本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸右美托咪定注射液的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)：

鹽酸右美托嘧啶是α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，其化學(xué)名為：(+)-4-(s)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑鹽酸鹽。右美托咪定為美托咪定的活性右旋異構(gòu)體，具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托咪定相比，本品對(duì)中樞α2-腎上腺素受體激動(dòng)的選擇性更強(qiáng)，對(duì)α2-腎上腺素受體是可樂(lè)定的8倍。

在介導(dǎo)本品的主要藥理和治療效應(yīng)中，α2a受體亞型起著重要作用，α2a受體存在于突觸前和突觸后，主要涉及抑制去甲腎上腺素的釋放和神經(jīng)元的興奮。本品通過(guò)激動(dòng)突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)；通過(guò)激動(dòng)突觸后膜受體，右美托咪定抑制了交感神經(jīng)活性從而引起血壓和心率的下降；與脊髓內(nèi)的α2受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用時(shí)，可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮緩解。本品還能降低麻醉劑的用藥劑量，改善手術(shù)中血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。

本品在美國(guó)應(yīng)用5年多的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，鹽酸右美托咪定可產(chǎn)生穩(wěn)定的鎮(zhèn)定和覺(jué)醒作用，對(duì)重癥病人的生理及心理方面的需求有獨(dú)特的協(xié)同作用，可明顯減少誘導(dǎo)麻醉所需的麻醉劑用量；術(shù)前給予本品可減少術(shù)前和術(shù)后的阿片或非阿片類止痛劑的用量，這一特性對(duì)于麻醉和重癥監(jiān)護(hù)有重要的意義；其還可以促進(jìn)兒茶酚胺血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，有效減輕氣管插管、手術(shù)應(yīng)激和麻醉及恢復(fù)早期血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答。

目前盡管其療效顯著，銷量大，但是由于藥物本身容易受金屬離子的影響出現(xiàn)可見(jiàn)異物增多等問(wèn)題，因此急需研制一種長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中安全穩(wěn)定的鹽酸右美托咪定注射液。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸右美托咪定注射液的生產(chǎn)工藝，在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)金屬離子進(jìn)行有效控制，最終所制得的注射液穩(wěn)定性高、品質(zhì)好，成分簡(jiǎn)單且雜質(zhì)少。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種鹽酸右美托咪定注射液的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

(1)配制前使用質(zhì)量濃度為1.5-3‰的乙二胺四乙酸二鈉注射用水溶液對(duì)不銹鋼配制罐和管道進(jìn)行密閉循環(huán)處理，密閉循環(huán)溫度為35-55℃，密閉循環(huán)時(shí)間為15-35min；

(2)取處方量85-90％的50-60℃的注射用水于不銹鋼配制罐中，加入處方量的鹽酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、聚乙二醇400，攪拌使溶解；降溫至30-40℃，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值至6-7.5，再補(bǔ)充注射用水至處方量，攪拌，加入乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭攪拌吸附，濾除乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭后，經(jīng)除菌過(guò)濾后灌裝，再經(jīng)滅菌、燈檢、包裝，即得成品。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中鹽酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、聚乙二醇400、注射用水的質(zhì)量比為1：0.03-0.08：6-10：0.2-0.5：1000-1200。

優(yōu)選的，所述乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭的制備方法為：在100℃、0.18mpa下，利用濃度為0.04mol/l乙二胺四乙酸二鈉溶液對(duì)活性炭進(jìn)行改性處理、固液比為1：8-10，反應(yīng)40min，過(guò)濾，真空干燥即得。

優(yōu)選的，所述ph調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)上可接受的ph調(diào)節(jié)劑；該藥學(xué)上可接受的ph調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、鹽酸、磷酸中的一種或其組合。

優(yōu)選的，所述除菌過(guò)濾具體為：依次用0.5μm鈦棒及0.22μm微孔過(guò)濾器除菌過(guò)濾。

優(yōu)選的，所述乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭的加入量為注射用水總量的0.04-0.08％。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明為有效控制藥液中金屬離子大的濃度，加入的乙二胺四乙酸二鈉注射用水溶液能與多種金屬進(jìn)行絡(luò)合，并且與金屬離子絡(luò)合的穩(wěn)定常熟較大，能形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，可有效減少金屬離子對(duì)藥物的不良影響。本發(fā)明采用活性炭可吸附去除藥液中的熱源、細(xì)菌、雜質(zhì)等，可提高注射液的透光度，但是活性炭表面會(huì)存在一些金屬離子如銅離子、汞離子、鋅離子、鐵離子等，會(huì)促使注射液中異物增多，影響注射液的透明度，本發(fā)明采用經(jīng)乙二胺四乙酸二鈉改性的后的活性炭，一方面可避免活性炭表面上的金屬離子對(duì)注射液產(chǎn)生影響，另一方面可促進(jìn)其對(duì)注射液中金屬離子的吸收，有效增強(qiáng)注射液的穩(wěn)定性，并使注射液的透明度提高了2％以上。

同時(shí)本發(fā)明中的注射液配方合理，最終所得的注射液穩(wěn)定性高、品質(zhì)好，成分簡(jiǎn)單且雜質(zhì)少。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：鹽酸右美托咪定注射液的制備

1、處方：鹽酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二鈉0.05g、氯化鈉8g、聚乙二醇4000.35g、注射用水1000ml。

2、制備方法：

包括以下步驟：

(1)配制前使用質(zhì)量濃度為2.5‰的乙二胺四乙酸二鈉注射用水溶液對(duì)不銹鋼配制罐和管道進(jìn)行密閉循環(huán)處理，密閉循環(huán)溫度為40℃，密閉循環(huán)時(shí)間為30min；

(2)取處方量90％的60℃的注射用水于不銹鋼配制罐中，加入處方量的鹽酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、聚乙二醇400，攪拌使溶解；降溫至35℃，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7，再補(bǔ)充注射用水至處方量，攪拌，加入注射用水總量0.07％的乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭攪拌吸附，濾除乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭后，依次用0.5μm鈦棒及0.22μm微孔過(guò)濾器除菌過(guò)濾，然后灌裝，再經(jīng)滅菌、燈檢、包裝，即得成品。

上述乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭的制備方法為：在100℃、0.18mpa下，利用濃度為0.04mol/l乙二胺四乙酸二鈉溶液對(duì)活性炭進(jìn)行改性處理、固液比為1：9，反應(yīng)40min，過(guò)濾，真空干燥即得。

實(shí)施例2：鹽酸右美托咪定注射液的制備

1、處方：鹽酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二鈉0.08g、氯化鈉8g、聚乙二醇4000.5g、注射用水1200ml。

2、制備方法：

包括以下步驟：

(1)配制前使用質(zhì)量濃度為3‰的乙二胺四乙酸二鈉注射用水溶液對(duì)不銹鋼配制罐和管道進(jìn)行密閉循環(huán)處理，密閉循環(huán)溫度為55℃，密閉循環(huán)時(shí)間為20min；

(2)取處方量90％的60℃的注射用水于不銹鋼配制罐中，加入處方量的鹽酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、聚乙二醇400，攪拌使溶解；降溫至40℃，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.5，再補(bǔ)充注射用水至處方量，攪拌，加入注射用水總量0.08％的乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭攪拌吸附，濾除乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭后，依次用0.5μm鈦棒及0.22μm微孔過(guò)濾器除菌過(guò)濾，然后灌裝，再經(jīng)滅菌、燈檢、包裝，即得成品。

上述乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭的制備方法為：在100℃、0.18mpa下，利用濃度為0.04mol/l乙二胺四乙酸二鈉溶液對(duì)活性炭進(jìn)行改性處理、固液比為1：8，反應(yīng)40min，過(guò)濾，真空干燥即得。

實(shí)施例3：鹽酸右美托咪定注射液的制備

1、處方：鹽酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二鈉0.05g、氯化鈉6g、聚乙二醇4000.2g、注射用水1100ml。

2、制備方法：

包括以下步驟：

(1)配制前使用質(zhì)量濃度為1.5‰的乙二胺四乙酸二鈉注射用水溶液對(duì)不銹鋼配制罐和管道進(jìn)行密閉循環(huán)處理，密閉循環(huán)溫度為40℃，密閉循環(huán)時(shí)間為20min；

(2)取處方量85％的50℃的注射用水于不銹鋼配制罐中，加入處方量的鹽酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、聚乙二醇400，攪拌使溶解；降溫至30℃，用磷酸-磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)ph值至6，再補(bǔ)充注射用水至處方量，攪拌，加入注射用水總量0.04％的乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭攪拌吸附，濾除乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭后，依次用0.5μm鈦棒及0.22μm微孔過(guò)濾器除菌過(guò)濾，然后灌裝，再經(jīng)滅菌、燈檢、包裝，即得成品。

上述乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭的制備方法為：在100℃、0.18mpa下，利用濃度為0.04mol/l乙二胺四乙酸二鈉溶液對(duì)活性炭進(jìn)行改性處理、固液比為1：10，反應(yīng)40min，過(guò)濾，真空干燥即得。

實(shí)施例4：鹽酸右美托咪定注射液的制備

1、處方：鹽酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二鈉0.03g、氯化鈉10g、聚乙二醇4000.4g、注射用水1000。

2、制備方法：

包括以下步驟：

(1)配制前使用質(zhì)量濃度為2‰的乙二胺四乙酸二鈉注射用水溶液對(duì)不銹鋼配制罐和管道進(jìn)行密閉循環(huán)處理，密閉循環(huán)溫度為35℃，密閉循環(huán)時(shí)間為35min；

(2)取處方量88％的55℃的注射用水于不銹鋼配制罐中，加入處方量的鹽酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、聚乙二醇400，攪拌使溶解；降溫至35℃，用磷酸-磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)ph值至6.5，再補(bǔ)充注射用水至處方量，攪拌，加入注射用水總量0.068％的乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭攪拌吸附，濾除乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭后，依次用0.5μm鈦棒及0.22μm微孔過(guò)濾器除菌過(guò)濾，然后灌裝，再經(jīng)滅菌、燈檢、包裝，即得成品。

上述乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭的制備方法同實(shí)施例1。

實(shí)施例5：鹽酸右美托咪定注射液的制備

1、處方：鹽酸右美托咪定1g、乙二胺四乙酸二鈉0.05g、氯化鈉6g、聚乙二醇4000.4g、注射用水1000ml。

2、制備方法：

包括以下步驟：

(1)配制前使用質(zhì)量濃度為3‰的乙二胺四乙酸二鈉注射用水溶液對(duì)不銹鋼配制罐和管道進(jìn)行密閉循環(huán)處理，密閉循環(huán)溫度為55℃，密閉循環(huán)時(shí)間為35min；

(2)取處方量85％的55℃的注射用水于不銹鋼配制罐中，加入處方量的鹽酸右美托咪定、乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、聚乙二醇400，攪拌使溶解；降溫至35℃，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.5，再補(bǔ)充注射用水至處方量，攪拌，加入注射用水總量0.08％的乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭攪拌吸附，濾除乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭后，依次用0.5μm鈦棒及0.22μm微孔過(guò)濾器除菌過(guò)濾，然后灌裝，再經(jīng)滅菌、燈檢、包裝，即得成品。

上述乙二胺四乙酸二鈉改性活性炭的制備方法同實(shí)施例1。

以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。