螺環哌嗪季銨鹽類化合物lxm-10-m在制備抗炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體涉及螺環哌嗪季銨鹽類化合物LXM-10-M在制備抗炎 藥物方面的用途。
【背景技術】
[0002] 螺環哌嗪季銨鹽類化合物是由北京大學化學生物學系李潤濤老師的課題組，在季 銨鹽類煙堿受體激動劑1，1-二甲基-4-苯基哌嗪碘化物（DMPP)的結構上進行改造后而合 成的一類化合物。目前已有報道，螺環哌嗪季銨鹽類化合物在鎮痛活性方面的研究，且此類 藥物無成癮性（參見：Yue，C. Q.，Ye，J.，Li, C. L.，Li, R. T.，Sun，Q.，2007. Antinociceptive effects of the novel spirocyclopiperazinium salt compound LXM-IOin mice. Pharmacol Biochem Behav86,643-650)，另外還報道了此類化合物的鎮痛機制可能與激 動膽堿能受體有關（參見：Zhao, X.，Ye，J.，Sun，Q.，Xiong，Y.，Li, R.，Jiang，Y. ,2011-Ant inociceptive effect of spirocyclopiperazinium salt compound LXM-15via activating peripheral alpha7nAChR and M4mAChR in mice.Neuropharmacology60, 446-452) 〇
[0003] 膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)是近年來新發 現的一條存在于中樞神經系統與免疫系統之間，由迷走神經及其遞質乙酰膽堿介導的拮抗 炎性反應下行的調節通路，對抗過度炎癥反應。在膽堿能抗炎通路中，Ct 7煙堿型乙酰膽堿 受體是介導其抗炎作用的關鍵分子。α 7煙堿型乙酰膽堿受體激活后能抑制許多炎癥因子 的產生，如TNF- a，IL-I β，IL-6等。α 7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑是治療急慢性炎癥的 一個研究熱點。螺環哌嗪季銨鹽類化合物LXM-10-M在抗炎方面的用途目前尚無人報道。

【發明內容】

[0004] 本發明的目的是提供螺環哌嗪季銨鹽類化合物LXM-10-M在制備抗炎藥物方面的 用途。
[0005] 本發明所研究的LXM-10-M的化學結構如下，通過從季銨鹽類煙堿受體激動劑 DMPP的結構上進行改造、分離、純化制備得到：
[0006] LXM-10-M ：
[0007]
[0008] 本發明通過二甲苯誘導的小鼠耳腫脹實驗和角叉菜膠誘導的小鼠足腫脹實驗，首 次發現了 LXM-10-M具有抗炎作用，能用于未來制備抗炎藥物。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合實施例對本發明作進一步的描述：
[0010] 實驗例=LXM-IO-M對二甲苯誘導小鼠耳腫脹和角叉菜膠誘導小鼠足腫脹的影響
[0011] 1 材料
[0012] 1.1 動物
[0013] ICR小鼠，體重18g~22g，雌雄各半；由北京大學實驗動物部提供（許可證號： SCXK(京）2011-0012)。動物飼養于標準環境：溫度（23±1) °C，相對濕度（55±5) %，明暗 周期12h/12h，標準顆粒飼料喂養。
[0014] I·2 試劑
[0015] 螺環哌嗪季銨鹽類化合物LXM-10-M，由北京大學化學生物學系合成提供；阿斯匹 林腸溶片（北京曙光藥業有限責任公司，批號：120505);醋酸地塞米松片（浙江據仙制藥 股份有限公司批號：08111311);二甲苯（北京化工廠，批號：20061208);角叉菜膠（美國 sigma adlrich 公司）。
[0016] 1.3 儀器
[0017] 自制打孔器（直徑6mm)，YLS-7B足趾容積測量儀，山東省醫學科學院設備站。
[0018] 2 方法
[0019] 2. 1二甲苯致小鼠耳腫脹試驗
[0020] ICR小鼠，雌雄各半，隨機分3組，每組10只。設溶媒對照組（蒸餾水，i.g.);地 塞米松對照組（Dex，2mg/kg，i. g.);化合物LXM-10-M組（0. 4mg/kg，i. g.)。所有藥物臨用 前用蒸餾水溶解，按〇. lml/lOg灌胃給藥。給藥后I. 5h，于小鼠右耳內外測均勻涂抹30uL 二甲苯致炎，30min后剪下小鼠左右耳，用打孔器分別在左、右耳同一部位打下等大小的圓 形耳片，稱重。按公式（1)計算炎癥抑制率。
[0021] 炎癥抑制率（％) =(溶媒對照組耳腫脹度-給藥組耳腫脹度）/溶媒對照組耳腫 脹度 X 100 % (1)
[0022]
[0023] 2. 2角叉菜膠致小鼠足腫脹試驗
[0024] 將小鼠固定于特質的固定器內，雙后足外露，試驗前用記號筆于小鼠踝關節處畫 線，作為足跖容積測量的標志。造模前30min，測右后足足跖容積作為基礎容積。將小鼠隨機 分為3組，每組10只。設溶媒對照組（蒸饋水，i. g.);阿司匹林對照組（Aspirin, 300mg/kg， i. g.);化合物LXM-IO-M組（0. 4mg/kg，i. g.)。所有藥物臨用前用蒸餾水溶解，按0. lml/10g 灌胃給藥。給藥前于小鼠右后足跖皮下注射5 %的角叉菜膠生理鹽溶液20uL，于注射后各 時間點I. 〇h，2. Oh，3. Oh，4. Oh測足跖容積。以注射角叉菜膠后足跖容積與注射前容積之差 (腫脹度）作為腫脹程度指標，抗炎作用強度以抑制率（％)表示，按公式（2)計算抑制率 (% )〇
[0025] 炎癥抑制率（％) =(溶媒對照組足跖腫脹度-給藥組足跖腫脹度）/溶媒對照組 足跖腫脹度X 100 % (2)
[0026] 3 結果
[0027] 3. 1化合物LXM-10-M對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響
[0028] (mean 土 S. E. Μ.，η = 10)
[0029]
[0030] w與空白對照組相比P < 0. 01
[0031 ] 3. 2化合物LXM-10-M對角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響
[0032] (mean 土 S. E. Μ.，η = 10)
[0033]
[0034] **與空白對照組相比P < 0· 01。
【主權項】
1. 螺環哌嗪季銨鹽類化合物LXM-10-M在制備抗炎藥物方面的用途，其結構式如下：\2. 根據權利要求1所述化合物的抗炎應用，其特征在于所述藥物為外周抗炎藥物。3. 根據權利要求2所述化合物的抗炎應用，其特征在于可以用于治療關節炎、腸炎、胃 炎、鼻炎、急性休克。4. 根據權利要求3所述化合物抗炎的應用，其特征在于可以用于口服、注射或外用給 藥。5. 根據權利要求4所述化合物抗炎的應用，其特征在于，口服給藥優選片劑、膠囊劑、 丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑，注射給藥優選注射劑、凍干粉針，外用給藥優選貼劑、洗 劑、凝膠劑、涂劑、軟膏劑。
【專利摘要】本發明涉及螺環哌嗪季銨鹽類化合物LXM-10-M在制備抗炎藥物中的應用。通過實驗研究，首次發現LXM-10-M具有體內抗炎作用。本發明所述化合物具有良好的抗炎作用，有利于未來制備抗炎藥物。
【IPC分類】A61P19/02, A61P29/00, A61K31/5386, A61P11/02, A61P1/00, A61P1/04
【公開號】CN105012309
【申請號】CN201410151664
【發明人】葉加, 李潤濤, 孫崎, 萬丹
【申請人】北京大學
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月15日