低劑量的托吡酯/苯丁胺組合物及其使用方法
【專利說明】低劑量的托吡酯/苯丁胺組合物及其使用方法
[0001] 本申請是2009年6月9日提交的，發明名稱為"低劑量的托吡酯/苯丁胺組合物 及其使用方法"的中國專利申請200980130379. 5的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請是2008年6月9日提交的美國專利申請系列號12/135,953的部分繼續申 請案，該申請的公開內容通過引用并入本文。
【背景技術】
[0004] 在第一世界國家尤其是在美國以及在許多發展中國家如中國和印度中兒童和成 人的肥胖發病率正在上升。人們生活的許多方面受到肥胖的影響，從身體問題諸如膝蓋和 踝關節的衰退到由自尊問題與社會對肥重人的態度引起的情緒問題。肥胖導致的醫學問題 可以是嚴重的并常常危及到生命，包括糖尿病、氣短和其他的呼吸系統問題，諸如哮喘和肺 動脈高血壓、膽囊疾病、血脂異常（例如，高膽固醇或高水平的甘油三酯）和血脂異常性高 血壓、骨關節炎和其他的骨科問題、反流性食管炎（胃灼熱）、打鼾、睡眠呼吸暫停、月經不 調、不育、與妊娠有關的問題、痛風、心血管問題諸如冠狀動脈疾病和其他的心臟故障、肌營 養不良和代謝障礙諸如甲型脂蛋白低血癥、家族性混合高血脂癥和X綜合癥，包括胰島素 抵抗X綜合癥。另外，肥胖已經與某些癌癥的發病率增加相關，尤其是結腸癌、直腸癌、前列 腺癌、乳腺癌、子宮癌和宮頸癌。
[0005] 肥胖大大增加了以下疾病導致的死亡的危險：高血壓、血脂異常、II型糖尿病、冠 心病、中風、膽囊病、骨關節炎和子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌與結腸癌。更高的體重也與 各種原因的死亡的增加相關。當患病的個體進行永久性的顯著減肥后，許多的這些問題得 到緩解或改善。這些個體的減肥也會助于壽命的顯著增加。
[0006] 用于治療肥胖和相關障礙的策略包括限食、增加體力活動、藥物學途徑和甚至手 術，選擇取決于至少部分取決于患者試圖取得的減肥程度以及受試者顯示的肥胖嚴重性。 例如，對只是輕度超重的個體治療諸如低熱量、低脂肪膳食和/或規律性的鍛煉是足夠的。 然而，通過膳食和行為改變來維持長期減肥的困難導致越來越多的關注其他治療途徑，尤 其是藥物治療。
[0007] 傳統的藥物干預通常誘導體重減少5-15千克；如果給藥停止，常常重新開始體重 增加。外科治療相當成功，并且保留用于患有極端肥胖癥和/或嚴重醫學并發癥的患者。
[0008] 上述治療能夠通過控制使用不需處方就能買到的食欲抑制藥得到增強， 食欲抑制藥包括咖啡因、麻黃堿和苯丙醇胺（Acutrim?，Dexatrim? )。而且，包 括苯異丙胺、安非拉酮（Tenuate? )、馬吲哚（Mazanor?, Sanorex? )、苯丁胺 (Fastin?，Tonamin? )、芬美曲秦（Preludin? )、苯甲曲秦（Bontrol?，Plegine?， Adipost?，Dital?，Dyrexan?, Melfiat?，Prelu-2?，Rexigen Forte? )、節非他 明（Didrex? )和氟西汀（Prozac? )的處方藥常常被用于治療嚴重超重和/或肥胖的受試 者或患者。
[0009] 盡管在制藥領域社會已經取得了巨大的進步，但是肯定的是對于施用任何給定的 藥物制劑仍然存在施用缺陷。有時，不利或"副作用"如此嚴重，以至于阻止了施用治療有 效劑量的特定制劑。而且，相同治療種類的許多制劑顯示相似的副作用特性，意味著患者要 么放棄治療要么忍受不同程度的與選擇的藥物相關的副作用。
[0010] 在Najarian的美國專利第7, 056, 890號和Najarian的美國專利出版號 2006/0234950 Al、US 2006/0234951 Al 和 US 2006/0234952 Al 中，所有這些都轉讓給 Vivus, Inc. (Mountain View, California)，提供了用于治療肥胖和實現減肥的組合治療， 其中在活性制劑之間的增效作用能夠減少劑量和伴隨緩解通常與各活性劑相關的副作用。 活性劑之一是抗驚厥藥，例如，托吡醋，另一種活性劑是擬交感神經藥，通常是交感神經興 奮胺，諸如苯丁胺。在美國專利申請系列號12/135,935中，也是共同轉讓，描述了單獨施用 托吡酯或與第二治療劑諸如苯丁胺組合施用的劑量逐漸上升的給藥方案，其中所述第二治 療劑被選擇使得直接或間接減少與施用的一種或兩種治療劑相關的副作用。"間接"減少副 作用表示第一藥劑使得以更低的劑量施用第二藥劑，而不會削弱治療功效。由此，減少了劑 量依賴的非期望效應。
[0011] 托吡酯（2,3,4,5-雙-〇-(1-甲基亞乙基）-0-〇-吡喃果糖氨基磺酸酯）是 FDA和許多其它國家的管理機構批準的光譜神經治療劑，用于治療某些癲癇發作病癥和預 防偏頭痛。E. Faught 等人（1996)Neurology 46:1684-90 ;Karim 等人（1995)Epilepsia 36(S4):33;S.K.Sachdeo 等人（1995)Epilepsia 36(S4):33;T.A.Glauser(1999) Epilepsia 40(S5):S71-80 ；R. C. Sachdeo(1998)Clin. Pharmacokinet. 34:335-346)〇 也 有證據表明托吡酯有效地治療糖尿病（U. S.專利號7, 109, 174和6, 362, 220)、神經功能 障礙（U. S.專利號6, 908, 902)、抑郁癥（U. S.專利號6, 627, 653)、精神病（U. S.專利號 6, 620, 819)、頭痛（U. S專利號6, 319, 903)和高血壓（U. S.專利號6, 201，010)。然而，在人 上施用托吡酯也有不良作用，諸如認知遲鈍和換詞困難，這阻礙了許多肥胖患者服用該藥。
[0012] 苯丁胺在1959年被FDA批準為食欲抑制藥，并且鹽酸苯丁胺自20世紀70年代 以來已經被用作減肥藥，例如其商標名稱為Adipex-P?、Fastin?、Zantril?等。雖然FDA 警告結合苯丁胺與第二活性劑報道了與"Fen-Phen"產品相關的心臟問題和肺問題（其 中苯丁胺與芬氟拉明結合，并且后來與相關的藥物右芬氟拉明結合），已經發現安全和有 效的減肥治療通過結合苯丁胺和減輕苯丁胺副作用并能施用比"Fen-Phen"（含有30mg 或37. 5mg鹽酸苯丁胺）更低劑量的苯丁胺的活性劑提供。見Najarian的美國專利號 7, 056, 890 和 Najarian 的美國專利公布號 US 2006/0234950 Al、US 2006/0234951 Al 和 US 2006/0234952 Al，如上引用。
[0013] 現在已經發現顯著更低的劑量組合產品有效地實現減肥、治療肥胖和治療與肥胖 和過重有關的病癥。本發明涉及該產品和使用該產品的方法。與現有的減肥治療相比，本 發明提供了一些重要的優點，本文將要詳細論述。

【發明內容】

[0014] 因此，在第一個實施方案中，本發明針對受試者實現減肥的方法，所述方法通過連 續施用2mg到8mg范圍的日劑量的苯丁胺和每日一定量的托吡酯，托吡酯被選擇用于防止 損失只有苯丁胺時的有效性。一般地，口服這些活性劑的組合。活性劑在每天的不同時間 施用，其中苯丁胺在一天的前段時間施用，托吡酯在當天的后段時間在下午或晚上施用。然 而，通常這兩種藥劑使用提供苯丁胺速釋和托吡酯控釋的一種或多種劑型被同時施用。在 一個示例性實施方案中，苯丁胺和托吡酯在提供苯丁胺速釋和托吡酯延釋和緩釋的單個劑 型中施用。
[0015] 在另一個實施方案中，本發明針對通過連續施用一段有效時間的日劑量為3. 75mg 的苯丁胺和與其組合的日劑量為23mg托吡酯實現受試者減肥的方法。
[0016] 在另一個實施方案中，本發明針對通過連續施用一段有效時間的日劑量為7. 5mg 的苯丁胺和與其組合的日劑量為46mg托吡酯實現受試者減肥的方法。
[0017] 在這些方法中，也可以施用日劑量的托吡酯和苯丁胺來治療與超重或肥胖相關的 一種或多種病癥。這些病癥包括但不限于糖尿病、呼吸系統障礙、膽囊疾病、血脂異常、骨科 問題、反流性食管炎、打鼾、睡眠呼吸暫停、月經不調、不育、妊娠并發癥、痛風、心血管問題、 肌營養不良、代謝障礙與某些癌癥。因此，在進一步的實施方案中，本發明涉及以上列舉的 方法，其進一步涉及同時治療受試者的與超重或肥胖相關的病癥。
[0018] 在另一個實施方案中，提供了用于向受試者施用以實現減肥的組合物，其中所述 組合物含有2mg到5mg苯丁胺和17mg到23mg托吡酯。示例性的這樣的組合物含有3. 75mg 苯丁胺和23mg托吡酯。通常這樣的組合物是可口服施用的單位劑型，含有這兩種活性劑。 本發明的一些劑型提供速釋苯丁胺和控釋托吡酯。
[0019] 在進一步的實施方案中，提供了包裝的藥物制劑，其含有在密封容器中的本發明 的組合物和施用所述組合物的說明，通常是自身給藥。一般而言，包裝的制劑含有多個可口 服的單位劑型，優選地各單位劑型在分開密封的殼體中，例如吸塑包裝中。
[0020] 在另一個實施方案中，本發明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 酯來治療癲癇。
[0021] 在另一個實施方案中，本發明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 醋來治療沖動控制障礙。
[0022] 在另一個實施方案中，本發明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 酯來治療精神障礙，例如抑郁、恐慌綜合癥、廣泛性焦慮綜合癥、恐懼綜合癥、躁狂癥、躁狂 抑郁癥、輕度躁狂、單相抑郁癥、包括創傷后應激障礙（"PTSD"）的應激障礙、身體癥狀性病 癥、人格障礙、精神病和精神分裂癥。
[0023] 在另一個實施方案中，本發明的方法、組合物和包裝制劑適于施用苯丁胺和托吡 酯來治療青少年肥胖。
【附圖說明】
[0024] 圖1提供了在正常肥胖受試者中本發明的控釋托吡酯對托吡酯(Topamax?)的 血漿濃度的匯總；
[0025] 圖2描述了受試者中隨時間的平均血漿苯丁胺濃度，所述受試者被施用苯丁胺和 控釋的托吡酯組合，和苯丁胺和速釋托吡酯(Topamax?)的組合物。
【具體實施方式】
[0026] 定義和命名
[0027] 必須注意在本說明書和所附權利要求中，單數形式"一"和"所述"包括復