本發明涉及藥物合成技術領域，特別涉及一種非甾體抗炎藥-殼聚糖的合成方法，以及采用上述合成方法制得的非甾體抗炎藥物-殼聚糖酰胺衍生物。

背景技術：

非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-in?ammatorydrugs,nsaids)具有解熱、止疼、消炎、降溫、抗風濕等作用，其化學結構與腎上腺皮質激素類似，主要作用機制是在抑制花生四烯酸代謝作用情況下，降低前列腺素合成，是一種不同于其他藥理作用機制的化合物。臨床常用的包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、對乙酰氨基酚、羅非昔布等，長期大劑量給藥可導致胃腸道反應，肝、腎以及血液系統損害等。

殼聚糖是由甲殼素脫乙酰基后得到的天然氨基葡萄糖縮聚物,生物分子量大，分子中含有豐富的活性基團-nh2和-oh，可以通過酰化、羥基化、烷基化、酯化、羧基化、接枝與交聯等反應，可制備殼聚糖衍生物。它具有細胞修復、組織再生和胃黏膜保護作用，有良好的生物相容性并能進行生物降解，降解后的產物還具有抗菌消炎作用，無毒副作用，與非甾體抗炎藥具有藥效學上的互補和協同作用。并且還具有降低血脂，調節胰島素分泌，抑制血糖升高的功能，也在抗心率失常、凝血作用和抗凝血作用、防治動脈粥樣硬化以及抗腫瘤作用等方面有相關研究報道。

相關文獻表明殼聚糖可以與水楊酸、阿司匹林、苯甲酸、吡啶等酸性或堿性藥物合成得到復合物，并能在體內產生藥理作用，具體如下：

對比文件1為武雪芬,崔曉鴿,李合平,等.殼聚糖-g-水楊酸的藥理活性研究[j].中國新藥雜志,2009,18(14):1328-1333，其公開了殼聚糖-g-水楊酸的制備及藥理活性。文中記載，在反應瓶中加入殼聚糖（cts）2.0g(12.5mmol葡萄糖基),水楊酸（sa）1.73g(12.5mmol),適量的溶劑(或不加溶劑),在一定溫度下攪拌或研磨反應至擬定時間,回收溶劑。將回收溶劑后的反應物轉入索氏提取器中,用乙醇60ml～70ml回流提取至不含游離sa(定量收集回流液)得白色固體粉末cts-g-sa。將cts-g-sa制成不同濃度溶液，分別給小鼠外用或灌胃，結果表明在主藥阿司匹林濃度相等情況下,殼聚糖-g-水楊酸的抗炎活性和抗凝血活性與阿司匹林相當,即時鎮痛作用弱于阿司匹林,長效鎮痛作用優于阿司匹林。

對比文件2為劉泳珊，林榮喜，趙振文等.阿司匹林-g-殼聚糖衍生物的合成初探[j].中國處方藥，2017，15（2）：26-28，其公開了阿司匹林-g-殼聚糖衍生物的合成。文中記載，將50ml三氯甲烷加入250ml三口瓶中（冷凝管上端加無水氯化鈣除水），加入干燥的殼聚糖2.0g，攪拌均勻后加入干燥的阿司匹林2.3g、活化好的3a分子篩5.0g。混合均勻后，半個小時內緩慢滴加溶解了dcc2.3g、dmap數粒混合物的三氯甲烷溶液2ml，攪拌下升溫至50℃反應6h。反應后過濾，濾渣用適量三氯甲烷洗脫，收集濾液。濾液放置于冰箱冷藏過夜，沉淀析出，過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出。將所得濾液50℃下旋轉蒸發濃縮，得少量濃縮液，將濃縮液用20ml蒸餾水萃取2次，收集下層三氯甲烷液，加適量的無水硫酸鎂除水，過濾，濾液室溫自然揮干溶劑，得產物。稱取100~200目柱層析硅膠100g用適量三氯甲烷浸泡，濕法裝柱（柱規格50cm×3cm）。硅膠柱裝填好后，將上一步的產物加適量三氯甲烷溶解，加入少量硅膠，在研缽中充分研磨，干燥，把混合物小心加入到硅膠柱頂部，分別加上一小片濾紙和少量脫脂棉，完成加樣。以三氯甲烷：甲醇（500:5）作為洗脫劑，洗脫過程中，逐漸采用梯度洗脫，直到三氯甲烷：甲醇比達到(500:300)。每次收集50ml洗脫液。取適量硅膠gf254和cmc-na水溶液鋪板，平均厚度約1mm，晾干過夜，活化后備用。以苯：乙醚：冰醋酸：甲醇(100:50:5:1)作為展開劑，在uv254紫外燈下觀察，首先確定產物斑點的位置，之后利用條形點樣法進行制備性薄層層析，展開、揮散溶劑后在uv254紫外燈下做標記，刮下對應位置的硅膠。然后用三氯甲烷洗脫，收集洗脫液，至洗脫液在紫外燈下無熒光斑點后，停止洗脫，共收集洗脫液1000ml，濃縮到約30ml后，在-50℃下真空冷凍干燥9h，于室溫下放置在玻璃干燥器中若干天常溫干燥，得到產物。

對比文件3為于沛沛.苯甲酸殼聚糖酯的合成及其抑菌性能研究[d].無錫：江南大學,2009:7-26，其公開了苯甲酸殼聚糖酯的合成及其抑菌性能研究。文中記載，以大分子殼聚糖和n-乙酰氨基葡萄糖為原料，選用苯甲酰氯為酯化劑，進行酯化反應合成苯甲酸殼聚糖酯與苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯，研究了反應條件對產物結構和得率的影響。結果表明：在反應溫度0℃、反應時間3h時，酯化產物得率最高；當苯甲酰氯/氨基葡萄糖殘基摩爾比6:1時，苯甲酸殼聚糖酯的取代度為1.8，得率達60%~70%；當苯甲酰氯/n-乙酰氨基葡萄糖摩爾比4:1時，苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯得率達80%~85%。用濾紙片抑菌圈法和平板菌落計數法對兩種合成產物進行抑菌性能研究，兩種合成產物在ph3.5~7.5范圍內均有較好的抑菌效果，苯甲酸殼聚糖酯對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、啤酒酵母、黑曲霉的最低抑菌濃度（mic）范圍分別為0.02%~0.04%、0.20%~0.29%、0.04%~0.10%、0.05%~0.07%，苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯對以上菌種的mic范圍分別為0.24%~0.26%、0.14%~0.16%、0.20%~0.22%、0.18%~0.20%；苯甲酸殼聚糖酯對受試菌種的抑菌效果隨取代度的增加逐漸增強，苯甲酸乙酰氨基葡萄糖酯對大腸桿菌的抑菌效果居于取代度0.5和0.9的苯甲酸殼聚糖酯之間，對金黃色葡萄球菌的抑菌效果略優于取代度1.8的苯甲酸殼聚糖酯，對黑曲霉和啤酒酵母的抑菌效果與取代度0.9的苯甲酸殼聚糖酯相當。

對比文件4為孫志敏，陳群超，黃建穎等.吡啶殼聚糖的制備、表征及體外抗氧化活性研究[j].核農學報，2016，30(2):0295-0303，其公開了吡啶殼聚糖的制備及抗氧化活性研究。文中記載，殼聚糖(2.00g)在n2保護條件下加入60mln－甲基吡咯烷酮(n-methyl－2－pyrrolidone，nmp)，而后緩慢滴加5ml含200μl4－氯丁酰氯的nmp，室溫條件下反應3h后，濃縮，乙醚洗滌至沉淀不再析出，除去溶劑，再用甲醇洗滌，旋蒸除去溶劑得中間產物a。中間產物a與吡啶(200ml)混合，80℃條件下，攪拌反應72h，濃縮后依次用乙醚甲醇洗滌沉淀，冷凍干燥除去殘留溶劑得2.8g吡啶殼聚糖。以水溶性殼聚糖為對照，吡啶殼聚糖對·oh、dpph自由基的清除能力以及還原能力均有提高;在β－胡蘿卜素漂白體系中，吡啶殼聚糖的ic50為0.9mg·ml－1，當其濃度為1.8mg·ml－1時對亞油酸氧化的抑制率為60.7%，優于對照組(27.5%)，上述實驗表明吡啶殼聚糖具有良好的抗氧化活性。

對比文件1-4主要是初步探討了殼聚糖可以與其他藥物連接或合成，且這些合成產物具備一定藥理作用，有些解決了部分非甾體抗炎藥的主要副作用，但是對比文件1-4采用的方法過于繁雜，成本過高，不便于大規模生產。而且，現有的合成方法僅限于一種非甾體抗炎藥物，不便于擴大生產，不能滿足不同場合的醫藥需求。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種非甾體抗炎藥-殼聚糖的合成方法，可以簡化合成工藝，降低成本，有利于工業生產，減少大部分非甾體抗炎藥的常見副作用。

本發明所要解決的技術問題還在于，提供一種由上述合成方法制得的非甾體抗炎藥物-殼聚糖酰胺衍生物。

為達到上述技術效果，本發明提供了一種非甾體抗炎藥-殼聚糖的合成方法，包括：

一、在反應器皿中加入5~50ml二氯甲烷和0.5~5.0g殼聚糖，搖勻；

二、加入0.6~6.0g非甾體抗炎藥以及1.0~10.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入0.01~1g催化劑，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應12-72h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用二氯甲烷溶液洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，再經干燥，得產物。

作為上述方案的改進，步驟一中，所述二氯甲烷為無水二氯甲烷；

所述殼聚糖經過55~90℃的干燥處理，干燥時間為1~5小時。

作為上述方案的改進，步驟二中，所述非甾體抗炎藥含羧基。

作為上述方案的改進，步驟二中，所述非甾體抗炎藥經過55~90℃的干燥處理，干燥時間為1~5小時；

所述活化好的3a分子篩經過90~130℃的干燥處理，干燥時間為5~25小時。

作為上述方案的改進，步驟三中，所述催化劑包括n,n1-二環己基碳二亞胺0.3~4.9g及4-二甲氨基吡啶0.01~0.15g。

作為上述方案的改進，步驟四中，所述二氯甲烷的用量為1~10ml。

作為上述方案的改進，步驟五包括：

將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；

置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

相應地，本發明還提供了一種非甾體抗炎藥物-殼聚糖酰胺衍生物，其由上述合成方法制得。

實施本發明具有如下有益效果：

本發明將部分含羧基的非甾體抗炎藥與殼聚糖連接在一起形成高分子復合物，即利用殼聚糖的分子結構上的活性基團-nh2和-oh（主要是-nh2），與非甾體抗炎藥的-cooh在適當催化劑的催化作用下縮合酯化，合成非甾體抗炎藥-殼聚糖衍生物，在現有技術基礎上，創新合成方法，簡化合成工藝，降低成本，有利于工業生產。

非甾體抗炎藥-殼聚糖衍生物合成后，應具備一定的前藥作用，進入體內經過代謝后分別釋放出非甾體抗炎藥和殼聚糖，將降低非甾體抗炎藥常見的胃腸道副作用，另外，殼聚糖本身有胃黏膜保護作用，應可進一步減少或避免非甾體抗炎藥的對消化道的刺激，從而減少非甾體抗炎藥的副作用。

而且，本發明提供的是一類非甾體抗炎藥與殼聚糖的合成方法，其中，非甾體抗炎藥包括但不限于阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、對乙酰氨基酚、羅非昔布等，可以擴大生產，適用于多種藥物組合，滿足不同場合的醫藥需求。

附圖說明

圖1是本發明合成方法的流程圖；

圖2是本發明合成產物的薄層層析圖；

圖3是本發明殼聚糖的ir圖譜；

圖4是本發明合成產物的ir圖譜。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合附圖對本發明作進一步地詳細描述。

參見圖1，本發明提供了一種非甾體抗炎藥-殼聚糖的合成方法，包括：

一、在反應器皿中加入5~50ml二氯甲烷和0.5~5.0g殼聚糖，搖勻；

其中，所述二氯甲烷為無水二氯甲烷，本發明選用二氯甲烷，因為殼聚糖和多數非甾體抗炎藥更易溶解其中，而且易揮發便于除去。

所述殼聚糖經過55~90℃的干燥處理，干燥時間為1~5小時。優選的，所述殼聚糖經過60~80℃的干燥處理，干燥時間為1~3小時。更佳的，所述殼聚糖經過65~75℃的干燥處理，干燥時間為1~2小時。所述殼聚糖經過特殊的干燥處理，可以最大限度除去其中水分，而又不會破壞其結構，有利于在無水情況下發生化學反應。

二、加入0.6~6.0g非甾體抗炎藥以及1.0~10.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解；

其中，所述非甾體抗炎藥含羧基，包括但不限于阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、對乙酰氨基酚、羅非昔布等。

所述非甾體抗炎藥經過55~90℃的干燥處理，干燥時間為1~5小時；所述活化好的3a分子篩經過90~130℃的干燥處理，干燥時間為5~25小時。

優選的，所述非甾體抗炎藥經過60~80℃的干燥處理，干燥時間為1~3小時；所述活化好的3a分子篩經過100~120℃的干燥處理，干燥時間為10~20小時。

更佳的，所述非甾體抗炎藥經過65~75℃的干燥處理，干燥時間為1~2小時；所述活化好的3a分子篩經過110℃的干燥處理，干燥時間為12~18小時。

所述非甾體抗炎藥經過特殊的干燥處理，可以最大限度除去其中水分，而又不會破壞其結構，便于在無水條件下發生反應。

本發明加入活化好的3a分子篩，因為合成反應中可產生水分，3a分子篩可以隨時吸收反應中產生的水分子，有利于反應進行。所述活化好的3a分子篩經過特殊的干燥處理，除去殘留水分，更好地發揮吸水作用。

需要說明的是，3a分子篩，是一種堿金屬硅鋁酸鹽。3a分子篩的孔徑是0.3納米，主要用于吸附水，不吸附直徑大于0.3納米的任何分子，具有快吸附速度、再生次數、抗碎強度及抗污染能力。

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入0.01~1g催化劑，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應12-72h。

具體的，所述催化劑包括n,n1-二環己基碳二亞胺0.3~4.9g及4-二甲氨基吡啶0.01~0.15g。由于殼聚糖作為高分子化合物與小分子的反應較難發生，本發明選擇上述兩種化合物作為催化劑，有利于發揮協同作用，使反應更容易發生。其中，n,n1-二環己基碳二亞胺與4-二甲氨基吡啶保持特定的用量比，n,n1-二環己基碳二亞胺作為縮合脫水劑用量宜大，而4-二甲氨基吡啶作為主催化劑用量宜小。

本發明在冰水浴中加入催化劑，再緩慢升溫至室溫。合成反應溫度為0℃-室溫，合成反應時間為12-72h。合成溫度設定為較低溫度，可以避免更多副反應，而反應時間較長是因為反應發生難度較大，需要較長時間才可能完成。

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用二氯甲烷溶液洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

具體的，所述二氯甲烷的用量為1~10ml。由于二氯甲烷具有適中的溶解度，故本發明選用二氯甲烷進行洗滌，可以提高產物的得率。

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，再經干燥，得產物。

優選的，步驟五包括：

將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，得到膠狀物。再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得片狀的產物。

本發明經過特殊的干燥處理，即先加入干燥劑干燥，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，可以保證高分子產物能夠被干燥。

本發明的反應式如下。

殼聚糖酰胺衍生物

其中，n=10³~10⁶。

下面對本發明所得產物做檢測，具體如下：

1、薄層層析

將適量的非甾體抗炎藥物、殼聚糖、產物溶于二氯甲烷，制成對照品和供試品溶液，在硅膠板gf254上點樣，直徑為1-2mm。以通過實驗所確定的氯仿：甲醇：冰醋酸（5：10：1）為展開劑，在室溫下，展開約7cm，取出晾干后，在uv燈下觀察，可見三個斑點，請參見圖2，圖2是本發明所得產物的薄層層析圖。圖2所示的三個斑點，從左到右依次為非甾體抗炎藥物、殼聚糖、產物。其中，非甾體抗炎藥物的rf值約為0.71，殼聚糖的rf值約為0.87，產物的rf值約為0.79。三者的rf值不等，說明實驗所得的產物不是非甾體抗炎藥或殼聚糖，可能是非甾體抗炎藥-殼聚糖衍生物。

2、產物的ir圖譜及分析

圖3、4分別表示的是殼聚糖和產物的ir圖譜。由圖3可知，殼聚糖在3449cm^-1處為-nh2和-oh的伸縮振動，1601、1261cm^-1分別為-nh2和-oh的變形振動。由圖4可知，產物在1601cm^-1處的-nh2變形振動基本消失，且3449cm^-1處的-nh2伸縮振動明顯減弱，說明-nh2已不存在；1578cm^-1處出現苯甲酰胺n-h彎曲振動，1606、1489、1452cm^-1分別出現苯環c=c吸收，749cm^-1處出現鄰苯二取代吸收，以上數據表明，非甾體抗炎藥物已經成功連接在殼聚糖的氨基上，產物可以確定為非甾體抗炎藥物-殼聚糖酰胺衍生物。

本發明的關鍵點在于藥物合成原料的品種、原料配比、溶劑選擇、合成溫度、合成時間、干燥技術及萃取技術，利用其協同作用，既可以簡化合成工藝，又可以滿足不同品種的非甾體抗炎藥物的合成需求，適用于多種藥物組合。

相應地，本發明還提供了一種非甾體抗炎藥物-殼聚糖酰胺衍生物，其由上述合成方法制得。所述非甾體抗炎藥物-殼聚糖酰胺衍生物具備一定的前藥作用，進入體內經過代謝后分別釋放出非甾體抗炎藥和殼聚糖，將降低非甾體抗炎藥常見的胃腸道副作用，另外，殼聚糖本身有胃黏膜保護作用，應可進一步減少或避免非甾體抗炎藥的對消化道的刺激，從而減少非甾體抗炎藥的副作用。

下面以具體實施例進一步闡述本發明

實施例1

一、在反應器皿中加入5ml無水二氯甲烷和0.5g殼聚糖，搖勻，其中，殼聚糖經過55℃的干燥處理，干燥時間為1小時；

二、加入0.6g非甾體抗炎藥物以及1.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解，其中，非甾體抗炎藥物經過55℃的干燥處理，干燥時間為1小時；活化好的3a分子篩經過90℃的干燥處理，干燥時間為5小時；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二環己基碳二亞胺0.3g及4-二甲氨基吡啶0.01g，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應12h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用1ml二氯甲烷洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

實施例2

一、在反應器皿中加入10ml無水二氯甲烷和1.0g殼聚糖，搖勻，其中，殼聚糖經過60℃的干燥處理，干燥時間為2小時；

二、加入1.0g非甾體抗炎藥物以及2.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解，其中，非甾體抗炎藥物經過65℃的干燥處理，干燥時間為2小時；活化好的3a分子篩經過100℃的干燥處理，干燥時間為10小時；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二環己基碳二亞胺0.5g及4-二甲氨基吡啶0.05g，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應20h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用2ml二氯甲烷洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

實施例3

一、在反應器皿中加入20ml無水二氯甲烷和2.0g殼聚糖，搖勻，其中，殼聚糖經過70℃的干燥處理，干燥時間為3小時；

二、加入2.0g非甾體抗炎藥物以及3.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解，其中，非甾體抗炎藥物經過80℃的干燥處理，干燥時間為3小時；活化好的3a分子篩經過110℃的干燥處理，干燥時間為15小時；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二環己基碳二亞胺1.0g及4-二甲氨基吡啶0.08g，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應25h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用3ml二氯甲烷洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

實施例4

一、在反應器皿中加入30ml無水二氯甲烷和4.0g殼聚糖，搖勻，其中，殼聚糖經過75℃的干燥處理，干燥時間為4小時；

二、加入4.0g非甾體抗炎藥物以及6.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解，其中，非甾體抗炎藥物經過75℃的干燥處理，干燥時間為4小時；活化好的3a分子篩經過110℃的干燥處理，干燥時間為20小時；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二環己基碳二亞胺2.5g及4-二甲氨基吡啶0.10g，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應35h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用7ml二氯甲烷洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

實施例5

一、在反應器皿中加入40ml無水二氯甲烷和3.0g殼聚糖，搖勻，其中，殼聚糖經過80℃的干燥處理，干燥時間為2小時；

二、加入5.0g非甾體抗炎藥物以及8.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解，其中，非甾體抗炎藥物經過80℃的干燥處理，干燥時間為2小時；活化好的3a分子篩經過120℃的干燥處理，干燥時間為18小時；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二環己基碳二亞胺3.0g及4-二甲氨基吡啶0.12g，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應60h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用8ml二氯甲烷洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

實施例6

一、在反應器皿中加入50ml無水二氯甲烷和5.0g殼聚糖，搖勻，其中，殼聚糖經過90℃的干燥處理，干燥時間為5小時；

二、加入6.0g非甾體抗炎藥物以及10.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解，其中，非甾體抗炎藥物經過90℃的干燥處理，干燥時間為5小時；活化好的3a分子篩經過130℃的干燥處理，干燥時間為25小時；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二環己基碳二亞胺4.9g及4-二甲氨基吡啶0.15g，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應72h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用10ml二氯甲烷洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

實施例7

一、在反應器皿中加入25ml無水二氯甲烷和3.5g殼聚糖，搖勻，其中，殼聚糖經過80℃的干燥處理，干燥時間為3小時；

二、加入3.5g非甾體抗炎藥物以及9.0g活化好的3a分子篩，混合均勻并攪拌溶解，其中，非甾體抗炎藥物經過80℃的干燥處理，干燥時間為3小時；活化好的3a分子篩經過110℃的干燥處理，干燥時間為25小時；

三、將反應器皿置于冰水浴下，加入n,n1-二環己基碳二亞胺2.5g及4-二甲氨基吡啶0.05g，繼續攪拌，緩慢升溫至室溫，反應50h；

四、將反應液過濾，去除分子篩和不溶物，濾渣用5ml二氯甲烷洗滌，濾液冷凍過夜，再過濾、洗滌，反復若干次至無沉淀析出；

五、將二氯甲烷溶液用蒸餾水反復洗滌萃取后，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑；置于室溫下蒸發溶劑，再分別經過真空恒溫干燥箱和真空冷凍干燥器干燥，得產物。

以上所述是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也視為本發明的保護范圍。