本發明涉及一種索非布韋片劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術：

丙型肝炎是由丙肝病毒(HCV)引起的，以肝臟損害為主的一種全身性傳染病，其急性感染期癥狀不明顯，易慢性化。慢性丙肝患者自愈率很低，約10.0％～20.0％的HCV感染者在感染20年內發展為肝硬化，約5.0％～7.0％的病例最終死于肝硬化或肝癌。丙肝已成為歐美和日本等國家終末期肝病的重要原因，丙肝復發率高，特別是慢性患者的復發率更高，給患者、家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。

索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司開發用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市,截止目前在中國未上市。該藥物是首個無需聯合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗證實針對1和4型丙肝，該藥物聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續病毒學應答率(SVR)高達90％；針對2型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為89％～95％；針對3型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為61％～63％。索非布韋已經被納入美國肝病研究學會(AASLD)丙肝治療指南。索非布韋的成功上市，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時可消除對傳統注射藥物干擾素(IFN)的需求，降低患者的不良反應和提高患者的順應性，被廣泛認為是慢性丙肝的突破性治療藥物。

索非布韋(Sofosbuvir)是一種核苷類似物(NS5B)聚合酶抑制劑，對一些基因型的HCV感染不需使用干擾素，可減少副作用，具有良好的療效。制劑為吉利德科學公司開發的薄膜衣片，商品名為“Sovaldi”，索非布韋臨床用于慢性丙肝的治療。索非布韋為白色或黃白色晶體，在水中略溶。按照生物藥劑學分類系統，屬于BCSⅢ類?！癝ovaldi”片劑在水、pH1.0鹽酸介質、pH4.5醋酸鹽緩沖液和pH6.8磷酸鹽緩沖液中(75轉/分鐘)15分鐘溶出度均大于85％。

專利CN104039319A公布了一種用于治療HCV的組合物和方法，其中活性成分就是索非布韋。專利CN104039319A、CN104546783A、CN104622836A、CN104906062A、CN104840964A等均公開了索非布韋片劑的制備方法，但其中的索非布韋片劑的制備均采用了干法制粒的方法，此方法需要使用干法制粒機，對設備要求較高，制備過程工藝繁瑣，顆粒收率低，制粒過程需反復碾軋，耗時較長，無形中增加了生產成本，也不利于提高勞動效率。

我們想找到更簡單方便、適合大規模生產以及中國國內制藥設備現狀的制備方法來獲得質量穩定的索非布韋片劑。通過研究，我們驚喜地發現原料索非布韋晶型6采用傳統的濕法制粒法制備成片劑不會引起活性成分索非布韋晶型的變化，含量和有關物質均未發生明顯的變化，制備過程中也不存在物料板結、制粒困難的情況。

技術實現要素：

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種索非布韋片劑及其制備方法，此方法更簡單方便，適合大規模生產以及中國國內制藥設備現狀，制備過程中不會引起活性成分索非布韋晶型的變化，也不存在物料板結、制粒困難的情況，最終得到的片劑質量穩定、工藝簡單、收率高、穩定性好、適合工業化批量生產。

本發明采用的技術方案如下：

本發明提供了一種索非布韋片劑，包括片芯和薄膜包衣層，所述的片芯由活性成分和藥學上可接受的輔料通過濕法制粒工藝制得，所述的活性成分為索非布韋晶型6，所述的輔料包含填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑；所述片芯中，下列成分的質量百分比含量為：索非布韋晶型6 25％～70％、填充劑20％～65％、崩解劑1％～10％、潤滑劑0.5％～3％、粘合劑0.25％～5％；

所述的填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、淀粉、糊精的一種或幾種的組合；

所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素的一種或幾種的組合；

所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉的一種或幾種的組合；

所述的粘合劑為淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、聚維酮的一種或幾種的組合。

進一步，優選的填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇中的一種或幾種的組合，進一步優選的填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉中的一種或兩種的組合。

進一步，優選的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的組合，進一步優選的填充劑為交聯羧甲基纖維素鈉。

進一步，優選的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或兩種的組合，進一步優選的潤滑劑為硬脂酸鎂。

進一步，優選的粘合劑為羥丙基甲基纖維素、聚維酮中的一種或兩種的組合，進一步優選的粘合劑為聚維酮。

本發明還提供了一種所述索非布韋片劑的制備方法，所述的制備方法包括：

①原料藥預處理：將索非布韋晶型6繼續過篩或者微粉化處理，使得索非布韋晶型6的粒徑在60目以上；

②粘合劑溶液配制：將粘合劑用水或乙醇水溶液配成粘合劑溶液；

③原輔料混合：稱取配方量的索非布韋和填充劑，置于高剪切混合制粒機中混合均勻；

④制粒：設置制粒參數，加入粘合劑溶液制粒，干燥使得物料水分含量≤3.5％，整粒；

⑤總混：將整理后的顆粒與潤滑劑置于總混機中混合均勻；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力，壓片；

⑦包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，包薄膜衣，使薄膜包衣的重量為片芯重量的2％～4％，得到索非布韋片劑；

其中崩解劑全部在步驟③加入與索非布韋和填充劑進行混合或者全部在步驟⑤加入與整理后的顆粒和潤滑劑進行混合或者部分在步驟③加入，剩余部分在步驟⑤加入。

進一步，步驟①中，優選的索非布韋晶型6的粒徑是≥80目。

進一步，步驟②中，粘合劑優選用水配成溶液，配制的質量濃度為2％～10％。

進一步，步驟③中，整粒采用16～40目篩網。

進一步，步驟⑥中，使片芯中成分含量差異控制在±3.5％以內，片芯硬度控制在120N～200N。

本發明的片劑為普通薄膜衣片，使用藥學領域常規的胃溶性包衣材料，例如上?？房瞪a的歐巴代Ⅱ胃溶型薄膜包衣預混劑。配制包衣液采用的溶劑為水或乙醇水溶液，進一步優選使用的溶劑是水。

與現有技術相比，本發明的有益效果在于：

(1)本發明通過優選配方和工藝，索非布韋片劑在制備過程中未發現物料板結、制粒困難的情況；制備過程中含量和有關物質未發生明顯變化，終產品索非布韋薄膜衣片中索菲布韋的晶型和原料一致，未發生變化，均為晶型6，說明活性成分索非布韋晶型6適合用濕法制粒方法制備成片劑；

(2)本發明制得的索非布韋片劑質量穩定，生產工藝簡單成熟，收率高，符合國內大部分制劑工廠設備現狀，可以大幅提高生產效率，降低生產成本，適合用于工業化批量生產。

附圖說明

圖1為具體實施例所用索非布韋原料晶型6的XRPD圖；

圖2為總混后顆粒的XRPD圖；

圖3為索非布韋片芯的XRPD圖；

圖4為索非布韋薄膜包衣片的XRPD圖；

圖5為索非布韋微粉化原料的粒徑分布圖。

具體實施方式

為了進一步理解本發明，下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明，應理解下述實施例意在說明，不對本發明構成限制。

實施例1

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過80目，備用；

②粘合劑溶液配制：將聚維酮K90用水配成2％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入2％聚維酮K90溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(40目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的微粉硅膠置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑦包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用75％的乙醇水溶液(體積百分比)配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上海卡樂康生產的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例2

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過80目，備用；

②粘合劑溶液配制：將聚維酮K30用水配成5％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯聚維酮，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入5％聚維酮K30溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(20目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的微粉硅膠置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑦包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用50％的乙醇水溶液(體積百分比)配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上海卡樂康生產的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例3

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過80目，備用；

②粘合劑溶液配制：將聚維酮K30用水配成8％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入5％聚維酮K30溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(20目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的硬脂酸鎂和1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑧包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用水配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上?？房瞪a的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

將實施例3所用的索非布韋原料(晶型6)(附圖1)、總混后的顆粒(附圖2)、壓片得到的片芯(附圖3)、包衣得到的薄膜包衣片劑(附圖4)分別進行X射線粉末衍射試驗(XRPD),從這些XRPD圖的特征XRPD2θ-反射來看，在制備過程中原料索非布韋的晶型未發生變化。說明傳統的濕法制粒法可以用于原料索非布韋晶型6的片劑制備。

實施例4

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料微粉化(D90：3.147um)(附圖5)，備用；

②粘合劑溶液配制：將聚維酮K30用水配成8％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入5％聚維酮K30溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(20目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的硬脂酸鎂和1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑨包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用水配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上?？房瞪a的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例5

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過40目篩，備用；

②粘合劑溶液配制：將聚維酮K30用水配成8％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入5％聚維酮K30溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(20目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的硬脂酸鎂和1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑩包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用水配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上海卡樂康生產的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例6

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過60目，備用；

②粘合劑溶液配制：將聚維酮K30用水配成8％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入5％聚維酮K30溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(20目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的硬脂酸鎂和1/2配方量的交聯羧甲基纖維素鈉置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用水配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上?？房瞪a的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例7

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過80目，備用；

②粘合劑溶液配制：將羥丙基甲基纖維素用水配成5％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、淀粉、糊精、低取代羥丙纖維素，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入5％羥丙基甲基纖維素溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(16目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的硬脂酸、滑石粉和羧甲基淀粉鈉置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑦包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用水配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上?？房瞪a的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例8

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過80目，備用；

②粘合劑溶液配制：將淀粉用沸水配成10％淀粉漿溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯聚維酮，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

④制粒：加入10％淀粉漿溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(20目)；

⑤總混：將整理后的顆粒、配方量的微粉硅膠置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑥壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑦包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，噴入12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上海卡樂康生產的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例9

產品處方(1000片量)：

制備過程：

①原料藥預處理：將索非布韋原料過80目，備用；

②粘合劑溶液配制：將聚維酮K90用乙醇配成5％溶液，備用；

③原輔料混合：取配方量的索非布韋、微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉，置于高剪切混合制粒機中混合均勻(攪拌槳：120rpm，10min)；

③制粒：加入5％聚維酮K90醇溶液制粒(噴入時間：4min；攪拌速度：150rpm；剪切速度1200rpm)，干燥(60℃，控制物料水分≤3.5％)，整粒(24目)；

④總混：將整理后的顆粒、配方量的硬脂酸鎂置于總混機中混合均勻(轉速：15rpm，2min)；

⑤壓片：將顆粒置于高速旋轉壓片機中，控制片重與主機壓力(片重：0.58g～0.62g，硬度：130N～160N)，壓片；

⑥包衣：將合格的片芯置于高效包衣機中，用水配成12％固含量的胃溶型包衣預混劑(上海卡樂康生產的歐巴代Ⅱ薄膜包衣預混劑)溶液，噴入包衣液，包薄膜衣，包衣增重2％～4％。

實施例10

采用中國藥典2015年版四部通則0931溶出度與釋放度測定法第二法槳法來測定本發明實施例1至實施例9的索非布韋片劑的溶出曲線，結果見下表。其中，溶出介質為pH6.8的磷酸緩沖液900ml，轉速為75r/min，采用紫外分光光度法來進行測定，索非布韋測定波長為260nm，取樣時間：5min、10min、15min、30min、45min，并與“Sovaldi”制劑進行比較(溶出方法參考FDA公布的索非布韋溶出方法)，結果見下表：

表1

自制的索非布韋片劑與“Sovaldi”制劑溶出均較快，15min溶出度均大于85％。實施例4、實施例5、實施例6和實施例7的索非布韋溶出試驗結果表明，經微粉化處理的索非布韋片劑和過60目篩、80目篩的索非布韋片劑溶出速率沒有明顯的改變；過40目篩的索非布韋片劑在5分鐘、10分鐘的溶出明顯比其他粒徑控制的索非布韋片劑要慢。故控制原料索非布韋過60目篩，優選過80目篩來制備索非布韋片劑就能符合相關要求。

實施例11

取實施例1至實施例9的樣品，分別放置在高溫(60℃)、光照(5000lx)、高濕(92.5％RH)，條件下放置，分別于5天、10天取樣，測定其含量和有關物質，并與0天的結果比較，結果見下表：

色譜條件：C18烷基鍵合硅膠柱；流動相A：0.05％磷酸水溶液，流動相B：乙腈；流速：1.5ml/min；柱溫：30℃；波長260nm，進樣體積：20ul；梯度洗脫。

自制樣品在在高溫(60℃)、光照(5000lx)、高濕(92.5％RH)，條件下放置10天，含量和有關物質未發生明顯變化，說明活性成分索非布韋晶型6適合用濕法制粒方法制備成片劑。

實施例12

取實施例1～9的樣品，置于40℃、75％濕度條件下放置6個月，測其含量、有關物質，并與初始樣品進行比較，結果見下表：

實施例1～9的樣品在40℃、75％濕度條件下放置6個月后，含量和有關物質基本不變，符合相關要求。說明本發明的樣品質量穩定，處方和工藝適宜進行更大規模的生產。