本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及到一種雙醋瑞因軟膠囊制劑及其制備工藝。
背景技術：
1、藥理作用及臨床作用
雙醋瑞因為骨關節(jié)炎IL－1的首要抑制劑。經(jīng)細胞實驗及動物實驗證實，本品的藥理作用主要有（1）本品可誘導軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）對骨關節(jié)炎有延緩疾病進程的作用。藥代動力學研究表明，在動物和人體內(nèi)，口服的雙醋瑞因在進入體循環(huán)前經(jīng)脫乙酰基作用成活性代謝產(chǎn)物大黃酸。健康成人單次口服給藥達峰時間約為2.4小時，血漿蛋白結合率大于99％，血漿半衰期約為4.2小時，本品表觀生物利用度為35％-56％。代謝產(chǎn)物大黃酸主要經(jīng)腎臟排泄，小部分也經(jīng)膽汁排泄。
本品的毒理作用試驗表明，小鼠和大鼠單次給藥的最大耐受量超過人用劑量的190和410倍，狗的最大耐受量超過人用劑量的600倍（按體表面積給藥量計算）。亞急性、慢性和胎兒毒性實驗，生育力實驗，圍產(chǎn)期和產(chǎn)后毒性實驗，致癌和致畸實驗均表明雙醋瑞因具有良好的安全性。
本品在臨床上的適應癥為用于治療退行性關節(jié)疾病（骨關節(jié)炎及相關疾病）；國內(nèi)研究顯示，本品可顯著改善骨關節(jié)炎及相關疾病引起的疼痛和關節(jié)功能障礙等癥狀。服用2-4周后開始顯效，4-6周表現(xiàn)明顯。若連續(xù)治療3個月以后停藥，療效至少可持續(xù)1個月（后續(xù)效應）。
2、臨床應用
用法用量為，口服。一次240mg—480mg(1—2片)，一日3次，或遵醫(yī)囑。根據(jù)病人病情，連續(xù)服用4—12周，如有必要在醫(yī)長期治療（不短于3個月）：每日1-2次，每次1粒，餐后服用。由于服用雙醋瑞因的首2周可能引起輕度腹瀉，因此建議在治療的首4周每日1粒，晚餐后服用。
副反應（例如加速腸道轉(zhuǎn)運）的發(fā)生率直接與未吸收的雙醋瑞因的量有關，在禁食或攝入食物很少時，服用本品會增加副反應的發(fā)生率。瀉藥不應和雙醋瑞因共同服用。孕婦及哺乳期婦女用藥，雖然動物實驗并未顯示本品對生殖或胎兒有任何毒性，但雙醋瑞因不應在懷孕期間服用。同時，哺乳期婦女不應服用雙醋瑞因，因曾有少量雙醋瑞因衍生物進入母乳的報告。 雙醋瑞因不可用于15歲以下兒童，因為此年齡組未進行任何臨床實驗。超過70歲，并且伴有嚴重腎功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老年患者，須劑量減半或遵醫(yī)囑。在服用改善腸道轉(zhuǎn)運和（或）腸道內(nèi)容物性質(zhì)的藥物時，禁服本藥。
為提高雙醋瑞因的生物利用度應避免同時服用含有氫氧化鋁和（或）氫氧化鎂的藥物。服用雙醋瑞因后會增加使用抗生素和（或）化學療法的病人患小腸結腸炎的可能性，因為抗生素和化學療法會影響腸道的菌群。意外或自發(fā)過量服用雙醋瑞因會導致腹瀉。無特殊解決方法。若腹瀉持續(xù)，需請醫(yī)生處理。緊急處理時需反復檢測體內(nèi)的水和電解質(zhì)平衡。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種雙醋瑞因軟膠囊制劑。
為達上述目的，本發(fā)明的一個實施例中提供了一種雙醋瑞因軟膠囊制劑，包括軟膠囊和內(nèi)容物，內(nèi)容物處方為：
雙醋瑞因原料50g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中鏈甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.02g～0.05g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
雙醋瑞因原料50g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中鏈甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.03g～0.04g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
雙醋瑞因原料50g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.035g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
雙醋瑞因原料0.1g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；
聚甘油油酸酯48g；
中鏈甘油三酸酯78g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.04g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黃氧化鐵0.1mg～0.4mg；
二氧化鈦1mg～3mg。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠160mg；
甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；
二氧化鈦2mg。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠150mg；
甘油90mg；
黃氧化鐵0.35mg；
二氧化鈦2.5mg。
本發(fā)明的另一個目的是提高一種制備雙醋瑞因軟膠囊制劑的工藝，包括以下步驟：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續(xù)攪拌均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至60℃～80℃；繼續(xù)攪拌至明膠完全溶解；明膠溶解后開啟真空使膠液脫氣，脫氣完畢后降溫；
(3)制丸：使用軟膠囊劑將內(nèi)容物填充至軟膠囊內(nèi)部，定型、干燥，得到含藥軟膠囊。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫至40℃后加入雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，含藥軟膠囊的囊皮水分為8％～12％。
本發(fā)明的聚甘油油酸酯購買于法國嘉法獅的產(chǎn)品聚甘油油酸酯。
綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
本發(fā)明的雙醋瑞因軟膠囊，可以顯著提高溶出5分鐘的累積溶出度，提高主藥在前時間段的溶出效率；具有良好的穩(wěn)定性，產(chǎn)品外觀質(zhì)量良好。其次本發(fā)明通過對組分的優(yōu)化選擇，降低了丙二醇對主藥遷移、穩(wěn)定性、溶出度和生物利用性的不良影響。
具體實施方式
實施例1
雙醋瑞因軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯221g；
聚甘油油酸酯42g；中鏈甘油三酸酯71g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例2
雙醋瑞因軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯185g；
聚甘油油酸酯37g；中鏈甘油三酸酯61g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.032g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.25mg；二氧化鈦2.2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例3
雙醋瑞因軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯180g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯65g；
軟膠囊處方：
明膠161mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.27mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例4
雙醋瑞因軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g；
聚甘油油酸酯30g；中鏈甘油三酸酯50g；
丁基羥基茴香醚BHA0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和丁基羥基茴香醚BHA繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例5
雙醋瑞因軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
雙醋瑞因原料50g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯205g；
聚甘油油酸酯40g；中鏈甘油三酸酯70g；
焦亞硫酸鈉0.036g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的雙醋瑞因原料藥和焦亞硫酸鈉，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。