用于將流體進送進入皮膚中或皮膚下方的自由射流配量系統的制作方法
本發明的實施例涉及用于向皮膚下方施加流體或向皮膚中施加流體的自由射流配量系統。其他實施例涉及包括對應的配量系統的可佩帶式臂扎帶，和包括該配量系統的補丁。
背景技術：
皮下應用涉及在皮膚下方施加物質，即例如首先進入結締組織或脂肪組織中。在肌肉組織或血流中施加物質也被該一般定義覆蓋。
進送藥或施藥可以以各種方式完成。口服藥片或液體是很普遍的，但是肛門用栓劑、肺吸入劑、滴眼劑、向皮膚施加的藥膏、借助于靜脈注射的全身用藥、借助于注射器或可植入施藥配量系統的皮下應用是其它示例。類似于縮氨酸或蛋白質的高分子不能通過藥片進送，而是借助于注射進送[1]。
進送胰島素是其示例。目前，胰島素的皮下應用需要被針刺入，并且經歷疼痛。特別在類似于中國、印度或巴西的國家，由飲食習慣改變而導致的糖尿病快速地傳播，但是在發達國家，糖尿病尤其被人口改變導致。根據當前市場分析，針對(沒有胰島素的)“胰島素傳輸裝置”的市場從目前的87.8億美元增加到2019年的138億美元[7]。特別在糖尿病的治療領域，借助于吸入或口服(膠囊)進送胰島素已經在過去幾年被研究，然而這些方法尚未在市場上被接受。此處原因尤其是可選方法的不充分配量精度(或生物有效性)，僅利用皮下(或也為靜脈內的)注射，到達血流的胰島素的數量可以被精確地限定。然而，注射導致疼痛，并且要求患者主動地進送胰島素。
所謂的“筆”在目前是普遍的：預設數量的胰島素經由針通過彈簧閂自動地注入患者。然而，這要求每天針刺數次，導致疼痛。。佩戴在身體上的“補丁泵”(供應商：omnipod)是新趨勢，補丁泵僅要求每三天進行針刺。然而，在三天之后，包括補丁泵的導管必須被更換以避免傳染。目前，沒有用于皮下地施加藥物的較少疼痛和無針技術，對于患者這可以是非常有益的。
因為第二次世界大戰中，所謂的種痘槍已經是已知的，因此無針注射已經是已知的，所述種痘槍尤其用于獸醫醫學中，然而，由于無菌的問題，現在不用于人。此處，借助于氣體或彈簧，活性物質在高壓下被加速通過開口，并且進入皮膚中。具有改進的和認可的無針注射系統，類似于injex的系統[3]，除了糖尿病治療，該系統也用于局部麻醉劑(例如在牙科中)。
然而，免于疼痛不總是被保證的，另外地這些系統比筆更難以處理[4]。當與筆相比時，其他缺點是如下的事實，即這些系統在購買時是更昂貴的，并且僅在特殊情況下被健康保險公司支付(例如，注射器恐怖癥)。另外地，藥物的刺入深度(在數毫米的范圍中)不能使用這些系統而被精確地調節，這尤其導致不完全免于疼痛。
近年來，多組研究已經嘗試通過新的致動器原理改善無針注射：圣巴巴拉市的加利福尼亞大學已經進行研究以使用壓電堆疊致動器(而非彈簧或氣體驅動)以更好限定的方式實現。可選地，麻省理工學院(mit)已經研發一種注射器，所述注射器使用活塞，所述活塞使用洛倫茲力驅動被加速以生成高壓[5]。hsgimit已經檢測到用于內窺鏡的使用相同原理的注射器[2]。所有這些新的無針注射器能夠精確地調節壓力分布因而和原則上藥物的刺入深度，注射幾乎沒有疼痛地發生，患者幾乎感覺不到射流，這是相當大的改進。
然而，這些系統的缺點是(數個10納升的量的)微滴的發射頻率太小。這由以下事實導致，即配量腔又不能足夠快速地填充。此處配量受限為約0.5μl/s到1.0μl/s。另外地，在這些系統中非常困難的是減少死體積，因而和在致動器和噴嘴之間的流體電容，使得當具有氣泡時，壓力分布不能在射流中實現。此外，參考示出用于醫療目的的微型泵的wo2009/136304。
最后，所有這些系統是非常大的和在制造時是昂貴的，使得這些系統不適合于一體應用。因此，需要改進的方法。
技術實現要素：
因此，本發明的目的是在避免上述缺點的同時提供無針藥物配量概念。
該目標通過獨立權利要求而實現。
本發明的實施例提供用于在皮膚下方施加流體(例如藥物)的自由射流配量系統。自由射流配量系統包括(電致動的)具有入口和出口的微型泵，和布置在出口側的噴嘴。微型泵被構造成用于將流體從入口輸送到出口，并且在出口處生成至少20bar或25bar的阻塞壓力或失速壓力。噴嘴被構造成用于在出口處在對應壓力下(例如5.0bar或9.5bar)將流體輸出作為自由射流輸出，使得自由射流的流體可注射進入皮膚中或在皮膚下方。
本發明的中心思想是，包括僅7×7×1mm3的配量芯片尺寸的、用于達到40bar的高壓(相對于阻塞壓力)的非常小的自由射流配量系統，可以例如被聰明的微型泵設計實現(例如包括不均勻的較厚的膜或膜片的膜或膜片泵和加固的出口閥)。例如胰島素的藥物到患者的或進入皮膚中的精確的較少疼痛的無針和皮下應用使用該自由射流配量系統是可以的。
根據特定的驅動參數，微型泵或高壓微型膜泵可以被調節使得，在每個泵沖程的情況下，微型泵的沖程容積在射流中在精確地可調節的壓力下(例如20bar)通過皮膚的上層。由于較小的噴嘴開口(例如50μm到100μm)和限定的刺入深度，該注射是無痛的。
由于其超緊湊結構，該配量芯片可以一體形成至手表、補丁或牙齒中。因而，其他實施例涉及具有在其中一體形成的自由射流配量系統的可佩帶式臂扎帶或補丁。因為該技術使得針的刺入成為多余的，因此特別對于糖尿病治療，該技術是相當大的突破。由于微小的和平坦的結構，該芯片可以另外地一體形成至平坦的補丁或可佩帶式裝置中，例如可佩帶式裝置類似于常規的手表、智能手表或臂扎帶。
其他實施例提供包括微型泵的自由射流配量系統，微型泵包括膜和壓電致動器，其中壓電致動器包括至少150μm或至少300μm或優選地達到600μm或更多的厚度。由于其自吸入能力和較高的氣泡容限，該配量芯片不僅允許配量壓力被精確地調節，而且也顯示對失效的較低敏感性，依賴于配量壓力，進入皮膚中的刺入深度被確定。
對應于實施例，此處壓電致動器可以通過多層陶瓷(即，通過至少兩個陶瓷層或，優選地，達到10、15或甚至20個陶瓷層)而被形成。這些陶瓷層可以可選地彼此接合。該多層陶瓷壓電致動器允許在較低開啟電壓(例如50伏特)和較高驅動電流的情況下足夠高的壓力生成在泵腔中或，特別地，在其出口處。在該結構的微型泵中，在對應的其他實施例中，也可以敏感的是將膜的厚度設置成至少100μm或至少200μm或優選地甚至達到400μm或甚至更多，以當生成阻塞壓力時，經受大于20bar或甚至達到40bar的力。用于改進膜的穩定性的其他可選擇的變化例被偏壓相同。
盡管壓電致動器和膜的“相對較大”尺寸，但是小于10×10×2mm3的整體尺寸可以被實現。用于允許該較高阻塞壓力的結構特征涉及在入口側和出口側的(被動)閥(類似于止回閥)。此處優選地使用單向閥。對應于實施例，位于出口處的單向閥至少包括支撐在兩側的懸臂或支撐在一側的膜。
由于以下事實，同時在較小尺寸的情況下的較高的腔壓力也是可以的，即與至少0.2的較高壓縮場組合的具有非常小的流體開口用于泵中，所述流體開口的直徑例如小于100μm或甚至小于50μm。這些較小的噴嘴僅導致皮膚的最小損壞并且因而允許幾乎無痛的注射。
對應于額外實施例，自由射流配量系統包括允許設定驅動分布的控制器。刺入深度可以被限定的驅動分布精確地調節(相對于根據彈簧原理的常規射流分配器)。另外，泵容積可以被精確地調節，其中多個例如20納升的最小容積單元的完全驅動此處是可以的。因為膜泵芯片還包括泵送功能，因此使用之前討論的膜泵，達到200hz的重復頻率可以被實現。
對應于其他實施例，銀層可以被設置在噴嘴芯片上或在腔和閥中，從而提供藥物的(長時間)無菌性。
附圖說明
其它新構想限定在子權利要求中。將參照附圖討論本發明的實施例，其中：
圖1示出根據基本實施例的自由射流配量系統的示意性框圖；
圖2示出根據另一實施例的包括膜泵的自由射流配量系統的示意性框圖；
圖3a是根據延伸實施例的成配量芯片的形式的自由射流配量系統的結構示意圖；
圖3b示出根據延伸實施例的包括配量監控的成配量芯片的形式的自由射流配量系統的結構示意圖；
圖4a示出包括自由射流配量系統的補丁的示意圖；
圖4b示出包括自由射流配量系統的臂扎帶的示意圖；
圖5a示出圖示沖程容積和用于微型泵中的膜的背壓之間的相關性的示意圖；并且
圖5b示出圖示用于微型泵的設計示例的表格。
在下文參照附圖討論本發明的實施例之前，指出相同的元件和結構或那些相同的效果設置有相同的附圖標記，使得其描述是相互適用的或可交換的。
具體實施方式
圖1示出包括微型泵20和布置在出口側的噴嘴30的自由射流配量系統。微型泵20包括至少一個入口22和一個出口24，其中噴嘴30布置在出口24處或/和與出口24一致。此處還指出出口24還可以具有一體形成至其中的噴嘴30。
自由射流配量系統用于將例如藥或藥物的流體施加進入皮膚12中或皮膚12下方。自由射流15借助于自由射流配量系統10而在噴嘴30處生成。為了生成自由射流15，藥物或，通常地，流體在入口22處被收集或吸入，被泵20輸送至出口24，其中至少20bar或甚至40bar的所謂的阻塞壓力被設置。此處，阻塞壓力表示用于使流體流過出口24的壓力。從流體的較高阻塞壓力開始，流體然后借助于噴嘴30在例如超過10bar或20bar(或15bar至30bar)的高壓下以自由射流15的形式被分配，從而注入皮膚12中。為了非接觸注射或皮下應用，除了高壓，需要較小噴嘴30生成的“尖銳的”自由射流15，噴嘴30例如為50μm或達到100μm的尺寸。
自由射流15的刺入深度(進入皮膚中或在皮膚下方)可以根據此處討論的參數而被調節。皮膚可以大致細分為覆蓋肌肉、腱和骨骼的三層。最上層(30μm-2000μm)是所謂的表皮。底層是皮下組織(500μm-30000μm)。真皮定位在表皮和皮下組織之間。因為沒有神經和血管被損壞，因此注入表皮或真皮中通常不導致疼痛。然而，引入這些皮膚層中的藥物的量被限制使得，在更大量的情況下，皮下應用或重復應用發生。
此處指出，對應于優選的實施例，在沖程容積v和阻塞壓力p之間具有線性連接。線性連接由以下事實導致，即電壓依賴元件，例如壓電致動器，用于生成沖程。阻塞壓力在最大沖程容積v0下是最小的(沒有背壓)并且在最小沖程容積v下是最大的(pmax)。微型泵20的操作點(p＝20bar和v＝20nl)通常地布置在之間的(線性)區域中。
圖2示出自由射流配量系統10’的示意性框圖，微型泵20’被執行為膜泵并且在出口側連接到噴嘴30’。
微型泵20’包括外殼21’，在外殼21’中布置入口22’和出口24’。另外，外殼21’被膜26’密封，從而在泵20’中形成腔27’。膜26’被例如壓電致動器的致動器28’操作。
由于借助于致動器28’“致動”，當用流體填充腔27’時，腔27’中的容積被減少，使得其中的壓力增加。壓力增加直到達到出口24’限定的例如20巴的阻塞壓力。對應于實施例，阻塞壓力可以被出口閥25’限定，出口閥25’例如實現為單向閥。單向閥25’示例性地包括閥蓋和彈簧，并且類似于以彈性方式布置在外殼21’外側的懸臂或彎曲桿而成形，在腔27’中的第一壓力狀態中(例如＜10bar)，懸臂或彎曲桿密封出口24’，并且由于腔27’中的壓力(＞10bar)而變形以根據腔27’中的壓力釋放出口24’。在該第二壓力狀態中，閥25’打開使得流體可以從腔27’傳輸至噴嘴30’或進入噴嘴腔31’中，以然后通過噴嘴開口32’以自由射流15的形式輸出。
為了在腔27’中生成約為20bar(40bar)的容積壓力，一方面優選的是閥25’被相應地執行并且，另一方面，泵20’的尺寸相應地形成。用于增加閥25’的穩定性的措施例如是雙側支撐彎曲桿或使用對應的材料。對應于實施例，(硅)外殼21’可以設置有例如大于250μm或500μm的壁厚，以在目前的阻塞壓力下顯示足夠的剛性。
另外地或可選地，驅動膜26’和壓電致動器28’可以被相應地設計。對應于實施例，例如由硅制造的驅動膜26’例如可以用于被偏壓并且包括達到400μm的厚度。對應于其他實施例，致動器28’被執行為具有達到600μm的厚度的壓電陶瓷。此處還可以想到壓電致動器28’被實現為數個層，即，例如，達到10層或20層。
圖3a示出包括在較高阻塞壓力下的微型泵20”和自由射流噴嘴30”的配量芯片10”(微型配量系統)。所謂的噴嘴芯片35”布置在微型泵20”和實際的噴嘴30”之間。微型泵20”、噴嘴芯片35”和自由射流噴嘴30”一起形成所謂的基本模塊。在本實施例中，基本模塊例如由硅形成并且形成實際的配量芯片。
配量芯片10”包括泵腔27”，泵腔27”受限于驅動膜26”和被動止回閥25”。噴嘴芯片35”在閥芯片20”下方，并且可選地粒子過濾器37”應用于入口22”。
壓電泵致動器28”被構造成用于顯示大約40bar的阻塞壓力。關于阻塞壓力的大小有新的突破。另外，已經對在60bar下的壓電致動器行進設計(fem模擬和分析計算)。
該較高阻塞壓力的優點是增加硅膜26”(達到400μm)和壓電陶瓷28”(達到600μm)的厚度。為了利用較厚的陶瓷28”減少開啟電壓，多層陶瓷(具有，例如，10層-20層)可以被使用，并且根據說明書被壓電供應商(目前為piceramics)提供。因而，利用具有600μm厚度的10層多層陶瓷，開啟電壓僅是90v(取代利用單態陶瓷時的900v)，但是，由于多層元件的更高電容，驅動電路(未示出)必須提供大于因數10的驅動電流。相應的控制器必須被相應地構造。
自然地，較高的阻塞壓力導致較小的沖程容積。這也減少了配量芯片10”的氣泡容限可能遭受的壓縮比(沖程容積和死體積之間的比率)(例如至少0.2)。壓縮比被沖程容積和死體積之間的比率限定。此處，沖程容積是膜在電壓振幅下在沒有背壓的情況下移位的容積。死體積被限定為當膜位于反向的較低點時泵腔中的所有體積的總和(在沒有背壓的情況下)。為防止該現象，通過以限定方式偏壓陶瓷28”，利用接合過程固定壓電陶瓷。因而，泵腔27”可以減少至數微米，從而減少死體積。這允許使配量芯片的壓縮比很大，從而配量芯片是自吸入的，即被構造成用于從貯存器50吸入流體。
由硅制成的被動止回閥23”和特別地25”經受40bar的壓力脈沖。閥瓣的幾何尺寸可以必須被調適(例如較厚的閥瓣、較短的閥瓣、雙側支撐)。也由硅制成的噴嘴芯片35”應用于泵芯片20”的下側。噴嘴芯片35”優選地通過使用soi晶片而被干法刻蝕。在彼此之間連接所有晶片例如通過使用的硅熔焊完成，還可以通過可選的連接過程而實現，連接過程例如為共晶焊、晶片鍵合等?？蛇x地，配量芯片還可以包括陶瓷或由例如彈簧不銹鋼的金屬層構成，金屬層然后通過激光焊接或熱擴散接合而連結。
圖3b示出(例如由硅制成的)另一配量芯片10”’，配量芯片10”’包括微型泵20”(參閱圖3a)、噴嘴芯片35”’和具有一體形成的噴嘴和監控功能的配量芯片30”’。此處指出，實際噴嘴具有附圖標記32”’。
適當的配量芯片35”’和30”’可以被用于取代噴嘴芯片。配量芯片35”’和30”’包括例如壓電電阻壓力傳感器(其測量范圍被構造成用于例如40bar的壓力)，噴嘴(例如通過干法刻蝕步驟)被刻蝕在壓電電阻壓力傳感器的膜中心。噴嘴32”’同時用作用于壓力減少的膜片流量限制和用于形成自由射流15的噴嘴。
壓力傳感器可以實現為惠斯通電橋。布置在惠斯通電橋電路中的四個電阻器，特別是壓電電阻式電阻器，例如被設置在包括噴嘴的膜上。(壓電電阻式)電阻器的變形因而和膜的變形借助于惠斯通電橋電路使用其解諧而被測量，當知道噴嘴直徑時，從惠斯通電橋電路開始，通過噴嘴的流量(流動阻力具有針對流量的限定阻力)可以被確定。
這允許對噴射過程的功能的模式的在線監控：由氣泡導致的失效條件：例如當在泵腔27”中具有氣泡時，用于噴射的壓力可以不再被設置，可實現的壓力將僅根據由氣泡的尺寸限定的壓縮比而形成。
另一失效條件是當氣泡未定位在泵腔中而是在出口閥25”和噴嘴32”’之間的空間中時。也在這種情況下，因為作為流體電容的氣泡緩沖了容積沖程，因此可實現的壓力被減少。
兩個失效條件導致噴嘴32”’處的自由射流壓力太小，使得藥物可能不再刺入皮膚12中。
配量芯片直接地測量噴嘴處的壓力減少，并且可靠地識別這些失效條件。
此外，因為兩個事件導致噴嘴32”’處的自由射流壓力的減少，因此配量芯片10”’也能夠識別微型泵20”的退化(例如，驅動膜的減薄還或微型閥的退化)。
以下將是可借助于上述配量芯片10、10’、10”和10”’實現的流體動力學結果的概述。使用di水并且使用頻閃觀測儀完成對射流的表征。噴嘴前方的壓力p可以使用以下方程從射流速度v獲得：
膜或膜片的尺寸可以根據使用目的和膜或腔容積而改變，如下所述。下文關于圖5a和圖5b所述：
圖5a示出其中沖程容積δv在泵腔壓力p中被繪制的示意圖?；趫D5a示出的(例如線性)函數，操作點可以被確定。數學背景將在下文討論：
壓電致動器的沖程容積δv和流體電容cp：具有泵腔壓力p和致動電壓u的壓電致動器膜片的沖程容積δv可以如下表示：
δv(p，u)＝cp(p-p0)+c＊eδu
δv：沖程容積
p：泵腔壓力
p0：大氣壓力
δu：電壓沖程
cp：致動膜片的流體電容
ce*：系數
通過理論可以導出系數cp和ce*。這已經針對圓形幾何形狀而被計算。cp依賴于：
-yd：膜片的楊氏模量
-rd：膜片的半徑
-yp：壓電體的楊氏模量
-rp：壓電體的半徑
-v泊松數
如果泵腔壓力改變，泵腔壓力與膜片的剛性成反比例，則致動膜片的流體電容cp限定膜片的容積改變。
ce*依賴于相同參數，并且另外地依賴于d31壓電系數。
沖程容積δv將被認為是在沒有背壓(p＝p0)的情況下的沖程容積：
相對最大的壓位差pblock可以利用δv＝0計算：
設計，尤其是膜片/泵腔的設計，可以基于上述函數而被計算。圖5b使用表格示出示例性的四個不同設計變化例。表格包括例如膜半徑的用于幾何參數的值，和類似于操作電壓的其它操作參數。
通過配量到微克范圍上的配量芯片，將進行其他一系列測試。射流生成的最大重復頻率、配量數量的長期穩定性和配量芯片的通過特別吸入氣泡的氣泡容限是令人很感興趣的。射流進入等同組織(例如，聚丙烯酰胺凝膠)中的刺入深度最后被檢測。電壓幅值以及電壓邊緣(當以限定方式設置和制動射流以避免衛星式滴(satellitedrops)時)是重要的優化參數。與工業伙伴和醫療伙伴協作，這些數據然后用作用于新產品的起點。
換句話說，能夠以無痛方式施加藥物的無針緊湊式藥物噴射器通過上述自由射流配量系統而被提供，從而避免針刺。配量單元非常小，從而其可以一體形成至補丁或手表中。如上所述，特別當注入皮膚的上層中時，每次注射的最大數量被限制。然而，當自由射流配量系統永久地佩戴在身體處時，注射可以根據需要頻繁地重復(經過一段時間分配配量)使得，盡管每次單獨注射較小的數量，但是足夠數量的藥物可以被施加，進入皮膚上層的注射是無痛的(如上所述)。
圖4a示出另一實施例，即補丁80具有一體形成至補丁中或用于補丁的自由射流配量系統10、10’、10”或10”’。
如所已知，自由射流配量系統10、10’、10”或10”’被布置以取代通常地存在于補丁中的棉墊，然而例如在棉墊中的不同的組件也是可想到的。在粘性側的該設備(參閱附圖標記81)確保，當補丁放置在皮膚12上時，自由射流15撞擊在其上，從而注入藥物或流體。
圖4b示出另一可佩帶變化例，即臂扎帶或手表85，其中自由射流配量系統10、10’、10”或10”’在內側(參閱附圖標記86)一體形成至臂扎帶或手表中。
即使當尚未明確地提到時，在圖4a和4b的實施例中，本領域的技術人員已知用于例如胰島素的藥的對應貯存器被設置在補丁80或臂扎帶85中。
對應于其他實施例，如上所述的自由射流配量系統還可以包括額外的驅動邏輯，例如asic，驅動邏輯相應地進送配量或相應地驅動致動器使得對應的藥量可以被進送。此處，控制器然后將控制配量數量和頻率。控制器可以連接至外部設備，例如智能手機，外部設備特別適合于圖4a和4b的實施例。
參見圖4b的包括臂扎帶85的實施例，提到該臂扎帶可以包括其他元件，例如監控本專利的傳感器。
即使當已經特別連同成膜泵的形式的微型配量泵討論上述實施例時，指出具有也可以用于上述實施例或特別用于圖4a和4b的上述實施例的不同的泵送技術。所謂的補丁泵或筆技術是其示例。這些技術還允許1hz至200hz的較高頻率，其中這些基本頻率通過使用微型閥而頻繁地實現。
即使當在上述實施例中致動器已經特別作為壓電致動器而被討論時，指出其它的原理，例如磁性致動器，也可以被使用。
上述所有實施例所共有的是，微型配量系統包括小于10×10×2mm3或甚至小于7×7×1mm3的非常小的尺寸，其中除了實際的微型配量系統，其他元件，例如貯存器和電池，一體形成至其中。
在上述實施例中，假設所述實施例僅用于進送藥物，例如用于糖尿病患者。實際上，本發明的實施例不受限于該應用。其他示例是用于局部麻醉劑(牙齒醫學或皮膚學)、美容醫學(肉毒毒素或透明質酸)、在流行病的情況下的疫苗接種、獸醫學、標記動物(取代烙印)或甚至用作文身的新工具。
上述實施例僅表示本發明的原理的說明。應該理解本文中描述的裝置和細節的修改例和變化例對于本領域技術人員將是明顯的。因此，本發明旨在專門地被隨附權利要求的范圍限制，而不是被已經在本文中使用實施例的描述和討論呈現的特定細節限制。
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