本發(fā)明一種藥物的制備方法，特別涉及到一種他克莫司混懸型滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1985年從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，由日本藤澤公司研究開發(fā)，為一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑。2008年日本批準(zhǔn)千壽制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的他克莫司滴眼液用于治療春季角膜炎。2013年進(jìn)入國內(nèi)，適用于抗過敏治療效果不明顯的春季角膜炎患者。滴眼劑由藥物與適宜輔料制成的供人眼內(nèi)的無菌液體制劑，分為溶液、混懸液或乳狀液。藥典規(guī)定眼用制劑均需無菌要求，同時(shí)對(duì)于混懸型滴眼液，為提高患者順應(yīng)性，眼用混懸液粒徑必須控制50μm以下，且粒徑越小越有利于藥物本身的吸收速度及程度，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。混懸型液體制劑的粒度解決方案一般是干法研磨、濕法研磨、反溶劑重結(jié)晶法。干法研磨主要是原料藥通過氣流粉碎、球磨機(jī)粉碎達(dá)到所需要的粒度，濕法研磨是在制劑制備過程中通原料藥與一定的溶液混合，經(jīng)過膠體磨研磨、高壓均質(zhì)機(jī)研磨、珠磨機(jī)研磨，反溶劑重結(jié)晶法是原料先溶解于易溶溶劑中再加入不溶的溶劑中使原料藥重新析出的方法。但對(duì)于粒度要求高的制劑，無論選擇什么方法，難度都比較大。他克莫司易溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醇，幾乎不溶于水，其滴眼液中他克莫司主要以微粒形式混懸于水溶性介質(zhì)中，其粒徑控制要求嚴(yán)格，粒度分布的D90要求控制在2.1μm以下，控制難度極大。對(duì)于粒度的解決方法，現(xiàn)有的文獻(xiàn)多是先把他克莫司溶解于有機(jī)溶劑中，再加入到含水介質(zhì)中以此析出微小的他克莫司顆粒。由于有機(jī)溶劑會(huì)對(duì)眼球產(chǎn)生刺激，所以使用該種辦法的制備工藝會(huì)在后面增加一步去除有機(jī)溶劑的工序，該工序耗時(shí)較長，對(duì)設(shè)備要求較高。另外，他克莫司在高溫中不穩(wěn)定，無法在滴眼液制備結(jié)束后進(jìn)行濕熱滅菌，同時(shí)由于是混懸劑也不能通過過濾除菌，所以滴眼液的制備時(shí)間大部分只能在無菌車間中進(jìn)行到結(jié)束。如何縮短滴眼液的配置時(shí)間，減少滴眼液的染菌風(fēng)險(xiǎn)，保障他克莫司滴眼液的無菌要求，也是他克莫司滴眼液開發(fā)的難點(diǎn)。鑒于技術(shù)難度較大，目前國內(nèi)暫無國產(chǎn)他克莫司滴眼液上市；鑒于此，開發(fā)一種能適用于放大生產(chǎn)的他克莫司滴眼液制備方法，能有效緩解國內(nèi)用藥緊張，降低藥品價(jià)格。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于公開一種他克莫司混懸型滴眼液及其制備方法。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種他克莫司混懸型滴眼液，其特征在于，所述滴眼液由他克莫司、高分子聚合物、氯化鈉、苯扎氯銨、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、水組成。優(yōu)選的，他克莫司混懸型滴眼液中，以質(zhì)量比計(jì)算，他克莫司含量是0.08％～0.12％，高分子聚合物含量是0.1％～0.6％，氯化鈉含量是0.6％～0.9％，苯扎氯銨的含量為0.1％～0.2％，磷酸二氫鈉含量為0.05％～0.2％，磷酸氫二鈉含量為0.005％～0.2％。優(yōu)選的，高分子聚合物為聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚維酮中的至少一種。進(jìn)一步優(yōu)選的，高分子聚合物的分子量為100000～200000。一種克莫司混懸型滴眼液的制備方法，包含以下步驟：(1)將他克莫司原料輻照滅菌；(2)將高分子聚合物加入水中加熱溶解，調(diào)整pH；(3)將氯化鈉、苯扎氯銨溶于水中，濕熱滅菌；(4)他克莫司與步驟(2)的溶液混合成混懸液，珠磨機(jī)中加入研珠，他克莫司混懸液加入研磨機(jī)研磨；(5)步驟(3)的溶液與研磨后的他克莫司混懸液混合，分裝。優(yōu)選的，加熱溶解時(shí)，pH為4.5～5.5。優(yōu)選的，高分子聚合物的分子量為100000～200000。優(yōu)選的，高分子聚合物為聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚維酮中的至少一種。優(yōu)選的，研磨轉(zhuǎn)速1800轉(zhuǎn)/分～2000轉(zhuǎn)/分，研磨時(shí)間20min～40min進(jìn)一步優(yōu)選的，研珠的直徑大小為：0.5mm～0.9mm。本發(fā)明的有益效果是：該技術(shù)方案的他克莫司制劑，具有粒度小，粒徑分布均勻的特點(diǎn)；其所采取的制備方法，操作簡便，易于機(jī)械化大規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面對(duì)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說明。實(shí)施例11.處方2.制備工藝：(1)他克莫司原料輻照滅菌，轉(zhuǎn)移至無菌車間；(2)聚乙烯醇加入注射用水中加熱溶解，加入磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，調(diào)整pH值為5±0.5，過濾除菌至無菌車間；(3)氯化鈉、苯扎氯銨溶解于注射用水，121℃20分鐘濕熱滅菌；(4)他克莫司與步驟(3)的溶液混合成混懸液，珠磨機(jī)中加入0.9mm的研珠，他克莫司混懸液加入研磨機(jī)研磨20分鐘；(5)步驟(3)的溶液與研磨后的他克莫司混懸液混合；(6)總混后的他克莫司混懸液灌封于無菌塑料瓶中，每支5ml。實(shí)施例2按照實(shí)施例1的方法制備混懸液，具體配方如下：實(shí)施例3按照實(shí)施例1的方法制備混懸液，具體配方如下：成分用量他克莫司10g聚維酮30g苯扎氯銨1g磷酸二氫鈉1g磷酸氫二鈉45g氯化鈉90g注射用水加至10L實(shí)施例4按照實(shí)施例1的方法制備混懸液，具體配方如下：實(shí)施例5按照實(shí)施例1的方法制備混懸液，具體配方如下：實(shí)施例6按照實(shí)施例1的方法制備混懸液，具體配方如下：對(duì)比例1按照實(shí)施例1的方法制備混懸液，具體配方如下：對(duì)比例2按照實(shí)施例1的方法制備混懸液，具體配方如下：試驗(yàn)例1：比較對(duì)比例1～2與實(shí)施例1～3制備出的他克莫司滴眼液的粒度分布。粒度分布的測定儀器為激光粒度分析儀(廠家：貝克曼，型號(hào)：LS13320)，測定方法為濕法測定，介質(zhì)為純水。從粒度分布的結(jié)果上看，對(duì)比例1為使用表面活性劑，粒度最大；對(duì)比例3中使用纖維素類助懸劑，粒徑其次；實(shí)施例1,2,3說明聚合物的分子量在100000～200000，得到的粒度分布較佳。試驗(yàn)例2考察實(shí)施例4，實(shí)施例5，實(shí)施例6的加速(40℃±2℃、RH20％±5％)穩(wěn)定性，并在同一條件下與市售制劑(規(guī)格：0.1％，廠家：千壽制藥株式會(huì)社)作對(duì)比。數(shù)據(jù)顯示實(shí)施例4，實(shí)施例5，實(shí)施例6粒度分布明顯優(yōu)于市售制劑，其他指標(biāo)與市售制劑基本一致。6個(gè)月加速試驗(yàn)后的度分布數(shù)據(jù)依然優(yōu)于市售制劑，其他指標(biāo)與市售制劑基本一致。說明按照本發(fā)明方法使用珠磨機(jī)研磨制備的產(chǎn)品質(zhì)量可控、穩(wěn)定，且優(yōu)于目前進(jìn)口市售制劑的質(zhì)量。當(dāng)前第1頁1 2 3