本發明涉及一種治療慢性腎功能衰竭的藥物及其制作方法，屬于藥品技術的領域。
技術背景
慢性腎功能衰竭是一個綜合征，系由于各種慢性腎臟疾病晚期腎功能減退所引起。臨床表現為水、電解質和酸堿平衡失調，以及因毒素貯留引起的系列中毒癥狀，預后較差。在腎功能減退的同時，機體產生了適應性，但這種適應性是有限的，當腎功能受損超過50％時，則可出現全身一系列的中毒癥狀和生化指標的變化。據統計，本病年發病率約占自然人群的萬分之0.5左右。中醫認為，腎功能衰竭是由各種疾病的不同病因發展到脾腎陽衰，陽不化濕，使水濁內生，濁邪壅塞三焦而產生。因此，脾陽虧損，腎陽衰微是腎功能衰竭之本，濁邪壅塞，三焦不行，導致心肺、脾胃、肝等臟腑受損是其標，病變部位則在腎。
對于慢性腎功能衰竭的治療，目前西醫學的治療方法，多是對慢性腎衰竭所表現出來的代謝廢物儲留，酸堿和水電謝質失衡、貧血等臨床綜合征進行治療。如用愛西特從胃腸道中吸附肌酐、尿酸等有毒物質，通過腸道排出體外，以降低血肌酐、尿酸；或通過糾酸補堿、降鉀補鈣、利尿等方法以改善酸堿和水電謝質失衡；或運用促紅細胞生成素、鐵制劑等糾正貧血等。以上治療措施雖在上述指標的改善上或有所幫助，而對腎功能的根本好轉上卻并無俾益。
技術實現要素：
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本發明的目的在于，提供一種治療慢性腎功能衰竭的藥物及其制作方法。所述藥物具有清熱解毒，利濕祛瘀泄毒，滋陰養血的功效，能保護腎臟殘余腎功能，減輕腎纖維化，促毒素排泄，促進腸道尿酸排泄，能保護殘余腎功能、延緩腎衰進展。
本發明采用以下技術方案實現：一種治療慢性腎功能衰竭的藥物，按重量份計算，主要由地錦草30-45份、白茅根20-30份、荷葉30-40份、生大黃20-30份、生龍骨15-20份、生牡蠣15-20份、生甘草10-20份、丹參15-20份和當歸15-20份制成。
前述的治療慢性腎功能衰竭的藥物，按重量份計算，主要由地錦草35-40份、白茅根23-27份、荷葉33-37份、生大黃23-27份、生龍骨16-19份、生牡蠣16-19份、生甘草13-17份、丹參16-19份和當歸16-19份制成。
前述的治療慢性腎功能衰竭的藥物，按重量份計算，主要由地錦草37份、白茅根25份、荷葉35份、生大黃25份、生龍骨18份、生牡蠣18份、生甘草15份、丹參17份和當歸17份制成。
一種前述的治療慢性腎功能衰竭的藥物的制作方法，取上述藥物，可以加輔料，也可以不加輔料，制成藥物制劑。
前述的治療慢性腎功能衰竭的藥物的制作方法，所述藥物制劑為外用溶液劑。
前述的治療慢性腎功能衰竭的藥物的制作方法，所述外用溶液劑為灌腸劑。
前述的治療慢性腎功能衰竭的藥物的制作方法，所述灌腸劑這樣制作：將上述藥物，加水8-12倍量的水浸泡0.5-1.5h后，煎煮2-4次，每次煎煮20-40分鐘，濾過，合并濾液，濃縮后，加0.05％濃度的羥苯乙酯和乙醇混勻，100目篩濾過，回收乙醇，加水稀釋，分裝，滅菌，即得。
前述的治療慢性腎功能衰竭的藥物的制作方法，所述灌腸劑這樣制作：將上述藥物，加水10倍量的水浸泡1h后，煎煮3次，每次煎煮30分鐘，濾過，合并濾液，濃縮后，加0.05％濃度的羥苯乙酯和乙醇混勻，混勻，100目濾過，加純化水至1000mL，攪勻，分裝，即得。
本發明所述藥物主要由地錦草、白茅根、荷葉、生大黃、生龍骨、生牡蠣、生甘草、丹參和當歸制成。其中，地錦草(Euphorbia humifusa Willd.或Euphorbia maculata L)，為大戟科植物地錦或斑地錦，能夠清熱解毒；利濕退黃；活血止血。主痢疾、泄瀉、黃疸；咳血；吐血；尿血；便血；崩漏；乳汁不下；跌打腫痛及熱毒瘡瘍等。白茅根，為禾本科植物白茅Imperata cylindrica Beauv.var.major(Nees)C.E.Hubb.的干燥根莖。性味：甘，寒。歸經：歸肺、胃、膀胱經。功效：涼血止血，清熱利尿。主治：用于血熱吐血，衄血，尿血，熱病煩渴，肺熱咳嗽，胃熱嘔吐，濕熱黃疸，水腫尿少，熱淋澀痛。荷葉，Lotus Leaf，蓮科蓮屬多年生草本挺水植物，味苦甘，性平，歸心，肝經。具有清心解暑、散瘀止血、消風祛濕的功效。主治暑熱煩渴，小兒驚癇，婦人血逆昏迷，跌傷嘔血，月經不調，崩漏，濕瘡疥癬。生大黃，藥性：苦；性寒；歸經胃；大腸；肝；脾經，功效：攻積滯；清濕熱；瀉火；涼血；祛瘀；解毒。生龍骨，Drgonsbones，功效：生品潛陽安神，用于陰虛陽亢，煩躁易怒，心悸失眠，頭暈目眩，癲狂驚等癥。主要含碳酸鈣、磷酸鈣，少量鐵、鎂、鋁、鉀、鈉、氯、硫酸根等。生牡蠣，Ostrea gigas thunberg，性味歸經：咸，微寒；歸肝、膽、腎經。功效：平肝潛陽；重鎮安神；軟堅散結；收斂固澀。具有滋陰、養血、補五臟、活血、充肌等功效。主治病癥：主治眩暈耳鳴；驚悸失眠；瘰疬癭瘤；癥瘕痞塊；自汗盜汗；遺精；崩漏；帶下。甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.或脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根莖。性味：甘，平。歸經：歸心、肺、脾、胃經。功能主治：補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調和諸藥。用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性。丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖。性味：味苦，微寒。歸經：歸心、肝經。功效：活血祛瘀，通經止痛，清心除煩，涼血消癰。主治：用于胸痹心痛，脘腹脅痛，瘕瘕積聚，熱痹疼痛，心煩不眠，月經不調，痛經經閉，瘡瘍腫痛。當歸為傘形科植物當歸Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根，性味：甘、辛、溫；歸經：歸肝、心、脾經。功能主治：補血；活血；調經止痛；潤燥滑腸。主血虛諸證；月經不調；經閉；痛經；癥瘕結聚；崩漏；虛寒腹痛；痿痹；肌膚麻木；腸燥便難；赤痢后重；癰疽瘡瘍；跌撲損傷。
慢性腎功能衰竭的中醫發病機制為脾腎衰憊，氣化不利，導致氣虛血瘀，濕濁瘀毒內蘊三焦，出現水腫、小便少、大便結、不欲食、惡心等癥。治療當以清熱解毒利濕、活血祛瘀為法。本發明組方中，以地錦草清熱解毒，利濕活血，生大黃瀉火解毒，通腑泄濁，共為君藥；白茅根清熱利濕，消腫，聯合生大黃攻積滯、清下焦濕熱，配合大劑量荷葉祛濕散瘀，共為臣藥，輔助君藥清熱利濕祛瘀；丹參活血祛瘀，當歸養血補血，生龍骨、生牡蠣滋養陰血，四藥合用，防止攻伐太過傷陰，使祛邪不傷正，共為佐藥；生甘草既可清熱解毒，又能調和諸藥，為佐使藥。全方九藥同用，既能清熱解毒，利濕祛瘀泄毒，又能滋陰養血，配伍得當，攻補兼施，邪正合治。
與現有技術相比，本發明采用上述原料制成藥物，制成的藥物具有清熱解毒，利濕祛瘀泄毒，滋陰養血的功效，能保護腎臟殘余腎功能，減輕腎纖維化，促毒素排泄，促進腸道尿酸排泄，能從保護殘余腎功能、延緩腎衰進展。
申請人進行了下列實驗，可證明本發明具有有效的效果；
實驗例1工藝條件篩選
1基本工藝路線的確定
本發明組方中的藥味，均收載入2015版《中國藥典》一部，且基源穩定，資源豐富。本實施例根據處方各味藥材有效成分及藥理研究資料綜合分析，將該品劑型定為灌腸劑，與現有技術相比，本發明采用上述原料制成藥物，制成的藥物能保護腎臟殘余腎功能，減輕腎纖維化，促毒素排泄，促進腸道尿酸排泄，避免藥物首過效應，能從根本上治療慢性腎功能衰竭。在盡量保持原臨床用藥特色的前提下，將本品的工藝路線確定如下：藥材浸泡→加適量水煎煮→濃縮→加入適量防腐劑→100目濾過→加適量純化水定容→分裝，即得。
2藥材前處理工藝
地錦草：本品應符合《中國藥典》2015年版一部127頁“地錦草”項規定。
白茅根：本品應符合《中國藥典》2015年版一部107頁“白茅根”項規定。
荷葉：本品應符合《中國藥典》2015年版一部275頁“荷葉”項規定。
生大黃：本品應符合《中國藥典》2015年版一部23頁“大黃”項規定。
生龍骨：本品應符合《中國藥典》2015年版四部419頁“龍骨”項規定。
生牡蠣：本品應符合《中國藥典》2015年版一部173頁“牡蠣”項規定。
生甘草：本品應符合《中國藥典》2015年版一部86頁“甘草”項規定。
丹參：本品應符合《中國藥典》2015年版一部76頁“丹參”項規定。
當歸：本品應符合《中國藥典》2015年版一部133頁“當歸”項規定。
3吸水率的測定
按1/3處方量比例稱取藥材225g，加8倍量的純化水1800ml浸泡，浸泡不同時間，濾過，稱濕藥重量(至藥材重量不再增加為止)，測定藥材吸水率，結果見表1。
mb-藥材吸水飽和狀態下的質量(g)；
mg—藥材在干燥狀態下的質量(g)。
表1藥材吸水率考察(n＝3)
由表1可知，藥片吸醇率為147.1％，為方便操作，以吸醇率為150.0％計算，即藥材吸水量為藥材重的1.5倍。因此首次浸泡時，應該多加1.5倍量的純化水。
4浸泡時間的單因素考察
在滿足藥材吸水率的條件下，考察浸泡時間，對處方出膏率的影響,以總固體物收率為考察指標，優選出對處方處膏率影響最大的浸泡時間。
4.1樣品制備
按1/3處方量比例稱取藥材225g，首次加9.5倍量水，后2次加8倍量水，分別浸泡0h、1h、3h以及浸泡過夜，煎煮3次，每次0.5h，過濾，合并濾液，藥液定溶至1000ml，備用。
4.2總固體物收率測定
從上述濾液中各精密取兩份10ml，至已恒重的蒸發皿中，水浴蒸干，照干燥失重測定法(《中國藥典》2015年版四部0831)測定，計算總固體物收率，結果見表2、表3和表4，公式如下。
W為10ml濾液中固體物的重量，V為定容體積，Wt為樣品投料重量。
表2浸泡時間考察(n＝2)
表3方差分析
總固體物收率
表4比重比較
Dependent Variable:總固體物收率
LSD
*.The mean difference is significant at the 0.05 level.
單因素方差分析表明不同的浸泡時間有顯著性差異；根據實際生產結合實驗數據，選用參數為浸泡時間為1h。
5煎煮工藝的正交因素
在滿足藥材吸水率的條件下，浸泡1h，考察加水量、煎煮時間、煎煮次數三個影響煎煮效果的主要因素，按每個因素3水平，用L9(34)正交表安排試驗。水煮工藝采用正交試驗進行篩選，以總固體物收率為考察指標，對提取工藝進行探討。正交結果方差分析及因素水平分析見表5，表6。
表5因素水平表
5.1為了使工藝能充分反映藥物療效，并結合本發明藥物組成的特點及本發明的功能主治，以本發明中臣藥丹參丹酚酸B含量和總固體物測定數據綜合評分為評價指標對工藝進行綜合評價，優選煎煮工藝條件。
5.1.2丹酚酸B測定
5.1.2.1色譜條件與系統適用性試驗
250mm×4.6mm十八烷基鍵合硅膠(5μm)填充劑；梯度洗脫，水-乙腈-甲酸(A):乙腈(B)：0-40分鐘(A,100→70)，40-40分鐘(A,70→20)，50-70分鐘(A,20→15)；檢測波長為286nm；柱溫30℃；流速為1ml/min；理論板數按桂皮醛計算應不低于3000。
5.1.2.2對照品溶液的制備
取丹酚酸B對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含19.7μg的溶液，即得。
5.1.2.3供試品溶液的制備
精密量取取各試驗號樣品10ml，置量瓶中精密稱定，加入精密量取的25ml甲醇溶液，稱重，超聲處理30min，放冷，再稱重，用甲醇溶液補足減失的重量，振搖3min，濾過，取續濾液，在用0.45μm微孔濾膜濾過，即得。
5.1.2.4線性關系考察
精密吸取濃度為19.7μg/ml丹酚酸B對照品溶液2.5、5、10、15、25μl，依次注入液相儀測定，以峰面積為Y軸，丹酚酸B進樣量為X軸，進行線性回歸。方程Y＝134.22X-1.227(r＝0.9998)，表明丹酚酸B進樣量在0.0492-0.4925μg范圍內與峰面積呈良好的線性關系。
5.1.2.5精密度試驗
取濃度19.7μg/ml的丹酚酸B對照品溶液，設定進樣量為10μl，連續進樣6次，注入液相儀，測定峰面積，RSD計算結果為0.64％，精密度良好。
5.1.1.6重復性試驗
取3號試驗樣品，依照方法平行備樣5份，測得丹酚酸B平均含量為0.04μg/ml，RSD＝1.02％。結果表明本法重復性良好。
5.1.1.7穩定性試驗
取重復性試驗項下樣品一份，分別于0、1、2、4、8、12h進樣，測定丹酚酸B的峰面積，計算含量，結果桂皮醛含量RSD＝2.81％，表明樣品在12h內基本穩定。
5.1.1.8準確度試驗
精密量取1號試驗樣品(含量＝0.227μg/μl)5份置于量瓶中，每份約5ml，分別精密吸取加入濃度為0.228μg/μl丹酚酸B，按方法制得供試品溶液，進樣測量并計算，桂皮醛的平均回收率＝99.0％，RSD＝2.98％，表明該法加樣回收率符合規定。
5.2總固體物測定
從各試驗號中各精密取兩份10ml，至已恒重的蒸發皿中，水浴蒸干，照干燥失重測定法(《中國藥典》2015年版四部附錄0831)測定，計算總固體物收率，公式如下。
W為10ml濾液中固體物的重量，V為定容體積，Wt為樣品投料重量。
5.3實驗結果及分析
以隸屬度轉化評價指標，綜合評分＝丹酚酸B含量(70％)+總固體物收率(30％)。
表6煎煮工藝條件L9(34)正交試驗安排及綜合評分結果
表7主旨之間效果檢定
因變數:綜合評分
a.R平方＝.987(調整的R平方＝.947)
表8邊緣平均數估計
因變數:綜合評分
因素B有統計學意義，為主要因素，因素A、C無顯著性影響，為次要因素。參考B因素水平的均數估計值，因此選擇B因素水平3；對于次要因素A、B，根據節約成本及生產需要結合傳統經驗選擇A水平2，C水平1，則該處方提取最佳工藝條件為：A2B3C1，即藥材浸泡1h，10倍量水煎煮3次(第一次多加2.5倍量水)，每次0.5小時。
5.3三批樣品的工藝驗證實驗
按1/3處方量比例稱取藥材225g，按最佳提取工藝條件A2B3C1提取，測定丹酚酸B含量和總固體物收率，結果表明工藝穩定可行。
表9正交驗證結果表
由上表結果可知，驗證試驗結果與正交結果相一致，說明煎煮工藝條件基本穩定，可作為煎煮工藝條件。
6濃縮
因該制劑為傳統工藝灌腸劑，考慮傳統習慣及實際生產情況，采用常壓濃縮。
7制劑成型工藝研究
為了增加灌腸劑的穩定性，保證制劑的質量，必須選擇有效的防腐劑。
7.1防腐劑的選擇
分別取含0.3％的山梨酸及0.05％的羥苯乙酯的灌腸劑在溫度為45℃，分別在0月、1月、2月、3月，相對濕度為75％環境下，照微生物限度法測定檢查。
表10不同防腐劑加速試驗微生物限度檢查結果
結果：山梨酸在加速條件下3個月開始防腐失效。
分別取含0.3％的山梨酸及0.05％的羥苯乙酯的灌腸劑分別在0個月、3個月、6個月、7個月，在室溫環境下，照微生物限度法測定檢查。
表11不同防腐劑長期試驗微生物限度檢查結果
結果：山梨酸在室溫條件下6個月時開始防腐失效。
據表9，表10擬定選擇羥苯乙酯作為灌腸劑的防腐劑。
7.2防腐劑的用量
據相關規定羥苯酯類的用量不得超過0.05％，故選擇濃度分別為0.01％、0.03％、0.05％羥苯乙酯為本制劑的防腐劑進行對比。
取含不同濃度羥苯乙酯的補腎祛風更年合劑(分別含羥苯乙酯0.01％、0.03％、0.05％)，分別在0個月、1個月、2個月、3個月，在溫度為45℃，相對濕度為75％環境下，照微生物限度法。
表12不同羥苯乙酯濃度的合劑加速試驗微生物限度檢查結果
結果：0.01％羥苯乙酯，0.03％羥苯乙酯在加速條件下3個月時防腐失效。
取含不同濃度羥苯乙酯的灌腸劑(分別含羥苯乙酯0.01％、0.03％、0.05％)，分別在0個月、3個月、6個月、7個月，在室溫環境下，照微生物限度法測定檢查。
表13不同羥苯乙酯濃度的合劑長期試驗微生物限度檢查結果
結果：0.01％羥苯乙酯，0.03％羥苯乙酯在室溫條件下7個月時防腐失效。
通過3個月的加速試驗及7個月穩定性試驗，發現僅有0.05％的羥苯乙酯具有良好的防腐作用，能夠確保制劑的質量，故選擇0.05％濃度作為防腐劑。
7.3成型
藥液常壓濃縮到約800mL，加入0.5g羥苯乙酯(用少量乙醇溶解)，混勻，100目濾過，加純化水至1000mL，攪勻，分裝，即得。
實驗例2臨床觀察
1.對象與方法
1.1一般資料：選擇2015年10月-2016年11月診斷為慢性腎臟病2-5期患者60例，男37例，女23例，年齡18-65歲，平均年齡43.47±11.77歲。原發病包括慢性腎小球腎炎22例，高血壓腎病14例，痛風性腎病11例，糖尿病腎病12例，狼瘡性腎炎1例。
1.2診斷標準，參照2012《CKD評估與管理臨床實踐指南》慢性腎臟病診斷標準。
1.3分組數字隨機將患者分為對照組、中藥結腸透析組、藥用炭結腸透析組，每組20例。
1.4.方法：所有病例基礎治療一致，均給予優質低蛋白飲食及支持治療包括：控制血糖、血壓、維持水電解質平衡。藥用炭結腸透析組在上述基礎上予藥用炭結腸透析。中藥結腸透析組在上述治療基礎上予本發明中結腸透析液(按實施例1進行制作)，透析均采用結腸透析及全結腸灌洗，1周3次，觀察15天。
1.5觀察指標：血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血尿酸(BUA)、腎小球濾過率(GFR)：GFR(ml/min*1.73m2)＝186*(SCR)-1.154*(年齡)-0.203*(0.742女性)。。不良發應：肝功能、其他不良反應。
1.6統計方法：SPSS22.0進行統計。計量資料用t檢驗，計數資料同x2檢驗。
1.7結果：見表14，與治療前比較，中藥結腸透析組、藥用炭結腸透析組血尿素氮、血肌酐、血尿酸水平較前降低，有統計學差異，腎小球濾過率較前升高，有統計學差異。治療后組間比較，中藥結腸透析組與藥用炭結腸透析組、對照組比較血尿素氮、血肌酐、血尿酸水平較前降低，有統計學差異，腎小球濾過率較前升高，有統計學差異。
表14實驗結果
注：*：與治療后比較P<0.05；△：與藥用炭結腸透析組、對照組比較P<0.05；
不良反應：三組均未見明顯不良反應。
結論：本研究提示：本發明的結腸透析液在降低血尿素氮、血肌酐、血尿酸水平，提高腎小球濾過率有療效。
下面結合實施例對發明作進一步的說明，但并不作為對本發明限制的依據。
具體實施方式：
實施例1.
配方：地錦草135g、白茅根90g、荷葉90g、生大黃90g、升龍骨60g、生牡蠣60g、生甘草30g、丹參60g、當歸60g。
工藝：將上述藥物，加水10倍量的水浸泡1h后，煎煮3次，每次煎煮30分鐘，濾過，合并濾液，濃縮至800ml，加入0.5g羥苯乙酯和3ml乙醇，混勻，100目篩濾過，回收乙醇，加水稀釋至1000ml，分裝，滅菌，即得。
用法用量：采用結腸透析機全結腸灌洗，1周3次。
實施例2.
配方：地錦草37kg、白茅根25kg、荷葉35kg、生大黃25kg、生龍骨18kg、生牡蠣18kg、生甘草15kg、丹參17kg和當歸17kg。
工藝：將上述藥物，加水10倍量的水浸泡1h后，煎煮3次，每次煎煮30分鐘，濾過，合并濾液，濃縮至800ml，加入0.5g羥苯乙酯和3ml乙醇混勻，100目篩濾過，回收乙醇，加水稀釋至1000ml，分裝，滅菌，即得。
用法用量：采用結腸透析機全結腸灌洗，1周3次。
實施例3.
配方：地錦草40kg、白茅根27kg、荷葉37kg、生大黃27kg、生龍骨19kg、生牡蠣19kg、生甘草17kg、丹參19kg和當歸19kg。
工藝：將上述藥物，加水12倍量的水浸泡1.5h后，煎煮4次，每次煎煮40分鐘，濾過，合并濾液，濃縮至800ml，加入0.5g羥苯乙酯和3ml乙醇混勻，100目篩濾過，回收乙醇，加水稀釋至1000ml，分裝，滅菌，即得。
用法用量：采用結腸透析機全結腸灌洗，1周3次。
實施例4.
配方：地錦草35kg、白茅根23kg、荷葉33kg、生大黃23kg、生龍骨16kg、生牡蠣16kg、生甘草13kg、丹參16kg和當歸16kg。
工藝：將上述藥物，加水8倍量的水浸泡0.5后，煎煮2次，每次煎煮20分鐘，濾過，合并濾液，濃縮至800ml，加入0.5g羥苯乙酯和3ml乙醇混勻，100目篩濾過，，回收乙醇，加水稀釋至1000ml，分裝，滅菌，即得。
用法用量：采用結腸透析機全結腸灌洗，1周3次。
實施例5.
配方：地錦草45kg、白茅根30kg、荷葉40kg、生大黃30kg、生龍骨20kg、生牡蠣20kg、生甘草20kg、丹參20kg和當歸20kg。
工藝：同實施例1。
用法用量：同實施例1。
實施例6.
配方：地錦草30kg、白茅根20kg、荷葉30kg、生大黃20kg、生龍骨15kg、生牡蠣15kg、生甘草10kg、丹參15kg和當歸15kg。
工藝：同實施例1。
用法用量：同實施例1。