氫原子、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
R5選自選自氫原子、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基。
本發明更優選的苯磺酰胺化合物選自
其中，
R3選自氫原子、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羥基、甲氧基、氨基，氯原子、硝基；
R4選自氫原子、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羥基、甲氧基、氨基，氯原子、硝基；
R5選自氫原子、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羥基、甲氧基、氨基，氯原子、硝基；
本發明最優選的苯磺酰胺化合物選自如下群組：
苯磺酰胺化合物與維生素C的組合物制備治療癌癥的藥物組合物時，本發明的優選實施技術方案進一步包括但不限定于如下技術方案：苯磺酰胺化合物和維生素C的摩爾比例范圍可以是
1、4-羥基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝5-160∶11-17，
2、4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80：8--17；
3、4-氯苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-160∶10-17；
4、對甲苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-32∶8-12；
5、4-(乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-80∶8-12；
6、叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-64∶16-96；
7、三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-50∶8-12；
8、4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-80∶11-17，
9、5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1.25-100∶1-17；
10、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝10-80∶10；
11、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶10-17；
12、對乙氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶10-17；
13、對異丙氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶10-17；
14、對烯丙氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶10-17；
15、4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-64∶8-12；
在本發明的一個具體實施方案中，苯磺酰胺化合物與維生素C的組合物制備治療癌癥的藥物組合物時，本發明的更優選實施技術方案進一步包括但不限定于如下技術方案：苯磺酰胺化合物和維生素C的摩爾比例范圍可以是
1、4-羥基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝5-160∶11-17，更優選40-160∶11-17，進一步優選5-160∶11；5-160∶14；5-160∶17；最優選40-160∶11；40-160∶14；40-160∶17。
2、4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶8--17；
優選2.5-80∶10-17，
更優選4-8∶8-12；2.5-40∶11-17；5-20∶11-17；20-80∶11-17
進一步優選6.25-50∶10；
或進一步優選2.5-80∶11；5-40∶11；最優選10-20∶11；
或進一步優選2.5-80∶14；2.5-40∶14；最優選10-20∶14；
或進一步優選2.5-80∶17；2.5-40∶17，最優選5-20∶17。
3、4-氯苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-160∶10-17，更優選2.5-160∶10-17，進一步優選10-80∶10，2.5-160∶11；2.5-160∶14；2.5-160∶17。
4、對甲苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-32∶8-12，更優選1-32∶8；1-32∶10；1-32∶12。
5、4-(乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-80∶8-12；更優選1-64∶8-12；20-80∶10。
6、叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-64∶16-96；更優選1-64∶64-96；2-64∶16-24；進一步優選2-64∶16；2-64∶∶20；2-64∶24；1-64∶64；1-64∶80；1-64∶96；；最優選8-64∶16；4-64∶64。
7、三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-50∶8-12；更優選1-32∶8；1-16∶10；0.5-16∶12；最優選0.5-16∶8；0.5-16∶10；0.5-16∶12。
8、4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-80∶11-17，更優選10-80∶11-17，1.25-100∶10
進一步2-6∶11；6-12∶11；40-80∶11；
或進一步2.5-80∶14；最優選2-4∶14；或6-12∶14；
或進一步2--12∶17；最優選2-4∶17；或2-6∶17；或6-12∶17。
9、5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1.25-100∶1-17；優選2.5-80∶11-17，1-12∶11-17，更優選10-80∶11-17，
進一步優選1.25-100∶10
或進一步優選2-12∶11；2.5-10∶11；10-80∶11；40-80∶11；
或進一步優選2-12∶14；2.5-80∶14；最優選5∶14；或10-80∶14；
或進一步優選2-12∶17；2.5-80∶17；最優選2.5∶17；10-80∶17；40∶17。
10、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝10-80∶10。
11、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶10-17，更優選40-80∶10；2.5-80∶11；2.5-80∶14；2.5-80∶17。
15、4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-64∶8-12；更優選1-32∶8-12；進一步優選1-64∶8；2-64∶10；2-64∶12；最優選8-64∶8。
在本發明的一個具體實施方案中，苯磺酰胺和Vc的組合物在制備預防和治療肝癌的藥物組合物時：本發明的進一步優選實施技術方案進一步包括但不限定于如下技術方案：苯磺酰胺化合物和維生素C的摩爾比例范圍可以是
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝4-80∶8-17；更優選4-8∶8-12；20-80∶11-17
4-(乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-64∶8-12
叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-64∶64-96；更優選4-64∶64；1-64∶80；1-64∶96；
；最優選1-64∶64。
三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-32∶8-12；更優選1-32∶8；1-16∶10；0.5-16∶12；
最優選0.5-16∶8；0.5-16∶10；0.5-16∶12；
4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-64∶8-12；更1-32∶8-12；進一步優選1-64∶8；2-64∶10；2-64∶12；最優選8-64∶8；
在本發明的一個具體實施方案中，苯磺酰胺和Vc的組合物在準備預防和治療肺癌的藥物組合物時，本發明的進一步優選實施技術方案進一步包括但不限定于如下技術方案：苯磺酰胺化合物和維生素C的摩爾比例范圍可以是
4-羥基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝5-160∶11-17，更優選40-160∶11-17，進一步優選5-160∶11；5-160∶14；5-160∶17；最優選40-160∶11；40-160∶14；40-160∶17。
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-40∶11-17，更優選5-20∶11-17，進一步優選5-40∶11；2.5-40∶14；2.5-40∶17，最優選10-20∶11；10-20∶14；5-20∶17
4-氯苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-160∶11-17；更優選2.5-40∶11-17，40-160∶11-17，進一步優選5-40∶11；2.5-40∶14；5-40∶17；最優選10-40∶11；10-40∶14；2.5-40∶17
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2-80∶11-17，更優選10-80∶11-17，
進一步2-6∶11；6-12∶11；40-80∶11；
或進一步2.5-80∶14；最優選2-4∶14；或6-12∶14；
或進一步2--12∶17；最優選2-4∶17；或2-6∶17；或6-12∶17；
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶11-17，更優選10-80∶11-17，
進一步優選2.5-10∶11；10-80∶11；40-80∶11；
或進一步優選2.5-80∶14；最優選5∶14；或10-80∶14；
或進一步優選2.5-80∶17；最優選2.5∶17；10-80∶17；40∶17
3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶11-17，更優選2.5-80∶11；2.5-80∶14；2.5-80∶17
在本發明的一個具體實施方案中，苯磺酰胺和Vc的組合物在準備預防和治療乳腺癌的藥物組合物時，本發明的進一步優選實施技術方案進一步包括但不限定于如下技術方案：苯磺酰胺化合物和維生素C的摩爾比例范圍可以是
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-80∶11-17，更優選2.5-80∶11；2.5-80∶14；2.5-80∶17
4-氯苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝2.5-160∶11-17，更優選2.5-160∶11；2.5-160∶14；2.5-160∶17
對甲苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-32∶8-12，更優選1-32∶8；1-32∶10；1-32∶12
4-叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-32∶8-12，更優選1-32∶8；1-32∶10；1-32∶12
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-12∶11-17，更優選2-12∶11；2-12∶14；2-12∶17
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1-12∶11-17，更優選2-12∶11；2-12∶14；2-12∶17
在本發明的一個具體實施方案中，苯磺酰胺和Vc的組合物在準備預防和治療結腸癌的藥物組合物時，本發明的進一步優選實施技術方案進一步包括但不限定于如下技術方案：苯磺酰胺化合物和維生素C的摩爾比例范圍可以是
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝6.25-50∶10；
4-氯苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝10-80∶10；
4-乙基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝20-80∶10；
4-叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝5-40∶10；
4-三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝6.25-50∶10；
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1.25-100∶10；
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝1.25-100∶10；
3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩爾比例＝10-80∶10；
4-二氟甲基苯磺酰：Vc的摩爾比例＝40-80∶10。
本發明選擇維生素C作為復方中的主要抗腫瘤成份，配以臨床常用、效果明確的化療藥物，通過不同機理、同時作用于腫瘤細胞的不同生理階段，或直接殺傷腫瘤細胞，起到一定的協同作用，可以有效地治療各種惡性腫瘤。
維生素C是臨床口服、注射常用的安全、依從性好的化學藥。可以在殺傷腫瘤細胞的同時不損傷宿主細胞，達到高選擇性，大大降低抗癌藥物的毒副作用。優選的本發明中維生素C的劑量應大于0.2mg/mL。
組合物中的輔助治療藥，選擇臨床常用的化療藥物，通過物理、化學配伍試驗，進行初步選擇，保證還原性藥物維生素C的化學穩定性；然后通過體外腫瘤細胞株試驗，比較各藥物組合物的藥效，保證二者藥效不相互影響，且有提高化療效果、甚至協同作用；通過荷瘤小鼠試驗對組合物的藥效進行進一步的考察，采用瘤內注射方式給藥，觀察瘤體大小等指標，從而決定該藥物組合物的組成。
所述的臨床常用腫瘤化療藥物均可運用于本發明，常用腫瘤化療藥物包括但不限定于抗生素類抗腫瘤藥、抗腫瘤植物藥、抗代謝類抗腫瘤藥、鉑類抗腫瘤藥、激素類抗腫瘤藥、烷化類抗腫瘤藥、生物免疫類抗腫瘤藥、細胞分化誘導劑、單克隆抗體、血管生成抑制劑、表皮生長因子受體拮抗劑。
為了使用的方便本發明的藥物組合物還可以包含藥劑學上可接受的輔料。所述藥劑學可接受的輔料，包括溶媒、增溶劑、穩定劑、賦形劑、載體等，主要選自注射用水、生理鹽水、乙醇、丙二醇、甘油；聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙烯蓖麻油類、聚山梨醇酯，泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、油性脂肪酸及其單或二甘油酯；乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、右旋糖苷、d-木糖、葡萄糖；磷脂、明膠、阿拉伯膠、蟲膠、瓜耳豆膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、聚乙烯醇、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酰胺、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、卡波姆、血清白蛋白中的一種、二種或多種同時用。
本法藥物組合物的劑型優選制備成注射用制劑，包括注射用溶液劑、注射用混懸劑、注射用凍干粉針、注射用無菌分裝粉末、注射用油、脂質體、微乳、微球、納米粒制劑等有關的控釋劑型。
例如以注射用溶液劑為例，該復方制劑的制備工藝如下：
精密稱取處方量的維生素C、化療藥物，置適當容器中，加入增溶劑或助溶劑，充分攪拌使溶解，加入80％用量的注射用水，充分攪拌使溶解分散均勻，用注射用水定容至刻度。混勻后于百級條件下灌封，滅菌，即得。
本發明的藥物組合物在抗腫瘤的治療中具有良好的效果。尤其是對于惡性腫瘤，所述的腫瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、膀胱癌、腦瘤、食管癌、淋巴瘤、神經系統癌癥等腫瘤。所述的腦瘤特別優選自膠質瘤。特別是對于肝癌、胰腺癌、膠質瘤、食管癌具有優秀的效果。
本發明提供了本發明組合物的使用方法，該維生素C藥物組合物除用于瘤內注射外，還可用于靜脈、動脈注射、介入治療等方式給藥。介入治療和瘤內注射，是近年來新發展起來的一門治療技術，它們可以直接將藥物注射入腫瘤部位，使藥物能夠直接作用于腫瘤組織和腫瘤細胞，具有非常好的靶向性，可大大降低抗腫瘤藥物的全身性毒副作用。臨床上多種形式的介入治療，是目前公認的不能手術切除的惡性腫瘤(尤其是中晚期原發性肝癌或肝臟轉移癌)的首選治療手段，已為廣大臨床醫生所普通接受。瘤內注射屬于介入治療的一種，它是將藥物通過特殊的設備，直接注射至實體瘤組織中，從而發揮殺滅腫瘤細胞的作用。大劑量維生素C的殺腫瘤細胞作用，在體外試驗中已得到充分的證實，故選擇維生素C介入或瘤內注射方式給藥，能夠達到最好的抗癌效果。本發明的組合物除可用于靜脈注射或靜脈滴注外，在臨床還優先用于肝癌、胰腺癌等實體惡性腫瘤及其它腦瘤、食管癌等多種惡性腫瘤等的瘤內注射、介入治療和靜脈、動脈、肌肉、皮下等特殊途徑給藥，也用于因身體部位的原因無法用手術、放射等進行治療的實體瘤，還用于臨床需要綜合手段治療的腫瘤。
本發明還公開了一種藥盒，包含上述任意一種藥物組合物。
有益技術效果：
1)本發明藥物組合物能增強苯磺酰胺化合物的化療作用，甚至具有協同作用。
2)本發明藥物組合物能降低苯磺酰胺化合物的副作用，增加患者對于抗腫瘤藥物的耐受劑量。
3)與市場已有的治療惡性腫瘤的藥物或常用化療藥物相比，本發明選擇安全性好的維生素C作為抗腫瘤的主藥，具有抗瘤譜廣、作用明確、副作用小、不易產生耐藥性的優點，且本組合物可以用于瘤內注射給藥，極大地提高了實體惡性腫瘤的治療效果。
具體實施方式
實施例
F-1至F-15均為已知化合物，其中F-1至F-11從商業途徑獲得(購自北京伊諾凱科技有限公司)，F-12至F-15按照如下通用方法制備：在100mL圓底燒瓶中加入4-羥基苯磺酰胺(F-6，1.73g，10mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，室溫攪拌至澄清，加入60％NaH(0.8g，20mmol)，室溫攪拌5分鐘，隨后加入鹵代烷(30mmol)，室溫繼續攪拌，TLC跟蹤檢測。反應完畢，將反應混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并乙酸乙酯相，水洗(100mL×1)，飽和鹽水洗(100mL×1)，無水硫酸鈉干燥6小時，過濾，濾液減壓濃縮至干，硅膠柱層析，石油醚/乙酸乙酯(10∶1，5∶1)依次洗脫，收集目標產物，減壓濃縮至干，即得目標產物F-12至F-15。
15種苯磺酰胺衍生物化學結構表
藥理實驗：
實驗例1、Vc與各種苯磺酰胺化合物合用對腫瘤細胞的抑制作用
實驗方法
藥物配置
稱取88mg的維生素C(以下簡稱Vc)溶于0.5mL高壓滅菌水中，制成1mol/L儲備液，在超凈工作臺內以0.22μm一次性針式濾器過濾，保存于-80℃冰箱，用時直接加入培養液中配成相應濃度的藥液。
MTT法測定細胞活性
取對數生長期的細胞株經0.25％胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI1640培養液配成單細胞懸液，以3×103個/mL的密度接種于96孔板中，每孔加入100μL細胞懸液，置于37℃、5％CO2培養箱中無菌培養箱中培養24h，待細胞充分貼壁后，去除原有的培養液，每孔加入用培養液配制的不同濃度的苯磺酰胺化合物溶液50μL，再加入用用培養液配置的不同濃度維生素C 50μL。對照組加入含0.1％DMSO的培養液，37℃培養48h或72h。培養結束后吸棄藥液，每孔加入PBS 100μL洗去殘留的藥液，每孔加入含10％5mg/mL MTT工作液培養液100μL，37℃繼續培養4h。吸棄上清液，每孔加入150μL DMSO，振蕩10min以充分溶解結晶物，在酶標儀570nm下測定OD值，按下列公式計算給予藥物后，腫瘤細胞的抑制率，并采用SPSS數據處理軟件計算半數抑制濃度(IC50)。
根據各濃度藥物的抑制率，應用SPSS統計分析軟件計算半數抑制濃度IC50，并依據IC50計算化療藥物與不同濃度的維生素C合用后IC50減少倍數。
Vc提高了藥物A的化療作用的判斷方法
IR(A+Vc)＞IR(A)，表示Vc的存在提高了藥物A的化療作用，右上角標記為▲。
協同作用判斷方法
用以下的計算方法對協同作用進行判斷：
IR(A+B)＞IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，藥物間存在協同作用；
IR(A+B)＝IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，藥物間只是簡單疊加作用；
IR(A+B)＜IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，藥物間存在拮抗作用；
其中IR(A+B)，IR(A)，IR(B)分別對應藥物AB聯用，A單獨作用及B單獨作用時的生長抑制率。
IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)的結果示為預測值，如AB聯用的抑制率{IR(A+B)}大于預測值，則表示合用具有協同作用。右上角標記▲▲為具有協同作用。如抑制率為負值者記為0。
上述細胞株選自：人肝癌細胞系(HepG-II)、人非小細胞肺癌細胞系(A549)、、人結腸癌細胞細胞系(HCT116)、人乳腺癌細胞系(MCF-7)、人結腸癌細胞系(SW48)和正常肝細胞株。
表1：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表2：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h對人肝癌細胞系HCT116的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表3：Vc合用4-(乙基)苯磺酰胺48h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表4：Vc合用4-(乙基)苯磺酰胺72h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表5：Vc合用叔丁基苯磺酰胺48h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表6：Vc合用叔丁基苯磺酰胺72h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表7：Vc合用三氟甲基苯磺酰胺48h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表8：Vc合用三氟甲基苯磺酰胺72h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表9：Vc合用4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺48h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表10：Vc合用4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺72h對人肝癌細胞系HepG-II的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表11：Vc合用4-羥基苯磺酰胺48h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表12：Vc合用4-羥基苯磺酰胺72h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表13：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表14：Vc合用4-硝基苯磺酰胺72h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表15：Vc合用4-氯苯磺酰胺48h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表16：Vc合用4-氯苯磺酰胺72h對人肺癌細胞系A549的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表17：Vc合用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺48h對人肺癌細胞系A549的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表18：Vc合用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺72h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表19：Vc合用5-氨基-2-甲基苯磺酰胺48h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表20：Vc合用5-氨基-2-甲基苯磺酰胺72h對人肺癌細胞系A549的作用結果。
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表21：Vc合用3-甲氧基苯磺酰胺48h對人肺癌細胞系A549的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表22：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h對人乳腺癌細胞系MCF-7的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表23：Vc合用4-氯苯磺酰胺48h對人乳腺癌細胞系MCF-7的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表24Vc合用對甲苯磺酰胺48h對人乳腺癌細胞系MCF-7的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表25Vc合用對甲苯磺酰胺72h對人乳腺癌細胞系MCF-7的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表26：Vc合用4-叔丁基苯磺酰胺48h對人乳腺癌細胞系MCF-7的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表27：Vc合用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺48h對人乳腺癌細胞系MCF-7的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表28：Vc合用5-氨基-2-甲基苯磺酰胺48h對人乳腺癌細胞系MCF-7的作用結果
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表29 4-硝基苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對SW48細胞系的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表30 4-氯苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表31 4-乙基苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療作用
表32 4-叔丁基苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療作用
表33 4-三氟甲基苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療作用
表34 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表35 5-氨基-2-甲基苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表36 3-甲氧基苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
表37 4-二氟甲基苯磺酰胺單獨用藥以及與Vc聯合用藥對人結腸癌細胞系SW48的影響
注：“▲▲”表示具有協同作用；“▲”表示Vc可以提高化療藥作用
下述表格為固定VC濃度為1000μM時，苯磺酰胺化合物與VC合用時的IC50值結果
表38苯磺酰胺及其衍生物單獨作用以及與1000μM VC合用作用于HepG-II的IC50值
表39苯磺酰胺及其衍生物單獨作用以及與1000μM VC合用作用于A549的IC50值
表40苯磺酰胺及其衍生物單獨作用以及與1000μM VC合用作用于MCF-7的IC50值
表41苯磺酰胺及其衍生物單獨作用以及與1000μM VC合用作用于SW48的IC50值