背景技術：

技術實現思路

1、本文提供了一種具有結構式i的化合物：

2、

3、或其鹽，其中：

4、a和x獨立地選自n和cr10；

5、w、y和z獨立地選自n和c；

6、r1選自oh和nh2，前提是如果w是n，y和z是c并且a是n，則r1是oh；

7、r3每次出現時選自氫、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3羰基、氰基、鹵素、羥基、氨基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基可選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代：c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基、鹵素、羥基和氨基；

8、r4選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，其中的每一個可選地被一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6環烷氧基、c1-c6鹵代環烷氧基、羰基、c1-c6烷基磺酰基、鹵素、羥基和氰基；

9、r7每次出現時選自氫、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基和鹵素；

10、r10選自氫、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基和鹵素；

11、k是1、2或3；

12、m是0、1或2；并且

13、n是0或1。

14、本文還提供了一種具有結構式i的化合物：

15、

16、或其鹽，其中：

17、a和x獨立地選自n和cr10；

18、w、y和z獨立地選自n和c；

19、r1選自oh和nh2，前提是如果w是n，y和z是c并且a是n，則r1是oh；

20、r3每次出現時選自氫、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3羰基、氰基、鹵素、羥基、氨基、磺酰基、磺酰基氨基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，其中芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基可選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代：c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基、鹵素、羥基和氨基；

21、r4選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，其中的每一個可選地被一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c1-c6環烷氧基、c1-c6鹵代環烷氧基、羰基、c1-c6烷基磺酰基、鹵素和氰基；

22、r7每次出現時選自氫、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基和鹵素；

23、r10選自氫、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基和鹵素；

24、k是1、2或3；

25、m是0、1或2；并且

26、n是0或1。

27、本文還提供了一種藥物組合物，其包含本文所述的化合物或其鹽以及藥學上可接受的載體。

28、本文還提供了一種用于治療受益于含核set結構域蛋白1或2(nsd1或nsd2)的抑制或可通過該抑制治療的疾病或病癥的方法，該方法包括向需要此種治療的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或其鹽。

29、隨著專利披露的進行，將更詳細地闡述本文披露的本披露的這些和其他方面。

技術特征：

1.一種具有結構式i的化合物：

2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，a是cr10。

3.如權利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，k是1。

4.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，該具有結構式i的化合物是具有結構式ii的化合物

5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物或其鹽，其中，r4選自苯基、萘-1-基、萘-2-基、喹啉-6-基、異喹啉-8-基、2-氧代吲哚啉-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、環戊基、環己基、環己烯-2-基和2-氧代-2,3-二氫-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，其中的每一個可選地被一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代：氰基、鹵素、羥基、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6氟烷氧基、c1-c6環烷氧基、c1-c6氟環烷氧基和c1-c6烷基磺酰基。

6.如權利要求5所述的化合物或其鹽，其中，r4是可選地被一個、兩個或三個獨立地選自以下的基團取代的苯基：氟、氯、三氟甲氧基、三氟甲基、異丙基、羥基和甲氧基。

7.如權利要求6所述的化合物或其鹽，其中，r4是3,4-二氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基、2,5-二氟-4-甲氧基苯基、2-三氟甲基-4-甲氧基苯基、2-異丙基-4-甲氧基苯基、2,5-二氟-4-三氟甲氧基苯基、2,5-二氟-4-羥基苯基、2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基和2-氯-4-甲氧基苯基。

8.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，該具有結構式i的化合物是具有結構式iii的化合物

9.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，該具有結構式i的化合物是具有結構式iv的化合物

10.如權利要求9所述的化合物或其鹽，其中，r10是氯。

11.如權利要求9所述的化合物或其鹽，其中，r10是h。

12.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，該具有結構式i的化合物是具有結構式v的化合物

13.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，該具有結構式i的化合物是具有結構式vi的化合物

14.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，該具有結構式i的化合物是具有結構式vii的化合物

15.如權利要求8-14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，p是0。

16.如權利要求8-14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，p是1。

17.如權利要求8-14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，p是1并且r11是氟。

18.如權利要求8-14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，p是2。

19.如權利要求8-14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，p是2，并且r11每次出現時獨立地選自氟、三氟甲基、甲氧基和異丙基。

20.如權利要求8-14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，p是3。

21.如權利要求8-14中任一項所述的化合物或其鹽，其中，p是3，并且r11每次出現時獨立地選自氟、氯、三氟甲氧基、甲氧基和羥基。

22.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其鹽，其中，r3是-c(o)r12，其中r12選自氫和c1-c3烷基。

23.如權利要求1-22中任一項所述的化合物或其鹽，其中，r3是可選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代的單環雜芳基：c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基和鹵素。

24.如權利要求23所述的化合物或其鹽，其中，r3是可選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代的吡啶基：c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氰基和鹵素。

25.如權利要求24所述的化合物或其鹽，其中，r3是可選地被一個或兩個獨立地選自以下的基團取代的2-吡啶基：氟、氯和甲氧基。

26.如權利要求25所述的化合物或其鹽，其中，r3是2-吡啶基。

27.如前述權利要求中任一項所述的化合物或其鹽，其中，r1是oh。

28.如權利要求1至26中任一項所述的化合物，其中，r1是nh2。

29.如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，m是0。

30.如權利要求1至28中任一項所述的化合物，其中，m是1。

31.如前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，n是0。

32.如權利要求1至30中任一項所述的化合物，其中，n是1。

33.如權利要求1所述的化合物，其中，該結構選自：

34.一種藥物組合物，其包含如前述權利要求中任一項所述的化合物或其鹽以及藥學上可接受的載體。

35.一種用于治療受益于含核set結構域蛋白1或2(nsd1或nsd2)的抑制或可通過該抑制治療的疾病或病癥的方法，該方法包括向需要此種治療的受試者施用治療有效量的如權利要求1-35中任一項所述的化合物或其鹽、或如權利要求34所述的組合物。

36.如權利要求35所述的方法，其中，所述疾病或病癥選自實體瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤和高血壓。

37.如權利要求35所述的方法，其中，所述疾病或病癥選自乳腺癌、宮頸癌、皮膚癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸癌、周圍神經鞘瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤和肺動脈高血壓。

38.如權利要求36所述的方法，其中，該白血病是急性淋巴細胞白血病。

39.如權利要求36所述的方法，其中，該淋巴瘤是套細胞淋巴瘤。

40.如權利要求37所述的方法，其中，該皮膚癌是皮膚鱗狀細胞癌。

技術總結
本文披露了抑制核受體結合SET結構域蛋白(NSD)的氨基雙環氮雜環環體系化合物，如6?氨基?9H?嘌呤?9?基、咪唑并[2,l?f][l,2,4]三嗪?4?胺、4?氨基吡唑并[l,5?a][l,3,5]三嗪?8?基環體系以及特別是8?氨基咪唑并[l,2?a]吡嗪?3?基體系，及其藥物配制品，以及它們用于治療NSD介導的疾病如某些癌癥的方法。

技術研發人員：K·樂,M·索思,M·漢密爾頓,S·K·V·拉馬斯瓦米,P·瓊斯
受保護的技術使用者：德州大學系統董事會
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24