本申請是國際申請日為2008年11月14日、國際申請號為pct/ep2008/065601、進入國家階段的申請號為200880116227.5、發明名稱為“包含glp-1肽或毒蜥外泌肽-4和基礎胰島素肽的藥物組合物”的pct申請的分案申請。本發明涉及藥物組合物的領域。更具體地說，本發明涉及含有兩種不同藥物活性肽的藥物組合物。
背景技術：
：糖尿病是一種葡萄糖利用能力部分或完全喪失的代謝性疾病。自從二十世紀二十年代引進胰島素以來，在改善糖尿病的治療上付出了持續不斷的努力。由于糖尿病患者要進行幾十年的慢性治療，因而對安全、方便且改善生活質量的胰島素配制劑存在著大量需求。在糖尿病的治療中，已經提出和使用了許多不同的胰島素配制劑，例如普通胰島素、魚精蛋白鋅胰島素(表示為nph)、胰島素鋅懸浮液(例如和)和雙相魚精蛋白鋅胰島素。一些市售的胰島素配制劑特征在于快速起效，而另一些配制劑則相對較慢起效，但顯示了或多或少延長的療效?？焖倨鹦У囊葝u素配制劑通常是胰島素的溶液，而緩慢起效的胰島素能夠是懸浮液，其含有通過單獨添加鋅鹽或通過添加魚精蛋白或通過添加鋅鹽和魚精蛋白二者的組合而沉淀的結晶和/或無定形形式的胰島素。在過去十年里，已開發了許多人胰島素類似物。它們被設計用于特定的療效范圍，即速效或長效。預期在糖尿病治療中非常重要的另一種肽是胰高血糖素樣肽-1(glp-1)。人glp-1是來源于前胰高血糖素原(preproglucagon)的37個氨基酸殘基肽，所述前胰高血糖素原尤其在回腸末端、胰腺和大腦的l細胞中合成。glp-1是在葡萄糖代謝和胃腸道分泌和代謝中具有調節功能的重要胃腸激素。glp-1以葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌，刺激胰島素生物合成，促進β細胞救援，減少胰高血糖素分泌，胃排空和食物攝入。隨著全世界2型糖尿病人群快速增加，對于給藥更簡單的更有效的藥物存在著更大的需求。包括胰島素肽和glp-1肽且具有固定的該兩種藥物的比率的聯合配制劑可能是非常有效的治療劑，并且是當給藥于同一患者時需要注射較少量的藥物。wo95/31214中公開了包括施用胰島素和glp-1的、需要胰島素的糖尿病的聯合治療。wo03/020201中公開了glp-1化合物和基礎胰島素的預混配制劑。wo2006/051103中公開了包括glp-1、基礎胰島素和表面活性劑的儲存穩定的藥物組合物。附圖說明圖1示出了利用加速應力試驗來評價的四種藥物組合物的物理穩定性。圖2-4示出了旋轉試驗的結果。圖5-8示出了用豬檢驗的具有胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和利拉魯肽(liraglutide)的固定聯合配制劑的藥代動力學(pk)性能。技術實現要素：本發明的一個目的是提供glp-1化合物和基礎胰島素化合物的儲存穩定的每日一次的固定組合，與單一活性組分相比，該組合肽具有不變的pk/pd性能。更具體地說，本發明涉及包括促胰島素glp-1化合物和基礎胰島素的固定組合的儲存穩定的藥物組合物，該組合物含有至少5個鋅離子/6個基礎胰島素分子。在一個實施方案中，該藥物組合物含有至少6個鋅離子/6個基礎胰島素分子。在另一個實施方案中，該藥物組合物含有至少7個鋅離子/6個基礎胰島素分子。在另一個實施方案中，該藥物組合物含有至少8個鋅離子/6個基礎胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物含有至少9、10、11、12、13、14、15或16個鋅離子/6個基礎胰島素分子。在一個實施方案中，鋅含量為5-16個鋅離子/6個胰島素分子。在另一個實施方案中，鋅含量為5-15、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9、5-8或5-7個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，鋅含量為6-16個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，鋅含量為6-15、6-14、6-13、6-12、6-11、6-10、6-9或6-8個鋅離子/6個胰島素分子。在另一個實施方案中，鋅含量為7-16個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，鋅含量為7-14、7-15、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10或7-9個鋅離子/6個基礎胰島素分子。在另一個實施方案中，鋅含量為8-16個鋅離子/6個胰島素分子。在另一個實施方案中，鋅含量為8-15、8-14、8-13、8-12、8-11或8-10個鋅離子/6個胰島素分子。該藥物配制劑的ph在任何以上實施方案中通常是在中性以上，典型地為大約7到大約9。在一個實施方案中，該藥物組合物的ph為大約ph7.4到大約ph9，大約ph7.4到大約ph8.5，或者大約ph7.4到大約ph8.2。在另一個實施方案中，該藥物組合物的ph為大約ph7.5到大約ph8.5，大約ph7.5到大約ph8.2，或者大約7.5到大約7.7。在另一個實施方案中，該藥物組合物的ph為大約ph7.6到大約ph8.2。在又一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.2。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約9。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.9。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.8。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.7。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.6。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.5。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.4。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.3。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.2。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8.1。在另一個實施方案中，所述ph為大約7.7到大約8。促胰島素glp-1化合物在以上任何實施方案中可以是有效用于2型糖尿病治療的任何glp-1化合物。本文所使用的術語“glp-1肽”是指glp-1(7-37)、glp-1(7-37)類似物、glp-1(7-37)衍生物或glp-1(7-37)類似物的衍生物。glp-1的衍生物可以是如在wo98/08871或wo2006/097537中所公開的?；痝lp-1化合物。在一個實施方案中，glp-1化合物是?；痝lp-1類似物，例如arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)、aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1h(7-37)-oh或(n-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(s)-4-羧基-4-(17-羧基-十七?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰基][aib8，arg34]glp-1-(7-37)。在另一個實施方案中，glp-1是毒蜥外泌肽(exendin)-3、毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-4類似物。所述毒蜥外泌肽-4類似物可以包括加到c端或n端上的4-10、4-8或4-6個堿性氨基酸殘基?；A胰島素在以上任何實施方案中可以是已知用于治療1型和2型糖尿病的任何基礎胰島素。在一個實施方案中，基礎胰島素是wo95/07931、wo2005/012347和ep2007/054444中公開的胰島素及其類似物的b鏈的b29lys中的ε-氨基被?；囊葝u素。在另一個實施方案中，基礎胰島素是pl移位的基礎胰島素，例如us專利5,656,722中公開的類型，其中胰島素分子具有堿性氨基酸殘基取代或添加。這種基礎胰島素的一個實例是glya21、argb31、argb32人胰島素(甘精胰島素(insulinglargine))。另一基礎胰島素可以是酰胺化甘精胰島素，例如wo2008/006496和wo2008/006497中公開的化合物。在一個實施方案中，基礎胰島素是nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素。在又一個實施方案中，基礎胰島素是lysb29(nε石膽酰基(lithocholyl)-γ-glu)-des(b30)人胰島素。在又一個實施方案中，基礎胰島素是nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素或nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素。在又一個實施方案中，基礎胰島素是nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰島素或者nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素。在一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和酰化基礎胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述酰化基礎胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽酰基-γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有至少5、6、7、8或9個鋅原子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和酰化基礎胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽酰基-γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有5-16、5-14、5-12、5-10或5-8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有6-16、6-14、6-12、6-10或6-8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽酰基-γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有7-16、7-14、7-12或7-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰島素，所述組合物含有8-16、8-14、8-12或8-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和酰化基礎胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素具有式nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素，所述組合物含有至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和酰化基礎胰島素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，該組合物含有5-16個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和?；A胰島素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，該組合物含有6-16、6-15、6-14、6-13、6-12、6-10或6-8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和酰化基礎胰島素nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，該組合物含有7-16、7-15、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10或7-8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和?；A胰島素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，該組合物含有8-16、8-15、8-14、8-13、8-12、8-11、8-10或8-9個鋅離子/6個胰島素分子。在一個實施方案中，本發明涉及含有促胰島素glp-1和基礎胰島素nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個鋅離子/6個胰島素分子。在另一個實施方案中，本發明涉及含有促胰島素glp-1和基礎胰島素nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為5-16、6-16、7-16或8-16個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括glp-1(7-37)或其類似物或衍生物和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述酰化基礎胰島素選自nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰島素，所述組合物含有至少5或6個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括glp-1(7-37)或其類似物或衍生物和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有5-16、5-14、5-12、5-10或5-8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括glp-1(7-37)或其類似物或衍生物和酰化基礎胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰島素，所述組合物含有6-16、6-14、6-12或6-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括glp-1(7-37)或其類似物或衍生物和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有7-16、7-14、7-12或7-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括glp-1(7-37)或其類似物或衍生物和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述酰化基礎胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有8-16、8-12或8-10個鋅離子/6個胰島素分子。在一個實施方案中，本發明涉及含有glp-1(7-37)或其類似物或衍生物和nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少5、6、7、8、9或10個鋅離子/6個胰島素分子。在一個實施方案中，本發明涉及含有glp-1(7-37)或其類似物或衍生物和nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為6-16、7-16、8-16、8-14、8-12或8-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)和酰化基礎胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述酰化基礎胰島素選自nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰島素，所述組合物含有至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有5-16、5-14、5-12或5-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述酰化基礎胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰島素，所述組合物含有6-16、6-14、6-12或6-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述酰化基礎胰島素選自nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰島素，所述組合物含有7-16、7-14、7-12或7-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，該藥物組合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)和?；A胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑，所述?；A胰島素選自nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素，所述組合物含有8-16、8-14、8-12或8-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少5個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少6個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co).γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少7個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-l(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少9個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為5-16、5-15、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9或5-8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)與nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為6-16、6-15、6-14、6-13、6-12、6-11或6-10個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)與nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為7-16、7-15、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9或7-8個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)與nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為8-16、8-15、8-14、8-13、8-12、8-11、8-10或8-9個鋅離子/6個胰島素分子。在又一個實施方案中，本發明涉及含有甘精胰島素和毒蜥外泌肽-4類似物(例如包括4-6個增加的lys-或arg-氨基酸殘基的毒蜥外泌肽-4類似物)的固定組合以及適合的可藥用佐劑的藥物組合物，其中鋅含量為至少高于5、6、7或8個鋅離子/6個胰島素分子。在該實施方案中，甘精胰島素還可以是如在wo2008/006496和wo2008/006497中公開的酰胺化甘精胰島素。在以上任何實施方案中，ph可以是7.4、7.5、7.6、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4或8.5。在另一個實施方案中，ph為7.4-8.2或者7.5-8。在又一個實施方案中，ph為7.6-8。如果glp-1化合物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)，則ph通常為大約7.7到大約8.2。本發明的再一個方面涉及制備根據以上任何一個實施方案所述的藥物組合物的方法，該方法包括將所述基礎胰島素溶解，并將其與防腐劑和等滲改性劑混合，然后添加鋅，最終與溶解的促胰島素肽混合。根據本發明的方法的一個實施方案包括下列步驟：1)將基礎胰島素溶解在緩沖劑和等滲劑的水溶液中，2)任選分步驟地添加鋅，3)調節ph，4)將該溶液在約4-5℃到環境溫度之間的溫度下儲存以及5)添加glp-1化合物。在又一個方面，本發明涉及治療高血糖的方法，所述方法包括將有效量的根據以上任何一個實施方案所述的藥物組合物胃腸外給藥于需要這種治療的哺乳動物。在又一個方面，本發明涉及治療肥胖、β細胞缺陷、igt或血脂異常的方法，該方法包括將有效量的根據以上任何一個實施方案所述的藥物組合物胃腸外給藥于需要這種治療的哺乳動物。本發明的另一個方面涉及儲存穩定的藥物組合物用于通過胃腸外給藥來治療高血糖的用途，所述藥物組合物包括促胰島素glp-1化合物和基礎胰島素的混合物，且含有至少6個鋅原子/6個胰島素分子。在另一個方面，本發明涉及減輕體重的方法，所述方法包括給藥有效量的包括促胰島素glp-1化合物和基礎胰島素的混合物的藥物組合物，所述藥物組合物含有至少6個鋅原子/6個胰島素分子。具體實施方式本發明涉及將基礎胰島素和促胰島素glp-1化合物的固定混合物給藥于2型糖尿病患者。當glp-1化合物和基礎胰島素組合在單一配制劑中時，與單獨給藥該兩種組分需要兩次單獨注射相比，患者減少了一次注射，更為重要的是，當同時給藥基礎胰島素類似物和glp-1化合物時，預計有許多積極的協同效應。在這種混合物中，單個活性組分，即基礎胰島素和glp-1化合物，應該保持其從單一治療所獲悉的有吸引力的pk分布(profile)。例如，基礎胰島素類似物胰島素nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素具有適合于每天一次給藥的有吸引力的分布。同樣，glp-1類似物arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)每天一次給藥。因此，胰島素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和利拉魯肽的組合構成了基礎胰島素和glp-1類似物的有吸引力的組合。然而，?；葝u素類似物例如nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素與glp-1化合物如arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)的直接混合導致了物理上不太穩定的配制劑和改變的酰化胰島素的pk性能。然而，商品配制劑必須具有高物理穩定性。還有，如果基礎胰島素的pk性能改變太多，則可能導致失去其24小時覆蓋范圍。大多數基礎胰島素用鋅配制以具有令人滿意的pk和物理穩定性。例如，已經表明，nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素與傳統的2-3個鋅離子/6個胰島素相比能夠結合更多的鋅。nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素需要另外2-3個鋅離子(總共5-6個鋅離子/6個胰島素分子)以具有最佳的每日一次分布。我們已經發現，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)具有低親和性的鋅結合，并且nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的物理穩定性和pk性能在這兩種組分的混合物中均受到上述情況的影響。在arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的混合物中，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)在與這些附加鋅離子結合中和胰島素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素競爭。我們已經發現，將另外的鋅離子添加到nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)的混合物中改善了物理穩定性，且改善了nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的pk分布，趨向于單獨的胰島素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素在5-6個鋅離子/胰島素分子的條件下獲得的期望分布。這里所使用的術語“glp-1化合物”是指glp-1(7-37)、其促胰島素類似物和促胰島素衍生物。glp-1化合物還包括毒蜥外泌肽化合物例如毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4之類的化合物及其類似物例如zp10或zp10a，其為在分子的c末端具有6個附加賴氨酸殘基的毒蜥外泌肽-4類似物，參見cristianthorkildsen等人，thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，第307卷，no.2(2003)，490-496。本發明的一個實施方案包括根據以上任何實施方案的藥物組合物，其中促胰島素glp-1肽是?；掘嵬饷陔?4或者?；掘嵬饷陔?4類似物，例如[n-ε(17-羧基十七烷酸)20毒蜥外泌肽-4(1-39)-酰胺和n-ε32-(17-羧基-十七酰基)[lys32]毒蜥外泌肽-4(1-39)酰胺。使用簡單的系統來描述glp-1的片段和類似物。因此，例如，gly8-glp-1(7-37)表示通過用gly取代8位的天然存在的氨基酸殘基(ala)而形式上由glp-1(7-37)衍生的glp-1(7-37)類似物。類似地，lys34(nε-十四酰基)-glp-1(7-37)表示glp-1(7-37)，其中34位的lys殘基的ε-氨基已進行十四酰基化。pct公開wo98/08871和wo99/43706公開了glp-1類似物的穩定衍生物，其具有親脂性取代基。glp-1類似物的這些穩定衍生物與相應的glp-1類似物相比具有延長的療效分布。這里對肽或化合物所使用的術語“促胰島素”是指響應增高的血漿葡萄糖水平而刺激胰島素分泌的能力。促胰島素肽和化合物是glp-1受體的激動劑?；衔锏拇僖葝u素性能可以通過本領域已知的體外或體內檢驗來確定。在本發明的一個實施方案中，glp-1在34位上具有arg殘基。在另一個實施方案中，glp-1在22位上具有glu殘基。在本發明的另一個實施方案中，glp-1在8位上具有l-組氨酸殘基。在本發明的另一個實施方案中，glp-1在8位上具有val殘基。在本發明的另一個實施方案中，glp-1(7-37)類似物的衍生物是glp-1(7-37)-酰胺。在本發明的一個實施方案中，glp-1(7-37)類似物選自glp-1(7-36)酰胺，arg34-glp-1(7-37)，gly8-glp-1(7-36)-酰胺，gly8-glp-1(7-37)，val8-glp-1(7-36)-酰胺，val8-glp-1(7-37)，val8asp22-glp-1(7-36)-酰胺，val8asp22-glp-1(7-37)，val8glu22-glp-1(7-36)-酰胺，val8glu22-glp-1(7-37)，val8lys22-glp-1(7-36)-酰胺，val8lys22-glp-1(7-37)，val8arg22-glp-1(7-36)-酰胺，val8arg22-glp-1(7-37)，val8his22-glp-1(7-36)-酰胺，val8his22-glp-1(7-37)，val8trp19glu22-glp-1(7-37)，val8glu22val25-glp-1(7-37)，val8tyr16glu22-glp-1(7-37)，val8trp16glu22-glp-1(7-37)，val8leu16glu22-glp-1(7-37)，val8tyr18glu22-glp-1(7-37)，val8glu22his37-glp-1(7-37)，val8glu22ile33-glp-1(7-37)，val8trp16glu22val25ile33-glp-1(7-37)，val8trp16glu22ile33-glp-1(7-37)，val8glu22val25ile33-glp-1(7-37)，val8trp16glu22val25-glp-1(7-37)。在本發明的另一個實施方案中，促胰島素肽是glp-1(7-37)的衍生物或glp-1(7-37)類似物的衍生物(具有賴氨酸殘基，例如一個賴氨酸)，其中親脂性取代基任選經由間隔基連接于所述賴氨酸的ε氨基。在本發明的一個實施方案中，所述親脂性取代基具有8-40個碳原子，優選8-24個碳原子，例如12-18個碳原子。在本發明的另一個實施方案中，所述間隔基存在，且選自氨基酸，例如β-ala，l-glu，氨基丁?；?。在本發明的另一個實施方案中，所述促胰島素肽是二肽氨基肽酶iv保護的glp-1化合物。在本發明的另一個實施方案中，所述促胰島素肽是血漿穩定的glp-1化合物。在本發明的另一個實施方案中，所述glp-1(7-37)類似物的衍生物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)。glp-1衍生物的非限制性實例是去氨基-his7，arg26，lys34(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)、去氨基-his7，arg26，lys34(nε-辛?；?-glp-1(7-37)、arg26，34，lys38(nε-(ω-羧基十五?；?)-glp-1(7-38)、arg26，34，lys36(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-36)和arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)。glp-1衍生物的非限制性實例是去氨基-his7，arg26，lys34(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)、去氨基-his7，arg26，lys34(nε-辛?；?-glp-1(7-37)、arg26，34，lys38(nε-(ω-羧基十五酰基))-glp-1(7-38)、arg26，34，lys36(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-36)和arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)。在另一個實施方案中，glp-1類似物是wo2006/097537中所公開的類型的進一步延長的類似物，例如aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1(7-37)、n-ε26-(17-羧基十七?；?-[aib8，arg34]glp-1-(7-37)-肽、n-ε26-(19-羧基十九酰基)-[aib8，arg34]glp-1-(7-37)-肽、n-ε26-(4-{[n-(2-羧乙基)-n-(15-羧基十五酰基)氨基]甲基}苯甲?；?[arg34]glp-1-(7-37)、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七?；被?-4(s)-羧基丁酰氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][aib8，arg34]glp-1-(7-37)肽。在一個實施方案中，glp-1衍生物是aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1(7-37)。它的效力高于arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)，與每周一次定量給藥相比，每日一次所需劑量低，從而在其與基礎胰島素的聯合配制劑中所需的glp-1化合物的濃度更低。該基礎胰島素可以是wo95/07931、wo2005/012347或ep2007/054444中所公開的?；扇苄砸葝u素。酰化基礎胰島素可以選自下列名單：nεb29-十三?；鵧es(b30)人胰島素，nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素，nεb29-癸?；鵧es(b30)人胰島素，nεb29-十二酰基des(b30)人胰島素，nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(hooc(ch2)15co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(hooc(ch2)16co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(hooc(ch2)17co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(hooc(ch2)18co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(hooc(ch2)16co)-γ-glu-nα-(γ-glu))des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(asp-oc(ch2)16co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(glu-oc(ch2)14co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(glu-oc(ch2)14co-)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(asp-oc(ch2)16co-)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(hooc(ch2)16co)-α-glu-nα-(β-asp))des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(gly-oc(ch2)13co)-γ-glu)des(b30)人胰島素；nεb29(nα-(sar-oc(ch2)13co)-γ-glu)des(b30)人胰島素nεb29-ω-羧基-十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十五酰基-γ-氨基-丁?；鵧esb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十四?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十三?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十五?；?β-丙氨酰基desb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十五?；?γ-l-天冬酰胺desb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十五?；?ε-氨基己酰基desb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十五酰基-δ-氨基戊?；鵧esb30人胰島素，nεb29-10-(4-羧基苯氧基)-癸?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素，nεb29-4-[11-(4-羧基苯基)十一酰基氨基]丁?；鵧esb30人胰島素，nεb29-(3-(3-{4-[3-(7-羧基庚酰氨基)丙氧基]丁氧基}丙基氨基甲酰基)-丙?；?γ-谷氨酰胺)desb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十三?；?γ-氨基-丁?；鵧esb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十一?；?γ-氨基-丁?；鵧esb30人胰島素，nεb29-ω-羧基-十四?；?γ-氨基-丁?；鵧esb30人胰島素，nεb29-{4-[10-(4-羧基-苯氧基)-癸酰氨基]-丁?；鶀desb30胰島素，nεb29-{4-[(14-羧基-十四酰氨基)-甲基]-苯甲酰基}desb30胰島素，nεb29-[16-(4-羧基-苯氧基)-十六酰基]desb30胰島素，nεb29-{4-[(15-羧基十五酰氨基)苯甲?；鵠-desb30人胰島素以及nεb29-{4-[(15-羧基-十五酰氨基)-甲基]-苯甲?；鶀-desb30胰島素。根據本發明的藥物組合物中的glp-1化合物的濃度可以是大約1到25mg/ml，大約2到大約15mg/ml，大約2到大約10mg/ml，大約2到大約8mg/ml或大約2到大約6mg/ml?；A胰島素的濃度將是大約1到大約25，大約1.5到大約15，大約1.5到大約到12；大約1.5到8；大約2到大約15，大約2到大約10，大約2到大約8；2到大約7；以及大約3到6mg/ml。在一個實施方案中，基礎胰島素的濃度是2mg/ml。在另一個實施方案中，基礎胰島素的濃度是4mg/ml。在另一個實施方案中，基礎胰島素的濃度是8mg/ml。在本發明的一個實施方案中，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)的濃度是大約2mg/ml到大約10mg/ml，且基礎胰島素的濃度為大約3mg/ml到大約5mg/ml。在本發明的另一個實施方案中，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)的濃度是大約2mg/ml到大約10mg/ml，且基礎胰島素的濃度為大約7mg/ml到大約9mg/ml。當混合該聯合配制劑時，添加每一種組分的順序是重要的。作為第一步，將水、緩沖劑(如果不是磷酸鹽緩沖劑)、等滲改性劑混合。然后，添加適當量的基礎胰島素類似物原料溶液，并且輕輕地混合。此后，添加防腐劑如苯酚，并且將該混合物輕輕混合大約15-60分鐘。作為下一步，以對應于3個鋅離子/6胰島素分子的濃度的量添加一部分的鋅。然后將該混合物輕輕混合至少5分鐘。作為下一步，添加剩余量的鋅離子以達到所需濃度。然后，如果ph是在所需ph范圍之外，則調節ph。然后，添加適量的glp-1化合物原料溶液，以達到所需的終濃度，并且調節ph至所需的值。在制備藥物組合物的方法的一個實施方案中，在將鋅加入到混合物中之前，添加防腐劑。因此，在一個實施方案中，添加各組分的順序是：1)基礎胰島素，2)防腐劑，3)鋅和4)glp-1化合物。在一個實施方案中，以數個步驟添加鋅，例如多達3-4個步驟。物理穩定性通過硫黃素(thioflavin)t纖維性顫動檢驗和胰島素筆芯注射劑(penfill)的旋轉試驗來評價。glp-1化合物的鋅結合使用1dh-nmr來研究。在有無glp-1化合物的情況下并且在增加的鋅濃度的存在下的胰島素的自締合平衡使用帶有熒光檢測的尺寸排阻色譜法來研究(用于鑒定色譜圖中的glp-1化合物)。聯合配制劑的pk性能使用標準外觀豬模型來評價。除了活性組分以外，本發明的藥物組合物還含有通常的可藥用佐劑，例如等滲劑、緩沖劑、防腐劑和穩定劑?？伤幱梅栏瘎┦沁x自苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、芐醇、氯丁醇、和硫柳汞、溴硝醇(bronopol)、苯甲酸、咪脲(imidurea)、氯己啶、脫氫醋酸鈉、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、芐索氯銨、氯苯甘醚(3-對氯苯氧基丙-1，2-二醇)或它們的混合物。在一個實施方案中，該防腐劑是苯酚和間甲酚的混合物。在另一個實施方案中，該防腐劑是苯酚。在藥物組合物中使用防腐劑是技術人員所公知的。為了方便起見，請參考remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第19版，1995。根據本發明的配制劑一般包括等滲劑，例如甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇或它們的混合物。在一個實施方案中，等滲劑不是鹽。藥物組合物中使用等滲劑是技術人員所公知的。為了方便起見，請參考remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第19版，1995。根據本發明的藥物組合物還可以包括緩沖劑。該緩沖劑可以選自兩性離子緩沖劑、甘氨酰-甘氨酸、tris、n-二(羥乙基)甘氨酸(bicine)、hepes、mobs、mops、tes和它們的混合物。其他適合的緩沖劑是乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、組氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉和三(羥甲基)-氨基甲烷、三(羥甲基)甲基甘氨酸(tricine)、蘋果酸、琥珀酸鹽、馬來酸、富馬酸、酒石酸、天冬氨酸或它們的混合物。根據本發明的藥物配制劑優選不含有鋅結合性緩沖劑例如磷酸鹽緩沖劑。該組合物還可以包括鋅螯合化合物，它可以用作配制劑中的游離鋅離子的鋅緩沖劑。這能夠導致增加的鋅濃度，其中利拉魯肽雙七聚體(diheptamer)形成較少。這種鋅螯合化合物可以包括(但不限于)組氨酸、咪唑、檸檬酸鹽或它們的衍生物。在一個實施方案中，鋅螯合劑是組氨酸。在另一個實施方案中，鋅螯合劑是咪唑。這種鋅螯合劑的添加優選低于10mm，更優選低于5mm，更優選低于2mm，更優選低于1mm，更優選低于0.5mm。本文所使用的術語“儲存穩定的藥物組合物”是指穩定至少達監管機構對于治療性蛋白所要求的時間的藥物組合物。優選地，儲存穩定的藥物組合物在5℃穩定至少一年。穩定性包括化學穩定性以及物理穩定性。這里所使用的術語“基礎胰島素”是指在標準糖尿病模型中具有超過8小時的定時作用(time-action)。優選地，基礎胰島素具有至少9小時的定時作用。優選地，基礎胰島素具有至少10小時的定時作用。優選地，基礎的膳食相關的胰島素具有9-15小時的定時作用。優選地，膳食相關的胰島素的定時作用類似于市售的nph胰島素和nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素的藥物組合物中所發現的定時作用。這里所使用的術語“有效量”是指與不治療相比，足以使對患者的治療有效的劑量。這里所使用的術語“可藥用”是指適合于正常藥物應用，即沒有產生對患者不利的事件等。這里所使用的術語“緩沖劑”是指組合物中的化學化合物，其減小了能夠由于化學反應而發生的、組合物的ph隨時間而改變的趨勢。緩沖劑包括化學品，例如磷酸鈉、tris、甘氨酸和檸檬酸鈉。這里所使用的術語“防腐劑”是指添加到藥物組合物中以防止或延緩微生物活動(生長和代謝)的化合物。所使用的術語“等滲劑”是指用于改變藥物組合物的滲透壓，使得該滲透壓接近人體血漿滲透壓的藥物組合物中的化學化合物。等滲劑包括nacl、甘油、甘露醇等。這里所使用的術語“穩定劑”是指添加到含肽的藥物組合物中以便穩定所述肽(即增加這種組合物的保存期限和/或使用時間)的化學品。藥物配制劑中使用的穩定劑的實例是l-甘氨酸、l-組氨酸、精氨酸、聚乙二醇和羧甲基纖維素。這里所使用的術語“胰島素肽”是指人胰島素或具有胰島素活性的胰島素類似物或衍生物的肽。這里所使用的術語“人胰島素”是指其結構和性能公知的人體激素。人胰島素具有通過半胱氨酸殘基之間的二硫橋連接的兩條多肽鏈，即a鏈和b鏈。a鏈是21個氨基酸肽，b鏈是30個氨基酸肽，該兩條鏈通過三個二硫橋來連接：一個是在a鏈的6位和11位的半胱氨酸之間，第二個是在a鏈的7位的半胱氨酸和b鏈的7位的半胱氨酸之間，而第三個是在a鏈的20位的半胱氨酸和b鏈的19位的半胱氨酸之間。這里對于肽所使用的術語“類似物”是指經修飾的肽，其中所述肽的一個或多個氨基酸殘基已經被其他氨基酸殘基取代和/或其中一個或多個氨基酸殘基已經從所述肽上被刪除和/或其中一個或多個氨基酸殘基已經從所述肽上被刪除和/或其中一個或多個氨基酸殘基已經添加到所述肽中。氨基酸殘基的這種添加或刪除可以在肽的n端和/或肽的c端發生。胰島素類似物與人胰島素相比一般具有不超過大約7個突變，更通常不超過5個突變，還更通常至多3個突變。多年來，已經公開了胰島素a鏈和b鏈的相當大量的修飾。因此，b鏈的28位可以由天然pro殘基改變為asp、lys或ile，且b29位的lys也可以改變為pro。還有，a21位的asn可以改變為ala，gln，glu，gly，his，ile，leu，met，ser，thr，trp，tyr或val，尤其改變為gly、ala、ser或thr，特別是改變為gly。此外，b3位的asn可以改變為lys或asp。胰島素類似物的其他實例是des(b30)人胰島素，其中b1和b2中的一個或二者已經被刪除的胰島素類似物；其中a鏈和/或b鏈具有n端延長的胰島素類似物以及其中a鏈和/或b鏈具有c端延長的胰島素類似物。還有，a18位的天然氨基酸殘基可以改變為gln殘基，或者b26-b30位中的一個或多個氨基酸殘基可以被刪除。這里關于母肽所使用的術語“衍生物”是指化學修飾的母體蛋白或其類似物，其中至少一個取代基不存在于母體蛋白或其類似物中，即已經共價鍵修飾的母體蛋白。典型的修飾是酰胺、碳水化合物、烷基、?；?、酯、peg化等。人胰島素的衍生物的實例是蘇氨酸甲酯b30人胰島素和nεb29-十四?；鵧es(b30)人胰島素。這里所使用的術語“等電點”是指ph值，該處大分子如肽的總凈電荷為0。肽中可以存在若干帶電荷的基團，并且在等電點時，所有這些電荷的總和為0。在高于等電點的ph，肽的總凈電荷將為負，而在低于等電點的ph值時，肽的總凈電荷將為正。這里對于藥物組合物中的肽的濃度所使用的術語“大約”表示正或負10％。因此，濃度“大約5mg/ml胰島素”表示4.5mg/ml胰島素到5.5mg/ml胰島素的濃度。本發明包括以下實施方案：實施方案1：用于胃腸外給藥的可溶性藥物組合物，其包括促胰島素glp-1化合物、基礎胰島素肽、可藥用添加劑和鋅，其中鋅含量為至少5個zn離子/6個胰島素分子。實施方案2：根據實施方案1的用于胃腸外給藥的可溶性藥物組合物，其包括促胰島素glp-1化合物、基礎胰島素肽、可藥用添加劑和鋅，其中鋅含量為至少6個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案3：根據實施方案1的藥物組合物，其中鋅含量為5-16個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案4：根據實施方案1的藥物組合物，其中鋅含量為5-15個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案5：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-14個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案6：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-13個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案7：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-12個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案8：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-11個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案9：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-10個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案10：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-9個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案11：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-8個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案12：根據實施方案1所述的藥物組合物，其中鋅含量為5-7個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案13：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-16個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案14：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-15個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案15：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-14個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案16：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-13個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案17：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-12個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案18：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-11個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案19：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-10個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案20：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-9個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案21：根據實施方案2所述的藥物組合物，其中鋅含量為6-8個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案22：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-16個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案23：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-15個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案24：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-14個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案25：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-13個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案26：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-12個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案27：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-11個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案28：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-10個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案29：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為7-9個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案30：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為8-16個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案31：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為8-15個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案32：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為8-14個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案33：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為8-13個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案34：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為8-12個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案35：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為8-11個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案36：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中鋅含量為8-10個鋅離子/6個胰島素分子。實施方案37：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為大約ph7.4到大約ph9。實施方案38：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為大約ph7.4到大約ph8.2。實施方案39：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為大約ph7.4到大約ph7.7。實施方案40：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為大約ph7.6到大約ph8.2。實施方案41：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為大約ph7.7到大約ph8.2。實施方案42：根據前述v實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為大約ph8.0到大約ph9。實施方案43：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述促胰島素glp-1肽是glp-1(7-37)、glp-1(7-37)類似物、glp-1(7-37)的衍生物、或glp-1(7-37)類似物的衍生物。實施方案44：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中所述glp-1(7-37)的衍生物包括賴氨酸殘基。實施方案45：根據實施方案44的藥物組合物，其中所述glp-1(7-37)類似物的衍生物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)。實施方案46：根據實施方案44的藥物組合物，其中所述glp-1(7-37)類似物的衍生物是aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1(7-37)。實施方案47：根據實施方案44的藥物組合物，其中所述glp-1(7-37)類似物的衍生物是[去氨基his7，arg34]glp-1-(7-37)、[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]glp-1-(7-37)酰胺。實施方案48：根據前述實施方案1-42中任意一項的藥物組合物，其中促胰島素glp-1肽是毒蜥外泌肽-4或其類似物。實施方案49：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中基礎胰島素肽是酰化胰島素。實施方案50：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中?；葝u素在b29位上用親脂性基團酰化。實施方案51：根據實施方案50的藥物組合物，其中親脂性基團具有8-40、8-24或12-18個碳原子。實施方案52：根據實施方案50的藥物組合物，其中所述基礎胰島素選自nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素、lysb29(nε石膽?；?γ-glu)-des(b30)人胰島素、nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素和nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰島素。實施方案53：根據實施方案50的藥物組合物，其中所述基礎胰島素為nεb29-十四酰基des(b30)人胰島素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素。實施方案54：根據實施方案50的藥物組合物，其中所述基礎胰島素為nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素。實施方案55：根據實施方案50的藥物組合物，其中所述基礎胰島素為nεb29-ω-羧基十五?；?γ-l-谷氨酰胺desb30人胰島素或nεb29-ω-羧基十五?；?γ-氨基-丁?；鵧es(b30)人胰島素。實施方案56：根據前述實施方案1-42中任意一項的藥物組合物，其中所述基礎胰島素為nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素，而促胰島素glp-1化合物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)。實施方案57：根據前述實施方案中任意一項的藥物組合物，其中基礎胰島素的濃度在大約1.5到大約8mg/ml的范圍，而glp-1化合物的濃度是在大約2到大約10mg/ml的范圍。實施方案58：根據實施方案1-36的藥物配制劑，其中所述基礎胰島素是甘精胰島素，且所述促胰島素glp-1化合物zp10。根據實施方案57的實施方案，其中ph是大約4。實施方案59：根據實施方案58的藥物配制劑，其中鋅含量為4-5個鋅離子/6分子甘精胰島素。實施例實施例1如下所示制備由胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和glp-1類似物arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六?；?))-glp-1(7-37)，利拉魯肽組成的固定組合的典型配制劑。制備胰島素類似物和glp-1類似物在水中的適當原料溶液。兩種原料溶液的肽濃度一般為大約10mm，胰島素類似物的ph調節至大約ph7.7，而利拉魯肽原料溶液的ph調節至大約8.2。這些ph調節使用最高濃度為1.0n的naoh或hclo4溶液進行。將以下賦型劑按下列順序與適當的原料水溶液混合：1)水2)甘油(等滲調節劑)3)胰島素類似物4)苯酚。苯酚在鋅之前添加是關鍵的；否則形成了凝膠。在15分鐘之后，按三個部分添加乙酸鋅：首先，對應于3個鋅/6個胰島素類似物分子的濃度的鋅量；第二，對應于3個鋅/6個胰島素類似物分子的鋅量；第三，任何另外的鋅。在每一次添加之后，將該溶液平衡5分鐘。測定ph，如上所述調節至ph8.2。將該溶液在4℃平衡大約48小時，然后添加適量的利拉魯肽原料溶液。最后，測定ph，且如果需要，調節至ph8.2。在該工序之后，制備了如表1所述的配制劑。表11)對應于8個zn2+/6個胰島素類似物分子2)按三個部分添加：0.441ml，0.440ml，0.293ml，在各次之間和最后一次添加之后具有5分鐘3)將該溶液在4℃平衡大約48小時，然后添加利拉魯肽。實施例2胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的延長機制已經被描述為取決于在超過3個鋅離子/6個胰島素類似物分子的存在下的自締合的形成。因此，如果胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的配制劑含有顯著部分的單體形式的類似物，則預計該配制劑顯示出不希望的快速起效的組分。而且，高胰島素類似物單體含量能夠影響該配制劑的物理穩定性。與胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素的固定組合中glp-1類似物利拉魯肽的存在可能擾亂胰島素類似物朝向具有同時形成的利拉魯肽鋅結合的絡合物的單體狀態的自締合平衡。已經證明，利拉魯肽在配制劑相關條件下形成了七聚體自組裝物，且在等摩爾濃度的鋅離子的存在下，形成了鋅結合的利拉魯肽雙七聚體(diheptamer)。含有胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和利拉魯肽二者的配制劑通過利用熒光檢測的尺寸排阻色譜法(sec)方法來分析。sec方法使用superose1210/300gl柱，注射50μl樣品，且流率為0.8ml/min。使用包括和不包括苯酚的兩種方法以及溶劑140mmnacl、10mmtris/hcl、ph7.7、+/-2mm苯酚。檢測通過在276nm具有吸收的一個通道(測量總肽量)和利用利拉魯肽特異性熒光檢測(在310nm激發，在380nm發射)的另一通道來進行。在某些條件下，具體定量由于實驗條件而不可能完成。這里，單體形式的胰島素類似物的量相對于肽總量來定量。如實施例1中所述制備配制劑。制備具有對應于6、8、10和12鋅離子/6個胰島素類似物分子的鋅含量的各自分別具有0.3mm和0.6mm胰島素類似物的四種配制劑。這八種配制劑在4℃和37℃儲存。所有配制劑含有0.3或0.6mm胰島素類似物、乙酸鋅、1.6mm利拉魯肽、50mm苯酚、174mm甘油，ph8.2。儲存的配制劑在儲存0、2、4和8周之后同時用使用苯酚的sec和不使用苯酚的sec來分析。表2和表3示出了單體形式的胰島素類似物的量。陰影面積表示不能進行確切定量的條件。因此，還進行了相對于總肽含量的胰島素類似物單體的定量。這在表4和表5中示出。表2表3表4表5鋅結合性的利拉魯肽雙七聚體的量容易使用熒光檢測來測量。表6和表7示出了分析樣本的測量量。表6表7實施例3按照實施例1中的程序，制備具有表8所示的組成的四種配制劑。在配制劑3中，甘氨酰甘氨酸緩沖劑與水一起添加。在配制劑4中，在添加乙酸鋅之后，添加磷酸鹽緩沖劑。這樣做是為了使磷酸鋅沉淀最少化。所使用的胰島素類似物是nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素。四種藥物組合物的物理穩定性通過加速的應力試驗來評價。應力試驗作為旋轉試驗來進行。將50μl空氣加入到每一配制劑的5個管(玻璃管形瓶)的每一個中。將所述管以30轉/分鐘的頻率每日旋轉4小時。每目地或根據需要地檢查所述管。配制劑的濁度通過比濁法測量(nephelometricmeasurement)來表征，并且用“比濁法濁度單位”(ntu)規定。蛋白的物理不穩定性以高濁度測量值為特征。該旋轉試驗在表1中示出。結果顯示，具有胰島素類似物和利拉魯肽組合并且在ph7.7配制的配制劑(配制劑3)穩定性低于在ph7.4單獨配制的胰島素類似物(配制劑1)，并且對于進一步開發來說可能具有不能接受的穩定性。配制劑4也含有胰島素類似物和利拉魯肽的組合，但在ph8.2配制。該配制劑的物理穩定性僅僅稍低于單獨的胰島素類似物。因此，該比較說明了沒有任何優化的胰島素類似物與利拉魯肽的組合導致了不穩定的配制劑。然而，將ph增加到8.2獲得了比得上單獨的胰島素類似物的明顯改進的物理穩定性。表8配制劑1配制劑2配制劑3配制劑4胰島素類似物(mm)0.6n.a.0.60.6乙酸鋅(mm)0.6n.a.0.60.6利拉魯肽(mm)n.a.1.61.61.6苯酚(mm)16584040間甲酚(mm)16n.a.n.a.n.a.甘油(mm)174174174174nacl(mm)10n.a.1010磷酸鹽(mm)n.a.8n.a.8甘氨酰甘氨酸(mm)n.a.n.a.8n.a.ph7.47.77.78.2實施例4在如實施例3所述進行的另一旋轉試驗中，測試同時含有胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和利拉魯肽的四種組合配制劑以及單獨具有胰島素類似物和利拉魯肽的兩種參照物。如實施例1所述制備配制劑，它們的組成在表9中示出。表9旋轉試驗的結果在圖2-4中示出。配制劑3含有8個鋅/6個胰島素類似物分子，并且穩定性比得上單獨具有胰島素類似物(具有6個鋅/6個胰島素類似物分子)和利拉魯肽的兩種參照物。配制劑6僅僅含有0.3mm胰島素類似物，但需要10個鋅/6胰島素類似物分子，以便表現與參照物類似的穩定性。這表明，需要比胰島素類似物的量更高的鋅含量，以便獲得與具有6個鋅離子/6胰島素類似物分子相同的穩定性。實施例5具有胰島素類似物nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和利拉魯肽的固定組合配制劑的藥代動力學(pk)性能用豬進行檢查。在注射之后多達72小時的期間，通過標準檢驗技術來測量兩種肽在血流中的出現。然而，為了清楚起見，對于胰島素類似物僅僅示出了前24小時。結果作為六次重復的平均值在圖5和圖6中示出，同時示出了平均值的標準誤差。三種組合配制劑以及兩種參照物如實施例1中所述制備。它們的組成在表10中示出。胰島素類似物的pk存在量曲線(pkappearancecurve)在圖5中示出，利拉魯肽的pk存在量曲線在圖6中示出。表10胰島素類似物在該組合中的存在由于以下幾個原因而是關鍵的：快速起效組分將產生出乎意料的療效的早期出現。增加的生物利用率也導致了更大的血液葡萄糖降低效果，并隨后需要對劑量進行調節。有興趣的是，得出了以下結論：與單獨的胰島素類似物(配制劑1)的曲線相比，組合配制劑3(配制為具有8個鋅/6個胰島素類似物分子)表現了非常類似的胰島素存在量曲線。因此，當與單獨的胰島素類似物比較時，具有8個鋅/6個胰島素類似物分子的組合配制劑表現了非常類似的胰島素pk性能。所有組合配制劑表現了非常類似的利拉魯肽存在量曲線(配制劑3-5)。實施例6具有不同比率的胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素和利拉魯肽的其他固定組合配制劑的藥代動力學(pk)性能同樣用豬檢查。該比率能夠將相對于利拉魯肽更大量的胰島素類似物在單次注射中輸送至患者。將等劑量的胰島素給藥于具有胰島素類似物參照物(配制劑)1和組合(配制劑3-5)的豬。在注射之后多達72小時的期間，兩種肽在血流中的存在量通過標準檢驗技術來測量。然而，為了清楚起見，僅僅分別示出了前6小時和24小時。結果作為六次重復的平均值在圖7和圖8中示出，同時示出了平均值的標準誤差。三種組合配制劑以及兩種參照物如實施例1中所述制備。它們的組成在表11中示出。胰島素類似物的pk存在量曲線(pkappearancecurve)在圖7中示出，利拉魯肽的pk存在量曲線在圖8中示出。表11與胰島素類似物參照物(配制劑1)相比，具有6個zn2+/6個胰島素分子的組合(配制劑3)表現了比參照物的主峰更早出現的次要的肩峰。將鋅含量增加至7個zn2+/6個胰島素分子(配制劑4)，導致胰島素類似物存在量曲線更類似于胰島素參照物(配制劑1)的曲線。將鋅含量進一步增加到8個zn2+/6個胰島素分子(配制劑5)沒有獲得任何進一步的改進。在三種組合(配制劑3-5)和單獨的利拉魯肽(配制劑2)的利拉魯肽pk存在量曲線之間沒有發現統計學顯著性差異。這表明，用于1.2mm胰島素類似物-1.6mm利拉魯肽組合的7個zn2+/6個胰島素分子的鋅含量是優選的，以便組合中的胰島素類似物獲得與單獨的類似物相似的pk存在量曲線。實施例7調查研究ph對與利拉魯肽組合的胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素單體的含量的影響。如實施例1所述制備三種配制劑，但調節至ph8.2、ph7.7和ph7.4。所有三種配制劑的組成為：0.6mm胰島素類似物、0.8mm乙酸鋅(8個鋅/6個胰島素類似物分子)、1.6mm利拉魯肽、50mm苯酚、214mm甘油。在制備之后，將配制劑在4℃儲存若干周，然后在時間點0周進行第一次測量。此后，將配制劑在5℃和37℃儲存，在另外儲存2和4周之后在該兩種溫度進行分析。配制劑使用實施例2中所述的sec方法來分析。使用具有苯酚和沒有苯酚的兩種方式。通過具有苯酚和沒有苯酚的sec分析所測量的與總胰島素類似物相比的胰島素類似物單體的相對含量分別在表12和表13中示出。在兩種sec方法和兩種溫度下，降低ph導致在各測量時間點的更低的胰島素類似物單體含量。這表明，ph是控制和調節與利拉魯肽組合的胰島素單體含量的重要因素。更低的胰島素單體含量能夠通過使用低于ph8.2的ph如ph7.7來獲得。表12表13以類似方式還測量了利拉魯肽雙七聚體含量，分別通過使用苯酚和不使用苯酚的sec方法獲得的這些結果在表14和表15中示出。表14表15實施例8實施例7中所述的研究還包括含有低濃度組氨酸的胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素-利拉魯肽組合配制劑。該氨基酸目的是在增加的鋅含量的存在下用作鋅緩沖劑。配制劑1由0.6mm胰島素類似物、0.8mm乙酸鋅(8個鋅/6個胰島素類似物分子)、1.6mm利拉魯肽、50mm苯酚和214mm甘油組成，其中ph調節至ph8.2。配制劑2由0.6mm胰島素類似物、1.0mm乙酸鋅(10個鋅/6個胰島素類似物分子)、1.6mm利拉魯肽、50mm苯酚、214mm甘油和0.5mm組氨酸組成，ph調節至ph8.2。兩種配制劑基本上如實施例1所述制備，組氨酸在利拉魯肽之后作為最終的賦型劑添加。配制劑如實施例2和實施例7中所述那樣分析。通過具有苯酚和沒有苯酚的sec分析所測量的與總胰島素類似物相比的胰島素類似物單體的相對含量分別在表16和表17中示出。與具有僅僅8個鋅/6個胰島素分子的配制劑1相比，具有10個鋅/6個胰島素分子和0.5mm組氨酸的配制劑2在兩種溫度下都含有較少的隨時間的胰島素單體。表16表17以類似方式還測量了利拉魯肽雙七聚體含量，分別通過使用苯酚和不使用苯酚的sec方法獲得的這些結果在表18和表19中示出。表18表19實施例9實施例7中所述的研究還包括胰島素類似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰島素-利拉魯肽組合，其由0.3mm胰島素類似物、0.8mm乙酸鋅(16個鋅/6個胰島素類似物分子)、1.6mm利拉魯肽、50mm苯酚和214mm甘油組成，調節至ph8.2。通過具有苯酚和沒有苯酚的sec分析所測量的與總胰島素類似物相比的胰島素類似物單體的相對含量(如實施例2所述)分別在表20和表21中示出。表20表21以類似方式還測量了利拉魯肽雙七聚體含量，分別通過使用苯酚和不使用苯酚的sec方法獲得的這些結果在表22和表23中示出。表22表23實施例10制備結合了甘精胰島素和毒蜥外泌肽-4類似物zp10(亦稱ave0010)的配制劑。zp10毒蜥外泌肽-4類似物在thorkildsen等人，(2003)，jpet307：490-496中有描述，并且具有系統命名[des-pro38]毒蜥外泌肽4-(1-39)yl-lys-lys-lys-lys-lys-lys-nh2。通過在水中稀釋由適當的原料溶液制備下列組合物：配制劑1由0.6mm甘精胰島素、0.46mm乙酸鋅(4.6個鋅/6個甘精胰島素)和60μmzp10組成。配制劑2由0.6mm甘精胰島素、0.6mm乙酸鋅(6個鋅/6個甘精胰島素)和60μmzp10組成。兩種配制劑使用hcl和naoh調節至大約ph4.0，并且在環境溫度儲存3天。在儲存之后，兩種配制劑都仍然為大約ph4.0。兩種配制劑在制備之后和在環境溫度儲存之后保持為透明溶液。當前第1頁12