本發明涉及藥物制劑領域，更具體地，本發明涉及一種胸腺五肽藥物組合物及其凍干粉針的制備方法。
背景技術：
：胸腺五肽是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分。由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸5種氨基酸組成。胸腺五肽的作用之一是誘導T細胞分化。它可選擇性地誘導Thy-1-的前胸腺細胞轉化為Thy-1+的T細胞。其T細胞分化作用由胞內cAMP水平升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血T細胞的特異受體結合，使胞內cAMP水平上升，從而誘發一系列胞內反應，這也是它免疫調節功能的基礎。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進TC細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產生。誘導和促進T細胞分化成熟；調節T淋巴細胞亞群比例使CD4/CD8趨于正常；增強巨噬細胞吞噬功能；增強紅細胞免疫功能；提高自然殺傷細胞的活力；提高白介素-2的產生水平與受體表達水平；增強外周血單核細胞γ干擾素的產生；增強血清中SOD活性。胸腺五肽臨床上可用于惡性腫瘤病人經放化療后，免疫功能損傷者；乙型肝炎的治療；重大外科手術及嚴重感染；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎，紅斑狼瘡；Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征；年老體衰免疫功能低下者。由于胸腺五肽Arg-Lys-Asp-Val-Tyr結構中，Asp肽鍵的穩定性較差，易水解為二肽和三肽，將其制備成粉針注射劑是這一問題的有效解決方法。目前上市的胸腺五肽基本上都是凍干粉針，但穩定性差異較大。本發明研究發現了一種胸腺五肽藥物組合物的制備方法，該組合物可以制備成粉針劑，具有質量高、穩定性好，易制備，更適合工業化生產的優點。。技術實現要素：本發明的目的是提供一種穩定性良好的胸腺五肽藥物組合物的制備方法。上述目的是通過以下技術方案實現的。本發明所提供的胸腺五肽藥物組合物，由胸腺五肽、海藻糖、pH調節劑組成。上述的胸腺五肽藥物組合物，其中各組分的重量份數比為：海藻糖：胸腺五肽：水=（0.5-10）:1:(50-100)；pH調節范圍6.0-7.0。更優的，上述的胸腺五肽藥物組合物，其中各組分的重量份數比為：海藻糖：胸腺五肽：水=（1-5）:1：(50-100)；pH調節范圍6.0-7.0。上述胸腺五肽藥物組合物，經冷凍干燥可制成胸腺五肽藥物組合物粉針劑。一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，相對于10重量份的胸腺五肽，海藻糖的量為5-100份，作為該組合物的骨架劑和穩定劑。一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，相對于10重量份胸腺五肽，海藻糖的量為10-50份。上述胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，包括如下步驟：（1）稱取海藻糖，加入注射用水，攪拌使完全溶解；（2）稱取胸腺五肽，加入上述溶液，攪拌使完全溶解；（3）用pH調節劑調節上述混合溶液pH；（4）稀釋藥液至配制總量；（5）用0.22μm濾膜或濾芯過濾上述溶液；（6）過濾后的溶液進行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。上述胸腺五肽藥物組合物配制過程中，所用注射用水為新鮮注射用水，溫度為10℃~20℃。上述胸腺五肽藥物組合物配制過程中，所用海藻糖，濃度為0.5%~10%（W/V），優選1%~5%（W/V），使組合物更穩定。上述胸腺五肽藥物組合物配制過程中，所用pH調節劑為25%乳酸溶液，所用量為該組合物粉針劑加注射用水溶解并稀釋到每1ml中含胸腺五肽10mg的溶液時，溶液的pH值在6.0-7.0范圍內。本發明對胸腺五肽藥物組合物配制過程中注射用水溫度進行了控制，可以減少配制過程中胸腺五肽的降解，增加其水溶液的穩定性；選用海藻糖作為凍干保護劑和骨架劑，海藻糖為非還原性雙糖，分子量小，對生物分子結構有很好的保護作用，確保凍干過程的穩定性；pH調節劑優選25%乳酸溶液，酸性弱，可以降低胸腺五肽的降解，減少有關物質的生產。以上幾點保證了該發明所研制的胸腺五肽藥物組合物粉針劑的較好質量和穩定性。具體實施方式：通過下面的實施例可以對本發明進行詳細的說明。實施例1一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=1:1:100，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖5g，加注射用水至400ml，攪拌使完全溶解；（2）稱量胸腺五肽5g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調節上述溶液pH至6.2；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22μm濾膜或濾芯過濾上述溶液；（6）過濾后的溶液進行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實施例2一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=0.5:1:100，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖5g，加注射用水至800ml，攪拌使完全溶解；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調節上述溶液pH至6.4；（4）加注射用水至1L；（5）用0.22μm濾膜或濾芯過濾上述溶液；（6）過濾后的溶液進行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實施例3一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=10:1:100，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖100g，加注射用水至800ml，攪拌使完全溶解；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調節上述溶液pH至6.6；（4）加注射用水至1L；（5）用0.22μm濾膜或濾芯過濾上述溶液；（6）過濾后的溶液進行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實施例4一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=0.5:1:50，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖5g，加注射用水至400ml，攪拌使完全；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調節上述溶液pH至6.8；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22μm濾膜或濾芯過濾上述溶液；（6）過濾后的溶液進行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實施例5一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，配制比例為海藻糖：胸腺五肽：水=10:1:50，具體步驟如下：（1）稱取海藻糖100g，加注射用水至400ml，攪拌使完全；（2）稱量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液調節上述溶液pH至6.8；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22μm濾膜或濾芯過濾上述溶液；（6）過濾后的溶液進行灌裝、半壓塞、冷凍干燥、真空狀態下全壓塞、軋蓋，得凍干粉針劑。實施例6本發明制備的胸腺五肽藥物組合物粉針劑穩定性考察試驗為驗證本發明制備的胸腺五肽藥物組合物粉針劑的質量和穩定性，對本發明的胸腺五肽藥物組合物粉針劑產品進行了穩定性考察。取本發明實施例1產品，進行加速和長期穩定性試驗，置于溫度40℃，濕度75%條件下進行加速穩定性考察，分別于0、1、2、3、6個月取樣檢測相關項目；置于溫度25℃，濕度60%條件下進行長期穩定性考察，分別于0、3、6、9、12、18、24個月取樣檢測相關項目，檢驗結果見表1和表2。表1加速穩定性試驗結果月份性狀溶液澄清度與顏色可見異物酸堿度水分（%）有關物質（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.21.00.299.41白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.21.00.299.02白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.21.00.497.73白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.31.10.697.56白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.31.10.897.3表2長期穩定性試驗結果月份性狀溶液澄清度與顏色可見異物酸堿度水分（%）有關物質（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.21.00.299.43白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.21.00.299.26白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.21.10.499.09白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.31.10.498.712白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.31.10.598.518白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.31.10.698.224白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.41.30.797.8取本發明實施例2產品，進行加速和長期穩定性試驗，置于溫度40℃，濕度75%條件下進行加速穩定性考察，分別于0、1、2、3、6個月取樣檢測相關項目；置于溫度25℃，濕度60%條件下進行長期穩定性考察，分別于0、3、6、9、12、18、24、36個月取樣檢測相關項目，檢驗結果見表3和表4。表3加速穩定性試驗結果月份性狀溶液澄清度與顏色可見異物酸堿度水分（%）有關物質（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.41.00.299.21白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.41.00.398.62白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.51.10.597.93白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.51.10.696.86白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.61.10.996.3表4長期穩定性試驗結果月份性狀溶液澄清度與顏色可見異物酸堿度水分（%）有關物質（%）含量（%）0白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.41.00.299.23白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.41.10.298.86白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.51.10.398.39白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.41.10.597.912白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.51.20.797.518白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.61.20.796.724白色凍干塊狀物澄清無色符合規定6.61.20.896.6由表1-表4加速6個月和長期24個月穩定性數據可見：（1）本發明制備的胸腺五肽藥物組合物粉針劑的各檢查項數據均符合標準要求，表明本發明研制的胸腺五肽藥物組合物粉針劑穩定性好；（2）水分低、有關物質少，說明本發明研制的胸腺五肽藥物組合物粉針劑質量高。綜上，本發明成功研制了一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，且具備質量高、穩定性良好、工藝簡便等優點。當前第1頁1 2 3