本發(fā)明涉及治療皮膚潰瘍的藥物，尤其是涉及一種治療頑固性皮膚潰瘍的外用噴劑。

背景技術(shù)：

對(duì)于慢性皮膚潰瘍，中醫(yī)認(rèn)為邪氣熾盛為外因，正氣不足為內(nèi)因，久病正虛，氣血瘀滯，營(yíng)衛(wèi)不暢，肌膚失養(yǎng)；治療時(shí)應(yīng)以扶正驅(qū)邪、清熱解毒、益氣養(yǎng)血、祛腐生肌為原則。而西醫(yī)理論認(rèn)為，頑固性皮膚潰瘍是皮膚組織缺損、液化感染壞死的一種體表疾病，以皮膚潰瘍長(zhǎng)期不能愈合為臨床特征。由于瘡面難以愈合且消耗甚大，給患者造成了很大痛苦，嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量。目前常見(jiàn)的治療方法有局部理療、外用藥物及手術(shù)治療。相對(duì)于其它治療方法，外用藥物治療在臨床上應(yīng)用較廣。

中成藥“瘡瘍靈”為祖國(guó)傳統(tǒng)中藥制劑，源于古老的臨床驗(yàn)方，是由等量葛根、苦參、黃柏、土荊皮及少量珍珠、冰片及氧化鋅提取而成，傳承至今已有幾百年歷史，已獲得地方批準(zhǔn)文號(hào)在市場(chǎng)上生產(chǎn)、銷售。該藥中包含多種中藥成份，制備時(shí)將這些中藥提煉萃取制成散劑或膏劑后外用，通過(guò)皮膚給藥，具有消炎止痛、活血化瘀、祛腐生肌的作用，所用制劑中以散劑居多。瘡瘍靈散劑給藥時(shí)，按其使用說(shuō)明，應(yīng)在瘡面上鋪及約 1 mm 厚的給藥層，但在實(shí)際操作過(guò)程中，很難滿足說(shuō)明上的要求：由于藥粉細(xì)密、光滑，易分散，撒藥時(shí)藥物在瘡面上的分布難以達(dá)到均勻，導(dǎo)致局部瘡面上藥粉附著較厚，繼而吸收過(guò)多滲出液影響愈合并造成藥物浪費(fèi)，而部分瘡面上附著藥粉較少不能達(dá)到藥物濃度，特別是下垂部位的皮膚潰瘍，藥粉更容易脫落，難以達(dá)到持久發(fā)揮療效，導(dǎo)致藥物在損傷部位不能達(dá)到有效濃度；而瘡瘍靈的另一種劑型—軟膏，涂抹時(shí)，藥品接觸感染傷口，極易引發(fā)傷口細(xì)菌沾染到藥膏上，造成二次感染，影響藥膏的再一次使用。由于市售瘡瘍靈不僅在劑型上存在一定的弊端，同時(shí)在臨床使用中，申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)該復(fù)方中藥由于藥性較溫和，對(duì)于皮膚潰瘍面積較大、久難愈合的瘡面，其治療效果并不理想。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種治療頑固性皮膚潰瘍的外用噴劑，該噴劑使用方便，治療效果突出，適用于人體皮膚潰瘍、褥瘡、外傷、凍瘡、燒傷及術(shù)后切口的愈合，尤其適用于因營(yíng)養(yǎng)不良、切口過(guò)長(zhǎng)、脂肪液化等原因?qū)е碌念B固性皮膚潰瘍的恢復(fù)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明可采取下述技術(shù)方案：

本發(fā)明所述的治療頑固性皮膚潰瘍的外用噴劑，是由原料藥葛根、苦參、黃柏、土荊皮、白花蛇舌草、五倍子、防風(fēng)、冰片和重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子按下述重量份配比和方法制備而成：

配比：

葛根20～50g，苦參15～40g，黃柏30～60 g，土荊皮40～80g，白花蛇舌草40～80g，五倍子20～50g，防風(fēng)20～50g，冰片10～30g和0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑1~3支；

具體制備方法如下：

將原料藥粉碎后加95%乙醇滲濾，制成中藥提取液400ml，然后加入重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑混勻；取30g薄荷腦用75%乙醇溶解后作為矯味劑，并加入吐溫-80增溶至500ml后混合均勻，得到成品噴劑。

為達(dá)到最好的治療效果，各原料藥可按照以下的重量份進(jìn)行配制：葛根50g，苦參40g，黃柏60 g，土荊皮80g，白花蛇舌草80g，五倍子50g，防風(fēng)50g，冰片30g和0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑1支。

亦可按下述重量份進(jìn)行配制：葛根20g，苦參15g，黃柏30g，土荊皮60g，白花蛇舌草60g，五倍子20g，防風(fēng)35g，冰片20g和0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑3支。

亦可按照下述重量份進(jìn)行配制：葛根30g，苦參30g，黃柏40g，土荊皮40g，白花蛇舌草40g，五倍子30g，防風(fēng)20g，冰片10g和0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑2支。

本發(fā)明用于工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，可以按照上述比例增擴(kuò)。

將成品噴劑分裝在帶噴霧裝置的玻璃瓶中，使用時(shí)，直接外用給藥，將藥液噴于皮膚表面即可。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于應(yīng)用先進(jìn)的現(xiàn)代藥品制備工藝，在保留傳統(tǒng)中藥制劑有效組分的基礎(chǔ)上科學(xué)的添加了新的成分，并改變了原料藥傳統(tǒng)的用量配比，配合添加的白花蛇舌草、五倍子、防風(fēng)，使藥物抗菌、鎮(zhèn)痛及清熱燥濕的治療效應(yīng)得以加強(qiáng)，同時(shí)添加了西藥成份，促進(jìn)皮膚粘膜的修復(fù)和愈合，并改變了復(fù)合藥物的劑型，制成的外用噴劑使用更方便，藥液可直接噴至潰爛皮膚的粘膜或病變部位，起效快，藥效更持久。

重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Recombinant Human Basic Fibroblast Growth Factor，rh-bFGF)系國(guó)家一類新藥，來(lái)源于基因工程重組的大腸桿菌，是成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞的高效促生長(zhǎng)劑，它能夠強(qiáng)烈促進(jìn)新生毛細(xì)血管的形成，顯著增加肉芽組織毛細(xì)血管數(shù)量和血液流量，加速損傷組織功能的恢復(fù)。本發(fā)明創(chuàng)造性的將其添加在純中藥制劑中，使傳統(tǒng)的中藥與西藥進(jìn)行了有機(jī)結(jié)合，形成中西復(fù)合的組合藥物，應(yīng)用中藥調(diào)理、西藥增促的原理，使噴劑具有更好的治療效果。

本發(fā)明噴劑以清熱解毒、涼血行滯、袪腐生肌為治則，將中西藥進(jìn)行科學(xué)的配伍組方，以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。本發(fā)明所用原料藥物的藥理如下：葛根：味甘、辛，性涼，歸肺、胃經(jīng)，具有解肌退熱，透疹生津之功效；苦參：味苦，性寒，歸肝、腎、大腸、小腸、膀胱、心經(jīng)，具有清熱燥濕之功效，主治皮膚瘙癢、濕毒瘡瘍；土荊皮：性辛，溫，歸肺、脾經(jīng)，抗菌、止癢，主治瘡瘍腫毒、濕疹濕瘡；白花蛇舌草：性甘、苦寒，入胃、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效；防風(fēng)：味辛、甘，性微溫，歸膀胱、肺、脾、肝經(jīng)，有祛風(fēng)解表，勝濕止痛的功效，用于風(fēng)疹瘙癢，風(fēng)濕痹痛；

本發(fā)明所用藥物組份中，以葛根、苦參、黃柏為君藥，土荊皮、五倍子為臣藥，白花蛇舌草為佐藥，防風(fēng)為使藥，人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為輔助用藥，促進(jìn)傷口修復(fù)、愈合。

本發(fā)明制得的外用噴劑可直接對(duì)患處用藥，具有抗菌消炎、清熱燥濕的作用，能促進(jìn)表皮毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的再生，繼而增強(qiáng)皮膚肉芽組織的形成，并能有效改善皮膚局部的血液循環(huán)，提高血供及局部細(xì)胞的滲透性，療效明顯，副作用少；而且使用噴劑可使藥物均勻分散于患處，皮膚易于吸收、聯(lián)用，更好的發(fā)揮交互作用。與常規(guī)使用的散劑和膏劑相比，具有使用方便，藥物噴撒均勻、能準(zhǔn)確定量、藥效迅速、易于吸收和安全高效等優(yōu)點(diǎn)，特別對(duì)瘡面較大、下垂部位的皮膚潰瘍治療效果更為理想，同時(shí)解決了藥物用量不均、藥粉難以附著及藥膏細(xì)菌沾染等問(wèn)題，瘡面周圍不需用碘酒、酒精等消毒劑消毒，是治療遷延不愈、經(jīng)久不治的皮膚粘膜潰瘍較為理想的外用藥物。

本發(fā)明噴劑中的葛根含異黃酮、木糖甙等多種成分，能夠解肌退熱、生津透疹；苦參含槐定堿、槐蓊醇、臭豆堿、苦參堿等多種生物堿，具有清熱燥濕、抗菌護(hù)膚的作用；黃柏其有效成分為黃柏堿，具有抑制細(xì)菌及真菌生長(zhǎng)的作用，對(duì)浸潤(rùn)型滲出為主的炎性病灶有良好的效果，臨床上常用于瘡瘍腫毒的治療；土荊皮中所含土荊甲酸、土荊乙酸及土荊丙酸能夠抑制小孢子菌、白色念珠菌等真菌的生成，可使癬菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)變性，使其細(xì)胞膜皺縮喪失生理功能，起到抗菌、止癢的功效；五味子含五倍子鞣質(zhì)，具有收斂、抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用，能使皮膚、粘膜、潰瘍等局部的組織蛋白質(zhì)凝固，形成一層被膜，能加速血液凝固，起到止血作用，可使皮膚、黏膜潰瘍面的組織蛋白凝固，同時(shí)還可收縮小血管而止血；冰片具有抗菌、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛，藥理學(xué)研究提示其能提高其他藥物的生物利用度；rh-bFGF對(duì)傷口愈合的相關(guān)細(xì)胞具有調(diào)節(jié)趨化作用，能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，改善微循環(huán)，同時(shí)刺激成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白合成，加速創(chuàng)面的愈合，在傷口修復(fù)和愈合方面具有較好的介導(dǎo)作用。

本發(fā)明制備的外用噴劑具有抗菌、殺毒作用，能促進(jìn)切口、褥瘡和濕疹的康復(fù)，療效明顯、副作用少，適用于各種急慢性潰瘍、褥瘡、外傷、 凍瘡、燒燙傷、灼傷（淺II度、深I(lǐng)I度、肉芽創(chuàng)面）及術(shù)后切口的愈合，對(duì)于因營(yíng)養(yǎng)不良、瘢痕體質(zhì)、術(shù)后切口愈合不良、脂肪液化等原因?qū)е碌念B固性皮膚潰瘍的恢復(fù)具有突出的治療效果。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明做更加詳細(xì)的描述。在下述實(shí)施例中，各原料藥以g為基準(zhǔn)計(jì)量。在工業(yè)化制備時(shí)，各原料藥的重量份基準(zhǔn)可以同比例增擴(kuò)。

實(shí)施例1

本發(fā)明所述的治療頑固性皮膚潰瘍的外用噴劑，是由原料藥葛根、苦參、黃柏、土荊皮、白花蛇舌草、五倍子、防風(fēng)、冰片和重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子按下述重量份配比和方法制備而成：

配比：

葛根50g，苦參40g，黃柏60 g，土荊皮80g，白花蛇舌草80g，五倍子50g，防風(fēng)50g，冰片30g和0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑1支；

具體制備方法如下：

1）首先將葛根、苦參、黃柏、土荊皮、白花蛇舌草、五倍子、防風(fēng)七味中藥材在鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)60℃烘干；

2）入粉碎機(jī)粉碎成粉末后置于廣口瓶中，加入10倍量95%醫(yī)用乙醇浸泡4小時(shí)，然后加熱回流提取1小時(shí)，藥液過(guò)濾另存；

3）藥渣再加5倍量95%醫(yī)用乙醇，同法浸泡、加熱回流提取、過(guò)濾；

4）將兩次所得藥液合并，加熱濃縮，減壓蒸餾后，制得400ml濃縮液放入試管中備用；

5）將冰片放入適量95%醫(yī)用乙醇中碾溶后加入第4）步盛裝所得濃縮液的試管中；

6）將0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑（商品名貝復(fù)濟(jì)）放入適量95%醫(yī)用乙醇中碾溶后也加入第4）步盛裝所得濃縮液的試管中；

7）以薄荷腦為矯味劑，以吐溫-80為增溶劑：將10g薄荷腦用75%乙醇溶解后加入試管中，然后再加入吐溫-80，使試管中的藥液達(dá)到500ml即可；

8）將藥液分成4份，分別裝入帶有噴霧裝置的玻璃瓶中密封保存。

實(shí)施例2

本發(fā)明所述的治療頑固性皮膚潰瘍的外用噴劑，是由原料藥葛根、苦參、黃柏、土荊皮、白花蛇舌草、五倍子、防風(fēng)、冰片和重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子按下述重量份配比和方法制備而成：

配比：葛根20g，苦參15g，黃柏30g，土荊皮60g，白花蛇舌草60g，五倍子20g，防風(fēng)35g，冰片20g和0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑3支。

具體制備方法同實(shí)施例1。

實(shí)施例3

本發(fā)明所述的治療頑固性皮膚潰瘍的外用噴劑，是由原料藥葛根、苦參、黃柏、土荊皮、白花蛇舌草、五倍子、防風(fēng)、冰片和重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子按下述重量份配比和方法制備而成：

配比：葛根30g，苦參30g，黃柏40g，土荊皮40g，白花蛇舌草40g，五倍子30g，防風(fēng)20g，冰片10g和0.63MIU重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子粉劑2支；

具體制備方法同實(shí)施例1。

實(shí)施例4

將本發(fā)明實(shí)施例1~3制備的外用噴劑進(jìn)行臨床效果驗(yàn)證：

1、選擇褥瘡、外傷、 凍瘡、燒傷及術(shù)后傷口延遲愈合的患者，潰瘍面積6~20平方厘米，瘡面未愈合超過(guò)15天以上者納入研究對(duì)象，共入選79名，入選前簽署知情同意書。

2、將入選患者隨機(jī)分為3組，各組在年齡、性別上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05），各組人數(shù)分別為24例、28例和27例。第一組至第三組分別對(duì)應(yīng)服用實(shí)施例1至實(shí)施例3的氣霧噴劑。一天兩次，每次根據(jù)瘡面大小噴1-3次，約3ml，7天為一個(gè)療程。

3、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：潰瘍面完全愈合，半月以上無(wú)復(fù)發(fā)。

好轉(zhuǎn)：潰瘍面面積較治療前減少50%，滲出減少，部分結(jié)痂。

無(wú)效：病情無(wú)改善。

4、結(jié)果統(tǒng)計(jì)

納入治療的患者進(jìn)行兩個(gè)療程的治療后，

第一組的24例患者中，痊愈13人，占54.17％；好轉(zhuǎn)9人，占37.50％；無(wú)效2人，占8.33％，總有效率為91.67％。

第二組的28例患者中，痊愈12人，占42.86％；好轉(zhuǎn)11人，占39.29％；無(wú)效5人，占17.86％。總有效率為82.14％。

第三組的27例患者中，痊愈17人，占62.96％；好轉(zhuǎn)7人，占25.93％；無(wú)效3人，占11.11％。總有效率為88.89％。

5、典型案例

(1)楊某，81歲，退休工人，男，患者2型糖尿病30余年，近10年來(lái)應(yīng)用諾和靈30R胰島素針控制血糖，因患者“腦梗塞”長(zhǎng)期臥病在床，1年前臀部出現(xiàn)“褥瘡”，經(jīng)外用“紅霉素”等藥后，效果差。服用實(shí)施例1的噴劑治療第1個(gè)療程后，瘡面明顯消減，未出現(xiàn)流膿現(xiàn)象。服用第2個(gè)療程后，瘡面滲出完全消退，逐漸結(jié)痂。經(jīng)半年后回訪，沒(méi)有復(fù)發(fā)。

(2)張某亮，57歲，女，公司職員，因“尿毒癥”行腎移植手術(shù)，術(shù)后切口不愈合20天，局部存在脂肪液化，應(yīng)用實(shí)施例2的噴劑第1個(gè)療程后，脂肪液化明顯改善，局部紅腫消退。服用第2個(gè)療程后，皮膚結(jié)痂。此后未復(fù)發(fā)。

(3)孫某英，62歲，男，農(nóng)民，患”糖尿病足”3個(gè)月，右足大拇趾潰爛，行走疼痛難忍，應(yīng)用實(shí)施例3的噴劑治療第2個(gè)療程后，瘡面較前縮小，鞏固應(yīng)用第3個(gè)療程后，瘡面愈合，后未再?gòu)?fù)發(fā)。

通過(guò)對(duì)本發(fā)明外用噴劑進(jìn)行有效成分、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、初步穩(wěn)定性及藥效學(xué)等研究，證明該外用噴劑對(duì)于因營(yíng)養(yǎng)不良、切口過(guò)長(zhǎng)、脂肪液化等原因?qū)е碌念B固性皮膚潰瘍的恢復(fù)有著明顯而獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)；與傳統(tǒng)瘡瘍靈散劑或軟膏相比，本發(fā)明制備的外用噴劑給藥準(zhǔn)確、定量，使用方便，其療效明顯、作用持久、毒副作用小、取材低廉，無(wú)皮膚刺激性，有著廣闊的發(fā)展前景。