本發明涉及非水性組合物的制造方法。

背景技術：

1、非水性的糊劑組合物證明難以制造，因為難以控制所述糊劑的流變性。非水性糊劑的穩定性也可能是有問題的。

2、非水性配制物如wo96/03108中公開的那些的問題是它們的流變行為不像典型的水性潔齒劑那樣。在制造期間和消費者使用期間都觀察到該問題。這導致制造困難和消費者之間的降低的接受度。粘度曲線和流動特性是控制潔齒劑的加工容易性、產品性能和消費者感知的關鍵因素。

3、ep2089040描述了口腔護理組合物，其再礦化被侵蝕的牙齒和/或增白牙齒。該組合物可以是包含鈣離子源、磷酸根離子源的雙相組合物。對于這樣的系統，優選的是組合物內的水含量低。

4、仍然需要非水性糊劑，特別是具有優異流變性諸如粘度的口腔護理牙膏，其是穩定的，并且優選地包括可再礦化牙釉質的高含量材料。

技術實現思路

1、本發明提供了用于制造非水性組合物的方法，其包括以下順序步驟：

2、i)將在混合物中的有機多元醇和結構化劑加熱至69℃或更高的溫度，

3、ii)將研磨劑和其它非調味(non-flavour)成分添加到所述混合物中，

4、iii)以5℃/min或更高的冷卻速率快速冷卻所得混合物以形成糊劑或凝膠。

5、發明詳述

6、除非在實施例中或另外明確指示，否則本說明書中指示材料的量或反應條件、材料物理性質和/或用途的所有數字可以理解為任選地由詞語“約”修飾。

7、除非另有說明，所有的量均以組合物的重量計。

8、應注意，在指定數值的任何范圍時，任何較高數值可與任何特定較低數值相關聯。

9、在關于本發明的特定方面(例如本發明的組合物)公開特征的情況下，這樣的公開內容也被認為加以必要的變更而適用于本發明的任何其他方面(例如本發明的方法)。

10、本技術中提到的天然或天然來源的任何成分都來源于歐洲。

11、本發明的組合物優選用于清潔口腔表面，并且稱為口腔護理組合物。因此，本發明組合物的優選產品形式是適用于刷洗和/或沖洗口腔表面的那些。

12、本發明的組合物最優選為潔齒劑的形式。術語“潔齒劑”表示用于清潔口腔表面的口腔用組合物。這樣的組合物不是出于全身施用治療劑的目的而有意吞咽，而是施用于口腔，用于處理口腔，然后吐出。通常這種組合物與諸如牙刷的清潔工具結合使用，通常通過將其施加到牙刷的刷毛上，然后刷洗口腔的可進入表面。

13、優選地，潔齒劑/牙膏為可擠出半固體形式，例如膏體、糊劑或凝膠(或它們的混合物)。

14、根據本發明的組合物(例如潔齒劑/牙膏)通常含有除上述成分之外的其它成分，以增強性能和/或消費者可接受性。

15、可以很好地控制通過該方法制備的流變行為組成以實現期望的感官效果。本發明組合物的另一個特別的優點是其儲存穩定性。

16、本發明的組合物是非水性的。“非水性”通常是指水不是有意地以任何顯著的量添加到組合物中。然而，術語“非水性”并不意味著不能存在少量的水，例如由于其與吸濕性原料的締合。因此，為了本發明的目的，術語“非水性”通常是指基于組合物的總重量，水以不大于約5重量％，更優選不大于約3重量％的量存在。

17、多元醇

18、本發明的組合物包含有機多元醇。用于本發明的多元醇包括甘油和/或可以存在的其它多元醇，例如木糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇和氫化的部分水解的多糖。也可以使用任何上述材料的混合物。

19、有機多元醇的含量取決于所選擇的具體類型，但基于組合物的總重量通常為約20-90重量％。基于組合物的總重量，有機多元醇的量合適地在35至75重量％、更優選45至70重量％的有機多元醇的范圍內。在本發明的上下文中，術語“有機多元醇”是指組合物不是油基的或水基的，而是有機多元醇(如上所定義)為組合物中的主要組分。“主要組分”是指有機多元醇(如上文所定義)在一起時比任何其它化合物都構成組合物重量的更高部分。理想地，本發明的組合物是基于甘油的(即，甘油比任何其它化合物都構成組合物重量的更高部分)，并且含有基于組合物總重量的45至70重量％的甘油。

20、結構化劑

21、本發明的組合物包含結構化劑。優選的結構化劑是熔點為25℃或更高的一種或多種固體聚乙二醇的晶體。優選地，熔點為35-65℃，更優選55-60℃。

22、聚乙二醇具有通式h(och2ch2)noh，其中n是重復的氧亞乙基單元的數量。可商購獲得的聚乙二醇通常不是均勻的化合物，而是由同源聚乙二醇系列的類似聚合物成員的分布組成，由n和分子量的平均值定義。熔點通常隨著n和分子量的平均數值的增加而增加。合適的固體聚乙二醇在上述通式中具有約20-220，優選約40-150，更優選約32-90，最優選約60-75的n平均值。平均分子量合適地為約950-11,250，優選約1800-6600，更優選約1400-4400，最優選約2700-3700g/mol。合適的市售材料包括例如3000(源自clariant)。也可以使用任何上述材料的混合物。

23、基于組合物的總重量，本發明的組合物中固體聚乙二醇(如上所定義)的量合適地為0.1-5％，優選0.5-3％，更優選1-2.5％。

24、另一種結構化劑包括黃原膠。黃原膠是通過黃單胞菌屬的細菌對碳水化合物的作用而制備的發酵產物。在文獻中報道了四種黃單胞菌屬(xanthomonas)，即x.campestris、x.phaseoli、x.malvocearum和x.carotae，這些是最有效的黃原膠生產者。

25、黃原膠通常可以表征為陰離子雜多糖，其具有由兩個葡萄糖單元、兩個甘露糖單元和葡糖醛酸單元形成的重復五糖單元組成的主要結構。這些重復的五糖單元使黃原膠具有其特征主鏈，所述特征主鏈由(1→4)β-d-吡喃葡萄糖基單元組成，所述β-d-吡喃葡萄糖基單元在每隔一個葡萄糖殘基上在c-3處被帶電荷的三糖側鏈取代。三糖側鏈由2d-甘露糖單元之間的d-葡糖醛酸單元組成。稍微少于一半(約40％)的末端d-甘露糖殘基含有通過酮基連接到四個和六個位置的丙酮酸殘基，并且連接到主鏈的d-甘露糖主要含有在位置o-6的乙酰基。一些側鏈可能缺失。乙酸鹽和丙酮酸鹽含量在側鏈上是可變的，并且取決于細菌菌株和用于生產膠的發酵條件。

26、黃原膠通常具有1百萬至5千萬的分子量。其粘度通常為850至1,700mpa.s(當在25℃下使用1％kcl中的膠的1％溶液，在布氏lv類型的粘度計上，使用3號轉子以60rpm測量時)。

27、黃原膠可從若干商業供應商如rt?vanderbilt?company和cp?kelco獲得。合適的黃原膠的實例是和

28、黃原膠在本發明組合物中的量優選為0.05-1.5重量％，更優選0.1-0.9重量％(基于口腔護理組合物的總重量)。

29、本發明的另一個實施方案包括角叉菜膠作為結構化劑。優選地，所述角叉菜膠以1:2至2:1的ι角叉菜膠與κ角叉菜膠的重量比存在。

30、本發明組合物中存在的角叉菜膠優選由33重量％-66重量％總含量的ι角叉菜膠和33重量％-66重量％的κ角叉菜膠的組成。

31、角叉菜膠的總含量為總組合物的0.05-1重量％，更優選0.08-0.5重量％，最優選0.05-0.25重量％。

32、可以使用結構化劑的混合物。

33、再礦化劑

34、在一個實施方案中，用于包含在本發明組合物中的優選類別的口腔護理活性物質包括用于牙齒再礦化的試劑。在本發明的上下文中，術語“再礦化”是指在牙齒上原位生成羥基磷灰石。

35、用于牙齒再礦化的合適試劑的具體實例是鈣源和磷酸鹽源的混合物，其在遞送到牙齒時導致牙齒上原位生成羥基磷灰石。

36、可用于本文中的鈣源(下文稱為“再礦化鈣源”)類型的說明性實例包括例如磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、氧化鈣、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、藻酸鈣、檸檬酸的鈣鹽、硅酸鈣及它們的混合物。優選再礦化鈣源是硅酸鈣。

37、基于口腔護理組合物的總重量，本發明組合物中再礦化鈣源(例如硅酸鈣)的量通常為1-30％，優選5-20％。

38、可用于本文的磷酸鹽源(下文稱為“再礦化磷酸鹽源”)類型的示例性實例包括例如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、焦磷酸鈉、焦磷酸四鈉、三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀及它們的混合物。優選再礦化磷酸源是磷酸三鈉和磷酸二氫鈉的混合物。

39、本發明組合物中再礦化磷酸源(例如磷酸三鈉和磷酸二氫鈉)的量通常為2-15％，優選4-10％的總量再礦化磷酸源，基于口腔護理組合物的總重量。

40、也可以使用任何上述材料的混合物。

41、另外的成分

42、根據本發明的組合物，特別是牙膏，優選包含顆粒狀研磨材料，例如二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、焦磷酸鈣、羥基磷灰石、三偏磷酸鹽、不溶性六偏磷酸鹽等，包括團聚顆粒狀研磨材料，通常其量為口腔護理組合物的3重量％至60重量％。

43、優選地，組合物，特別是牙膏包含二氧化硅基研磨劑。用于本發明的優選研磨二氧化硅是具有低折射率的二氧化硅。它可以用作唯一的研磨二氧化硅，或與低含量的其它研磨二氧化硅，例如根據ep236070的那些結合使用。在本發明中用作研磨劑的低折射率二氧化硅優選是表觀折射率(r.i.)在1.41-1.47，優選在1.435-1.445范圍內的二氧化硅，優選具有5-15mm的重均粒度，10-100m2/g的bet(氮)表面積，和約70-150cm3/100g的吸油量，但是也可以使用表觀折射率較低的研磨二氧化硅。合適的低折射率研磨二氧化硅(例如具有在1.435和1.445之間的r.i.)的典型實例為tixosil?63和73，源自rhone?poulenc；sident10，源自degussa；zeodent?113，源自zeofinn；zeodent?124，源自evonik，sorbosilac?77，源自pq?corporation(具有約1.440的r.i.)。這些二氧化硅在組合物中的量通常為5-60重量％，通常為5-20重量％。

44、該組合物，特別如果是牙膏，優選包含無機或天然或合成增稠劑或膠凝劑，其比例為約0.10至約15重量％，這取決于所選擇的材料。本發明的潔齒劑組合物中的這些比例的增稠劑形成可擠出的、形狀保持的產品，該產品可從管擠出到牙刷上，并且不會落在牙刷的刷毛之間，而是可以基本上在其上保持其形狀。可用于本發明實踐的合適的增稠劑或膠凝劑包括無機增稠二氧化硅，例如可以商品名zeodent?165從huber?corporation獲得的無定形二氧化硅、愛爾蘭蘚、ι-角叉菜膠、黃蓍膠和聚乙烯吡咯烷酮。

45、根據本發明的組合物優選包含聚合物沉積助劑。優選地，組合物包含酸酐聚合物，特別優選馬來酸酐與甲基乙烯基醚的共聚物，其中酸酐部分可以是部分或完全水解或醇解的形式。優選的共聚物包括gantrez(r)聚合物，例如：

46、gantrez?s-95：分子量216,000；游離酸形式的(free?acid)；

47、gantrez?s-96：分子量700,000；游離酸形式的；

48、gantrez?s-97：分子量1,500,000；游離酸形式的；和

49、gantrez?ms-955：分子量1,060,000；鈣/鈉鹽形式的。

50、馬來酸和甲基乙烯基醚的特別優選的共聚物具有1,000,000或更大的分子量，特別優選的材料是gantrez?s-97。

51、根據本發明的組合物可包含牙齒增白劑。增白劑優選包括綠色和/或藍色顏料。在本發明的上下文中，顏料通常被理解為在相關溫度下不溶于相關介質中的色調/材料。這與可溶性染料形成對比。在本發明的上下文中，“相關介質”是人唾液，即其中在刷牙期間在口腔溫度下，即至多37℃下使用組合物的液體介質。作為合理的近似，相關介質可以被認為是水，并且相關溫度是25℃。

52、優選藍色顏料是顏料藍15，更優選顏料藍15:1、15:2、15:3、15:4、15:5或15:6，最優選15:1。優選的顏料是酞菁藍顏料ci?74160號的blue?covarine。

53、優選的綠色顏料是酞菁綠，優選酞菁綠ci-74260。

54、優選組合物中顏料的總含量為0.01重量％-3重量％，更優選0.02-2重量％。

55、如果組合物是牙膏，則它可以是雙相糊劑，其中增白顏料存在于一個相中。

56、根據本發明的組合物可包含水溶性或微水溶性的金屬鹽源，優選的是鋅離子類，如氯化鋅、乙酸鋅、葡萄糖酸鋅、硫酸鋅、氟化鋅、檸檬酸鋅、乳酸鋅、氧化鋅、單甘油酸鋅、酒石酸鋅、焦磷酸鋅和馬來酸鋅；也優選亞錫離子類，如氟化亞錫和氯化亞錫。

57、根據本發明的組合物可包含口腔護理酶體系，例如產生過氧化氫的酶體系(例如氧化還原酶葡萄糖氧化酶)、淀粉葡萄糖苷酶、葡聚糖酶和/或突變酶(任選地在提供鋅離子的化合物和/或8-羥基喹啉衍生物的存在下)、乳過氧化物酶、乳鐵蛋白、溶菌酶及它們的混合物。

58、本發明的組合物可包含氟化物源，諸如氟化鈉、氟化亞錫、單氟磷酸鈉、氟化鋅銨、氟化錫銨、氟化鈣、氟化鈷銨以及它們的混合物；

59、根據本發明的組合物可以包含本領域常見的其它成分，例如：

60、抗微生物劑，例如氯己定、血根堿提取物、甲硝唑、季銨化合物，如氯化十六烷基吡啶鎓；氯化十六烷基吡啶鎓粘土復合雙胍，如雙葡萄糖酸氯己定、海克替啶、奧替尼啶、阿來西定；和鹵化的雙酚化合物，如2,2'亞甲基雙-(4-氯-6-溴苯酚)；

61、抗炎劑如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；

62、防齲劑，例如氟化鈉和氟化亞錫、氟化胺、單氟磷酸鈉、三偏磷酸鈉和酪蛋白；

63、斑塊緩沖劑，例如尿素、乳酸鈣、甘油磷酸鈣和聚丙烯酸鍶；

64、維生素，例如維生素a、c和e；

65、植物提取物；

66、植物可衍生的抗氧化劑，如類黃酮、兒茶素、多酚和鞣酸化合物及它們的混合物；

67、脫敏劑，例如檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀和鍶鹽；

68、抗牙結石劑，例如堿金屬焦磷酸鹽、含次磷酸鹽的聚合物、有機膦酸鹽和磷酰檸檬酸鹽等；

69、生物分子，例如細菌素、抗體、酶等；

70、調味劑，例如薄荷和留蘭香油；

71、蛋白質材料，如膠原；

72、防腐劑；

73、遮光劑；

74、透明質酸；

75、氨基酸如精氨酸；

76、著色劑；

77、ph調節劑；

78、甜味劑；

79、藥學上可接受的載體，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇體系等；

80、表面活性劑，例如陰離子、非離子、陽離子和兩性離子或兩性表面活性劑；

81、濕潤劑，如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；

82、粘合劑和增稠劑，例如羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素黃原膠、阿拉伯樹膠等，以及合成聚合物，例如聚丙烯酸鹽和羧基乙烯基聚合物，例如

83、還可以包括可以增強活性成分例如抗微生物劑的遞送的聚合物化合物；

84、緩沖劑和鹽，以緩沖所述口腔護理組合物的ph和離子強度；和

85、可以包括的其他任選成分是例如漂白劑，如過氧化合物，例如過氧二磷酸酯鉀；泡騰系統，例如碳酸氫鈉/檸檬酸系統；變色體系等。

86、方法

87、制備非水性組合物的方法包括以下順序步驟：

88、i)將結構化劑和包含山梨糖醇和/或甘油的有機多元醇的混合物加熱至69℃或更高的溫度，

89、ii)將研磨劑和其它非調味成分添加到所述混合物中，

90、iii)以5℃/min或更高的冷卻速率快速冷卻所得混合物以形成糊劑或凝膠。

91、優選該方法在真空下進行。真空可以通過任何合適的方式實現，優選通過能夠保持至少-800毫巴(g)，優選-950毫巴(g)的真空的標準旋轉真空泵。合適的示例。

92、快速冷卻速率可以通過任何合適的方式來實現，優選地通過液氮或二氧化碳來實現，優選通過使用cardice(固體二氧化碳)來實現快速冷卻。在低于5.13大氣壓的壓力和高于-56.4℃的溫度下，固體co2經歷升華，將狀態從固體改變為氣體，沒有中間液體形成。在大氣壓下，升華在-78.5℃的溫度下發生，升華的相關焓為：δhsub＝+25.2kj?mol-1(+571kjkg-1)。這種相變的高吸熱性質決定其必須伴隨著從材料周圍吸收大量熱量，從而使得固體co2能夠充當有效的冷卻劑。

93、升華速率取決于與其接觸的流體的溫度、壓力和熱性質的操作條件，以及固體co2材料的表面積。當在混合器內在70℃的升高的溫度下與產物密切混合時，升華快速發生；在中試裝置操作期間測量到高達32kg?h-1的升華速率。升華速率可以隨著材料在隔熱容器內的適當儲存而顯著減慢，從而產生低至0.19kg?h-1的升華速率。

94、co2是快速冷卻的優選方法，因為它帶來若干其他特性，這使得它有利于用作直接添加的冷卻劑。氣態co2是不可燃的、無色無味的，并且易于經由真空從混合容器回收。

95、在替代的實施例中，冷卻劑可以是液氮。在大氣壓下，在63.1k和77.3k(或-221.8℃和-195.9℃)之間的溫度下，氮以無色、低粘度液體存在。它可以容易地通過低溫蒸餾或變壓吸附而從空氣中獲得。蒸發的相關焓變是+5.59kj?mol-1(+199.6kj?kg-1)。它必須在隔熱真空瓶中儲存和運輸，以最小化蒸發損失，并維持低溫儲存條件。

96、較不優選地，冷卻劑也可以是液態二氧化碳。二氧化碳僅在高于5.13大氣壓的壓力和-56.6℃(co2的三相點溫度)和31.1℃(co2的臨界溫度)之間的溫度下以液體存在，因此其需要加壓儲存。蒸發的相關焓變是+16.7kj?mol-1(+379.6kj?kg-1)。

97、優選地，該方法具有小于2℃/min的液體ii)的初始冷卻速率(這通過使用夾套容器的常規冷卻來實現，其中冷卻劑溫度在20℃至-18℃的范圍內)，隨后是以5℃/min或更高速率的快速冷卻(這通過直接添加到液體二氧化碳或液氮，或最優選地cardice的混合容器中來實現)。

98、優選地，以小于2℃/min的初始冷卻速率將混合物冷卻至50℃至40℃，優選隨后添加溫度敏感成分諸如芳香劑和調味劑。在初始緩慢冷卻之后，將混合物以5℃/min或以上的速率快速冷卻至30℃或更低的溫度。

99、優選快速冷卻速率為10℃/min，優選15℃/min，更優選20℃/min。特別優選的是在20℃/min和30℃/min之間的快速冷卻速率。

100、優選在45℃或以下的溫度下加入芳香劑或調味劑。

101、現在將通過以下非限制性實施例說明本發明：通過數字說明本發明的方法，通過字母說明比較例。