本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸曲唑酮片的制備方法。

背景技術：

鹽酸曲唑酮主要作為抗抑郁藥物應用，臨床上還常見應用于抗焦慮、失眠、勃起功能障礙等病癥。它是一種治療范圍廣、療效良好又安全性高的藥物。但是，市場上最常見的劑型，即鹽酸曲唑酮片，在生產時的干燥過程中和放置過程中非常容易出現變色現象，顏色由白色至類白色轉變為粉色，并且隨著片劑放置時間的延長而逐漸加深。目前，鹽酸曲唑酮片的生產廠家大多數通過制成包衣片劑或添加色素制成有色片劑的方式來改善片劑的性狀，使產品在外觀上更加美觀，如watsonlaboratories、qualitestpharmaceuticals和sunpharmaceuticalindustries等公司將鹽酸曲唑酮片制成包衣片、臺灣美時化學制藥生產的美抒玉，通過添加著色劑將片劑制成粉色。但是，這些做法只是掩蓋了產品易變色的本質，并沒有從根本上解決變色的問題。而變色通常預示著產品質量和性質的變化，這種變化不僅可能會影響到產品的療效，還有可能引起一些不良反應，影響產品的安全性。因此，迫切需要開發一種新的鹽酸曲唑酮片制備工藝從根本上解決生產過程中的變色問題，使產品更加穩定，從而保證產品的有效性和安全性。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種鹽酸曲唑酮片的制備方法，解決其在生產和放置過程中的變色問題。為了解決上述技術問題，本發明通過如下技術方案實現。

一種鹽酸曲唑酮片的制備方法，其特征在于，主要包括以下步驟：

（1）將鹽酸曲唑酮與處方中的一部分填充劑混合均勻，制粒，得含藥顆粒；

（2）將處方中余下的填充劑進行制粒，得空白顆粒；

（3）將步驟（1）和步驟（2）制得的顆粒分別過篩、交替整粒，混合均勻，壓片即得。

步驟（1）和（2）中所述的制粒可以是干法制粒或濕法制粒。

步驟（1）和（2）中所述的填充劑可以是微晶纖維素、預膠化淀粉、玉米淀粉、乳糖、糊精中的一種或幾種。優選的，步驟（1）中所述的一部分填充劑包括預膠化淀粉。

步驟（1）和（2）還加入適量的粘合劑。所述的粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、淀粉中的一種，溶劑為水。

所述各步驟中還可以加入崩解劑、潤滑劑中的一種或幾種。所述的崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述的潤滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇中的一種或幾種。

為解決鹽酸曲唑酮片的變色問題，本發明人進行了大量的試驗研究。研究過程中發現，當采用傳統工藝一步制粒時，無論是選擇不同的藥用輔料如填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑等、選擇干法制粒或者濕法制粒、還是調整干燥條件，制備的產品仍然很快就出現了變色現象，基本上在生產時的干燥過程中顏色就由白色轉變為淡粉色，制備成片劑后顏色更是隨著放置時間的延長而加深。在不斷的探索中，發明人嘗試采用分別制粒的方法，通過將鹽酸曲唑酮原料與處方中的一部分填充劑制備成含藥顆粒，將處方中余下的填充劑制備成空白顆粒，再進行分別過篩、交替整粒，混合均勻后壓片的方法制備鹽酸曲唑酮片。在整個制備過程中，各步驟還根據需要添加了其它藥用輔料，如利于片劑成形的粘合劑、利于片劑在體內迅速溶解吸收的崩解劑、防止粘沖的潤滑劑等。發明人選擇了不同的藥用輔料和不同的干燥條件（干燥溫度：40-80℃，干燥時間3-6h）進行試驗，結果表明，無論其它藥用輔料（如粘合劑、崩解劑、潤滑劑等）的添加順序和種類如何選擇，干燥條件如何改變，只要是采用分別制粒法（即將處方中的一部分填充劑與鹽酸曲唑酮制備得含藥顆粒，余下的填充劑制備得空白顆粒）制備的鹽酸曲唑酮片，在生產時的干燥過程中和放置過程中變色現象就會比同等條件下傳統工藝一步制粒法制備的片劑輕。更意外的是，當含藥顆粒制備中的填充劑含有預膠化淀粉時，制得的鹽酸曲唑酮片無論是在干燥過程中還是放置過程中，均未出現變色現象，徹底解決了變色的問題。試驗結果表明，本發明提供的制備方法與傳統制備方法相比，可以明顯減輕甚至消除產品的變色現象，更有利于產品的穩定，保障產品質量，從而保證產品的有效性和安全性。

具體實施方式

以下例舉部分實施例對本發明進行說明，但本發明不僅限于實施例。

實施例1鹽酸曲唑酮片的制備。

處方見表1，均為1000片規模用量。

制備方法：^。

1.原輔料的準備。

根據處方提前配置好粘合劑備用；將鹽酸曲唑酮粉粹過100目篩備用；將處方中其它需要過篩的藥用輔料直接過100目篩備用。

2.含藥顆粒的制備。

取處方量的鹽酸曲唑酮與處方中的一部分填充劑（處方中的一部分填充劑分別是指：處方1——玉米淀粉40g；處方2——微晶纖維素40g+糊精20g；處方3——微晶纖維素50g；處方4——預膠化淀粉70g；處方5——預膠化淀粉30g+糊精20g；處方6——微晶纖維素50g）充分混勻，加入處方中所列的粘合劑制軟材，用16目篩制粒，80℃下干燥4小時。

3.空白顆粒的制備。

取處方中余下的填充劑（處方中余下的填充劑分別是指：處方1——微晶纖維素80g；處方2——乳糖60g；處方3——玉米淀粉25g+糊精50g；處方4——微晶纖維素50g；處方5——微晶纖維素70g；處方6——微晶纖維素70g），加入處方中所列的粘合劑制軟材，用16目篩制粒，80℃下干燥4小時。

4.將步驟（1）和步驟（2）制得的顆粒分別用16目篩交替整粒，備用。

5.加入處方中的其它輔料，充分混勻。

6.壓片，得鹽酸曲唑酮片。

實施例2不同制備工藝制得的鹽酸曲唑酮片的變色觀察。

根據實施例1中的處方配比，用傳統工藝一步制粒法（不分別制備含藥顆粒和空白顆粒，濕顆粒干燥條件為80℃下干燥4小時）制備鹽酸曲唑酮片，將制得的片劑與實施例1中采用分別制粒法制得的片劑進行比較，觀察各片劑在干燥過程和放置過程中的顏色變化，結果見下表2。

從結果可以看出，采用傳統工藝一步制粒法制備的片劑在干燥過程中均出現了變色現象，從白色至類白色變為粉色，而且隨著放置時間的延長，變色越來越明顯。而同等條件下，采用本發明提供的分別制粒法制備的片劑變色現象并不明顯，且當含藥顆粒中含有預膠化淀粉時，無論是干燥過程中還是放置過程中均未發生變色。二者相比較，很明顯地，用分別制粒法制備的片劑可以更好的減輕甚至消除鹽酸曲唑酮片變色現象。