專利名稱：含抗氧劑的tts的制作方法
技術領域：
本發明涉及苯基氨基甲酸酯的全身給藥，例如經皮給藥的藥物組合物。具體地說，本發明涉及如英國專利申請GB 2203040中公開的游離堿或酸加成鹽形式的苯基氨基甲酸酯-(S)-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯-(下文稱之為化合物A)的藥物組合物，該文獻在本文引作參考。
化合物A可用于抑制中樞神經系統中的乙酰膽堿酯酶，例如用于治療阿爾茨海默氏病。
GB 2203040的實施例2描述了貼劑形式的經皮組合物，其中將化合物A與兩種聚合物和一種增塑劑混合形成一種粘稠的基質。將這種基質涂鋪在箔上，然后切成貼劑形式。
通過徹底試驗現已發現化合物A容易降解，尤其是在氧的存在下。盡管圍繞化合物A形成了閉合性聚合物基質并且將其貯存在氣密性包裝中，還是發現了GB 2203040中描述的經皮組合物發生降解(可能通過氧化降解)。
本申請人發現，現在可獲得含化合物A的穩定藥物組合物，如通過標準試驗，如應力試驗所示，該組合物在較長時間，例如2年內，化合物A不明顯降解。
一方面，本發明提供含有游離堿或酸加成鹽形式的化合物A和抗氧劑的藥物組合物。
在應力穩定性試驗中，本發明的藥物組合物表現出降解副產物的減少。
本發明的藥物組合物可含有高含量的化合物A，例如1％-40％重量，例如10-35％，尤其是20-35％，如30％。
化合物A可存在于本領域已知的任何各種類型的藥物稀釋劑和載體中。稀釋劑和載體可包含不影響本發明藥物組合物穩定性的痕量游離基。
稀釋劑或載體優選是一種或多種聚合物，更優選是一種或多種親水性聚合物。在一個優選的實施方案中，載體稀釋劑選自至少一種選自下列的聚合物丙烯酸酯聚合物和聚甲基丙烯酸酯聚合物。聚合物優選具有的平均分子量為約50，000-約300，000道爾頓，如100，000至200，000道爾頓。聚合物優選能夠形成膜，由此與皮膚相容。
作為聚合物，尤其可提及丙烯酸酯共聚物，如丙烯酸丁酯、丙烯酸乙基己基酯和乙酸乙烯酯的共聚物。聚合物優選是交聯的。優選的丙烯酸酯聚合物是從National Starch and Chemical Company，Zutphen，Holland得到的Durotak品牌的產品，如Durotak 87-2353(下文稱聚合物A)、387-2051或387-2052(下文稱聚合物D)。
基于藥物組合物的總重量，稀釋劑或載體優選以至多90％，更優選70％重量的量存在。
當聚合物是親水性聚合物時，易于吸收水和使水，例如由皮膚產生的水分滲透，然而聚合物可以是不溶于水的。聚合物可溶脹并釋放大量藥理活性物質，在pH4-7，優選皮膚pH，如約5.5的皮膚表面和角質層之間產生高濃度梯度的藥理活性物質。如果需要，這些聚合物可溶于有機溶劑。
適宜聚合物的實例包括聚丙烯酰胺和其共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙酸乙烯酯/乙烯醇共聚物、聚乙烯醇(PVA)和其衍生物、乙基纖維素及其他纖維素和淀粉衍生物。
親水性聚丙烯酸酯是優選的聚合物。聚丙烯酸酯可以是取代的，例如甲基丙烯酸酯。它們可以是市售的丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物。其中的一些或所有酸基可以被酯化，例如被烷基(C1-10)，更優選被具有1-4個碳原子的烷基，例如甲基或乙基酯化。
市售的該類聚合物實例包括1)包含烷基(C1-4)酯基的甲基丙烯酸酯聚合物。聚合物基質優選是丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物的混合物，例如重量比為5∶1-1∶1，如4∶1-2∶1，如3∶1，例如甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的混合物。MW20000，如Rhm(德國Darmstadt)的Plastoid B(下文稱聚合物B)。2)包含甲基和乙基中性酯基以及三甲基氨基乙基陽離子酯基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物。可有氯離子存在。平均分子量150000道爾頓。粘度(20℃)，最高為15cP。折射率1.380-1.385。密度0.815-0.835g/cm3。陽離子酯基與中性烷基的比例為1∶20，得到的堿數為每克聚合物28.1mg KOH(購自Rhm，注冊商標為Eudragit RL 100)；或所述比例為1∶40，得到的堿數為每克聚合物15.2mg KOH(也購自Rhm，注冊商標為Eudragit RS 100)。3)包含三甲基氨基乙基陽離子酯基和其他中性(C1-4)烷基酯基的甲基丙烯酸酯聚合物。可有氯離子存在。平均分子量150，000。粘度(20℃)為10cP。折射率1.38。密度0.815。堿數為每克聚合物180mg KOH(也購自Rhm，注冊商標為Eudragit E 100，下文稱之為聚合物C)。
如果需要，藥物組合物可含有其他添加劑，例如增塑劑和/或軟化劑，優選皮膚相容性表面活性劑，例如用以給藥物組合物提供柔韌性，和/或部分或全部溶解化合物A。
添加劑的實例包括1)聚氧乙烯脂肪醇醚。醇可以是C12-18的醇。HLB值可以為10-18。優選的實例是聚氧乙烯-(10)油基醚。適宜的醚具有的粘度(25℃)為約100cP，固化點為約16℃，HLB值為12.4并且酸數最大為1.0(購自德國AtlasChemie的注冊商標為Brij 97的產品)。2)聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。脂肪酸可以是，例如C12-18的脂肪酸。HLB值可以是例如10-18。優選的實例是聚氧乙烯-(20)脫水山梨醇單油酸酯，例如購自德國Atlas Chemie的Tween 80(注冊商標)。3)聚氧乙烯-(5-40)硬脂酸酯，如購自德國Atlas Chemie的Myrj(注冊商標)。4)聚氧乙烯二醇脂肪醇醚，例如聚乙二醇-(6-25)鯨蠟基醚、甘油聚乙烯蓖麻醇酸酯、甘油聚乙二醇硬脂酸酯(注冊商標為Cremophor，購自德國BASF)。5)MW為200-600道爾頓，如300或400道爾頓的聚氧乙烯二醇。6)具有至少一個羥基的聚(2-7)乙二醇甘油醚與脂族(C6-22)羧酸的酯，例如聚乙二醇-(7)甘油可可油酸酯(cocoate)，如注冊商標Cetiol HE，購自德國Henkel。7)己二酸低級烷基酯，例如己二酸二正丁基酯和己二酸二異丙基酯。8)甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯，如35摩爾環氧乙烷和蓖麻油的產物，例如注冊商標為Cremophor EL，購自德國BASF。9)三醋精-(1，2，3)。10)脂肪酸，如C12-18脂肪酸。11)脂肪醇，如C12-18脂肪醇。
所需添加劑的量和種類取決于多種因素，例如表面活性劑的HLB值和所需藥物的柔韌性。添加劑的量不會顯著影響聚丙烯酸酯成膜的能力。通常，表面活性劑與聚合物的重量比可以為約1∶10-5∶1，如1∶10-1∶3。
但優選不存在這類添加劑，或者僅存在基于藥物組合物總重量低于1％重量的這類添加劑。
藥物組合物可含有皮膚滲透促進劑，如1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(月桂氮酮)和N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺(DEET)。
皮膚滲透促進劑，和/或添加劑存在的量和種類取決于多種因素。皮膚滲透促進劑與親水性聚合物的重量比通常為約1∶1-1∶10。表面活性劑和/或皮膚滲透促進劑的量可優選為藥物組合物的約3-50％，優選20-40％重量。
但優選不存在這類添加劑或者僅存在基于藥物組合物重量低于1％的這類添加劑。
如果需要，藥物組合物可含有疏水性彈性體，如合成樹脂。這類樹脂是硬膏劑領域中常用的。適宜的樹脂可包括非溶脹性丙烯酸酯樹脂。如果需要，它們可以是粘性的。聚合物，如親水性聚合物與樹脂的重量比可以是1∶0.5-1∶10。樹脂可含有改性劑、填充劑，如軟化點為約50-100℃的物質。這類填充劑可以具有粘性或軟化特性。這類填充劑的實例可包括樹脂酸、樹脂酸的甘油酯和鄰苯二甲酸酯。
本發明的優選藥物組合物包括a)20-40％重量的游離堿形式的化合物A(S)-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯，b)10-30％重量的聚甲基丙烯酸酯，c)40-60％重量的丙烯酸酯共聚物，和d)0.05-0.3％重量的α-生育酚。其中藥物組合物的總重量為100％。
另一方面，本發明提供抗氧劑穩定含化合物A的藥物組合物的用途。
在本申請人發現本發明的組合物中必需存在抗氧劑之前，一直都認為該組合物中抗氧劑的存在是非必需的。
本申請人發現，當抗氧劑選自生育酚和其酯(如生育酚乙酸酯)、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或沒食子酸丙酯，優選α-生育酚或棕櫚酸抗壞血酸酯時，出人意料地獲得了有效的穩定作用。抗氧劑的存在量通常為藥物組合物總重量的約0.01-約0.5％，如0.05-0.20％，如0.15％，更優選0.1％重量。
按照類似于下文實施例1描述的方式生產的含0.1％生育酚的本發明藥物組合物在60℃的2個月應力試驗中僅顯示出1.3％的降解產物，與之相比不含生育酚的相應組合物顯示出4.46％的降解產物。按照類似于下文實施例1描述的方式得到的含0.15％生育酚的本發明藥物組合物在40℃和75％室內濕度下的3個月應力試驗中僅顯示出0.25％的降解產物，與之相比不含生育酚的組合物顯示出1.09％的降解產物。
本發明的藥物組合物優選經皮施用。
另一方面，本發明提供一種施用化合物A的經皮裝置，該裝置包括含化合物A的藥物組合物、支持該藥物組合物的背襯層、使該藥物組合物固定于背襯層的粘合劑和可釋放性接觸所述粘合劑的釋放襯墊。
藥物組合物可方便地包含在一獨立的薄層中，該層的上下表面可涂敷粘合劑層，粘合劑層的表面又提供接觸背襯層和釋放襯墊的表面。
包含在獨立薄層中的藥物組合物可在聚合物基質中含有化合物A和其他賦形劑，聚合物基質由上述的稀釋劑或載體提供。如果需要，可將化合物A均勻分散或溶于所述聚合物基質中。
或者，經皮裝置可以具有一種更簡單的結構，其中含有藥物組合物的聚合物基質另外還含有粘合劑。在這類簡單的結構中，不需要上述的粘合劑層來分別固定背襯層和可釋放性固定釋放襯墊，因為含化合物A的聚合物基質是自粘的。
經皮裝置中藥物組合物層的厚度可以為20-100μm，更優選60-100μm。
背襯層優選由聚對苯二甲酸乙二醇酯PET箔制成。背襯層應足夠厚以抵抗長時間貯存可能產生的和使用者皮膚運動產生的褶皺。背襯層的厚度一般為約10μm-15μm。
在一個優選的實施方案中，背襯層是由前述的PET層和EVA層組成的雙層，如Scotch Pack 1012。
釋放襯墊可以是一次性材料，用以在應用前保護藥物組合物。釋放襯墊通常由不可滲透化合物A的材料來生產且是粘性的。這種釋放襯墊可容易地從粘合劑上剝下。優選的釋放襯墊是由聚對苯二酸乙二醇酯PET箔制備的。釋放襯墊，例如厚度約50-250μm，例如100μm的PET膜可應用在藥物組合物上。
釋放襯墊可以是聚硅氧烷涂敷的。所述涂層優選由本領域常用的任何氟代聚硅氧烷化合物形成，例如聚氟代烷基硅氧烷。
當用于使藥物組合物固定在釋放襯墊上的粘合劑本身不是聚硅氧烷粘合劑時，特別優選使用這類氟代聚硅氧烷涂層。
粘合劑可選自任何適于皮膚接觸的粘合劑，并且優選是化合物A至少部分地溶于其中的粘合劑。粘合劑優選是壓敏的接觸型粘合劑。優選的粘合劑選自本領域已知的耐胺的聚硅氧烷壓敏粘合劑，例如DowCorning Corporation生產的BIO-PSA粘合劑類，尤其是BIO-PSAQ7-4302。
在一種非常簡單的經皮裝置結構中，實際上粘合劑可以是聚合物基質的聚合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種經皮裝置，包括背襯層、在聚合物基質中含化合物A的層、釋放襯墊層以及用于使所述經皮裝置可釋放性地固定于患者皮膚上且設置在在聚合物基質中含化合物A的層和釋放襯墊之間的獨立粘合材料層。
粘合材料優選是選自上述耐胺的聚硅氧烷壓敏粘合劑的聚硅氧烷粘合劑。
所述另一實施方案的經皮裝置一般包括a)聚甲基丙烯酸酯背襯層，b)包含在丙烯酸酯共聚物中的游離堿形式的化合物A，c)BIO-PSA Q7-4302聚硅氧烷粘合劑層，d)釋放襯墊。
本發明的經皮裝置一般可采用簡單的方式生產。溶劑蒸發方法可用于所述組合物。由此可將藥物組合物的所有成分混合在溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯或己烷中，并澆于可用作背襯層或釋放襯墊的基質上。
上述經皮裝置可方便地形成連續的片材，然后在使用前切割成任意所需尺寸或形狀的貼劑。然而，如此形成的貼劑會使該層壓體含藥物組合物的層暴露在貼劑外緣處的大氣中。
然而在另一個實施方案中，提供了形成的貼劑在貯存或應用期間藥物組合物不暴露在大氣中的經皮裝置。這類貼劑還降低了化合物A受氧化影響的可能性。經皮裝置可包括，例如連續的背襯層、連續的釋放襯墊和位于這兩層之間的獨立部分中的藥物組合物部分，使背襯層成形為使粘合劑可將其可釋放性地固定于釋放襯墊，以將所述藥物組合物密封在由背襯層內表面和釋放襯墊的內表面界定的袋中。該實施方案通常稱為蓋型貼劑(cover patch)。
上文描述的袋優選用粘合劑填充，以完全包封獨立的藥物組合物部分。粘合劑優選是上文描述的聚硅氧烷壓敏粘合劑。
上文描述的所有經皮裝置的一個任選特征是它們在藥物組合物和釋放襯墊之間包括一層粘合劑。其主要作用是固定釋放襯墊而與裝置的其余部分接觸，以便在使用前保護藥物組合物。然而，如果粘合劑是聚硅氧烷粘合劑，則該層另外還可作為可使化合物A以控制速率通過進入患者皮膚的膜。不希望受限于特定的理論，認為在貯存期間，均勻分散在聚合物基質中的化合物A基本上沒有遷移進入聚硅氧烷粘合劑層的趨勢。因此，化合物A在聚硅氧烷層中的濃度較低。但在使用中，被治療者的皮膚與聚硅氧烷層相比，對化合物A顯示出高得多的親和性，聚硅氧烷層中起始低濃度的化合物A進入被治療者的皮膚。聚硅氧烷層出人意料地防止了被治療者應用該裝置時突然接受高劑量的化合物A，相反地，促進了被治療者中濃度的逐漸增高。
蓋型貼劑經皮裝置可方便地形成為連續片材或帶材，在使用前沿著劃分各裝置的易分割區切割或撕開形成貼劑，但這類裝置也可以獨立的貼劑形式提供。
本發明的經皮裝置通常具有，例如約為1-約80平方厘米，優選約10平方厘米的與皮膚有效接觸的藥物組合物面積且可以約每1-7天，優選1-3天一次的間隔應用。含36毫克化合物A的大至80平方厘米的本發明貼劑中36毫克游離堿形式的劑量可被良好地耐受，其中有12毫克被吸收。化合物A可，例如以約10平方厘米的貼劑中8毫克的劑量給藥，每天一次。該貼劑可應用于，例如腹部、大腿、耳后或者肩部或上臂。
任選地形成經皮裝置形式的本發明藥物組合物可用于含化合物A的已知組合物適用的相同適應癥。化合物A的確切施用量取決于多種因素，例如組合物的藥物釋放特性、體外和體內試驗中觀測的藥物滲透率、所需作用時間、化合物A的形式以及皮膚與經皮組合物接觸面積的大小和該單元固定于機體的部位。可通過常規生物利用度試驗，比較將本發明組合物中的化合物A施用于完整皮膚后活性物質的血液水平與口服施用治療有效量的該化合物后觀測的化合物A的血液水平，確定組合物的量和，例如面積等。
起始劑量為1.5毫克，每天口服兩次；然后在兩周內該劑量增至3毫克，每天兩次口服化合物A被良好耐受。較高的劑量也是可能的，例如每天兩次，每次4.5毫克；甚至每天兩次，每次6毫克。對經皮裝置而言，耐受性看起來甚至更好，其中在24小時內吸收24毫克。
下列實施例說明本發明。實施例1
制備由下列成分組成(以重量計)的組合物(Ⅰ)(Ⅱ)化合物A 30％30％聚合物 20％(A) 20％(D)甲基丙烯酸酯 49.85％(B) 49.85％(C)α-生育酚0.15％ 0.15％將各成分加到乙酸乙酯中并混合，得到粘稠基質。將該基質涂鋪在100μm的透明PET箔上形成60μm厚的膜。將15μm厚的PET箔釋放襯墊應用在該干燥的基質上。將該貼劑切割面積為10、20、30或40平方厘米的貼劑。
在應用于皮膚之前，去掉襯墊。
本發明的組合物和裝置提供了貯存穩定的系統。在室溫貯存長達6個月后，測得的降解不明顯。實施例2按照實施例1，用棕櫚酸抗壞血酸酯代替α-生育酚制備組合物。在室溫貯存至少4個月后，測得的降解產物量不明顯。實施例3按照實施例1，用棕櫚酸抗壞血酸酯和α-生育酚的混合物代替單獨的α-生育酚制備組合物。在室溫貯存至少4個月后，測得的降解產物量不明顯。
權利要求
1．一種藥物組合物，含有游離堿或酸加成鹽形式的(S)-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯(化合物A)和抗氧劑。
2．根據權利要求1的藥物組合物，含有1-40％重量的游離堿或酸加成鹽形式的化合物A。
3．根據權利要求1或2的藥物組合物，其中抗氧劑是生育酚或其酯、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或者沒食子酸丙酯，優選α-生育酚或棕櫚酸抗壞血酸酯。
4．根據前述任一項權利要求的藥物組合物，其中抗氧劑的存在量基于藥物組合物重量為約0.01-約0.5％重量。
5．根據前述任一項權利要求的藥物組合物，其中抗氧劑生育酚的存在量基于藥物組合物重量為0.1％重量。
6．根據權利要求1的藥物組合物，含有a)20-40％重量的游離堿形式的化合物A，b)10-30％重量的聚甲基丙烯酸酯，c)40-60％重量的丙烯酸酯共聚物，和d)0.05-0.3％重量的α-生育酚，其中藥物組合物的總重量為100％。
7．抗氧劑在穩定含化合物A的藥物組合物中的用途。
8．根據權利要求7的用途，其中抗氧劑是生育酚或其酯、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或者沒食子酸丙酯，優選α-生育酚或棕櫚酸抗壞血酸酯。
9．根據權利要求7或8的用途，其中抗氧劑的存在量基于藥物組合物重量為約0.01-約0.5％重量。
10．根據權利要求7-9任一項的用途，其中抗氧劑生育酚的存在量基于藥物組合物重量為0.1％重量。
11．一種經皮裝置，用于釋放權利要求1-6任一項定義的藥物組合物。
12．一種經皮裝置，包括權利要求1定義的藥物組合物、對該藥物組合物提供支持的背襯層、與該背襯層接觸并使該藥物組合物固定于背襯層的粘合劑和可釋放性接觸所述粘合劑的釋放襯墊。
13．一種經皮裝置，包括背襯層、在聚合物基質中含有(S)-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯的層、釋放襯墊以及設置在在聚合物基質中含(S)-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯的層和釋放襯墊之間的獨立粘合材料層，該層用于使所述經皮裝置可釋放性地固定于患者皮膚。
全文摘要
一種藥物組合物,含有游離堿或酸加成鹽形式的(S)－N－乙基－3－[1－(二甲氨基)乙基]－N－甲基－苯基－氨基甲酸酯和抗氧劑。所述藥物組合物可使用經皮輸送裝置向患者輸送。
文檔編號A61P25/00GK1288375SQ99802092
公開日2001年3月21日 申請日期1999年1月8日 優先權日1998年1月12日
發明者B·阿斯馬森, M·霍斯特曼, K·科普克, H·泰默森 申請人:諾瓦提斯公司, Lts勒曼治療系統股份公司