一種可用于口服的利拉魯肽與鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種可用于口服利拉魯肽或其藥學(xué)可接受的 鹽與鹽酸二甲雙胍的口服復(fù)方制劑，包括但不限于口服腸溶復(fù)方制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病已經(jīng)成為世界上繼腫瘤、心腦血管病之后第三位嚴(yán)重危害人類健康的慢性 疾病。II型糖尿病對(duì)身體危害是多方面的，但主要是危害心、腦、腎、血管、神經(jīng)、皮膚等。據(jù) 國(guó)內(nèi)調(diào)查報(bào)告，我國(guó)II型糖尿病人的并發(fā)癥在世界上發(fā)生地最早、最多、且最嚴(yán)重，II型糖 尿病有病程10年以上的病人，78%以上的人都有程度不同的并發(fā)癥。
[0003] (I)II型糖尿病對(duì)腎臟的危害：由于高血糖、高血壓及高血脂，腎小球微循環(huán)濾過 壓異常升高，促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展。早期表現(xiàn)為蛋白尿、浮腫，晚期發(fā)生腎功能衰竭， 是糖尿病最主要的死亡原因。
[0004] (2)11型糖尿病會(huì)導(dǎo)致心臟病變：糖尿病可引起心絞痛、心肌梗死，甚至發(fā)生猝 死。
[0005] (3)引發(fā)糖尿病眼病：糖尿病患者除動(dòng)脈硬化、高血壓視網(wǎng)膜病變及老年性白內(nèi) 障外，糖尿病視網(wǎng)膜病與糖尿病性白內(nèi)障為糖尿病危害眼球的主要表現(xiàn)。輕者視力下降，重 者可引起失明。在美國(guó)，糖尿病是20歲以上病人失明的最主要原因，另外，糖尿病還能引起 青光眼及其它眼病。
[0006] (4)導(dǎo)致糖尿病足：主要以下肢動(dòng)脈粥樣硬化為主，糖尿病患者由于血糖升高，可 引起周圍血管病變，導(dǎo)致局部組織對(duì)損傷因素的敏感性降低和血流灌注不足，在外界因素 損傷局部組織或局部感染時(shí)較一般人更容易發(fā)生局部組織潰瘍，這種危險(xiǎn)最常見的部位就 是足部，故稱為糖尿病足。臨床表現(xiàn)為下肢疼痛、潰爛，嚴(yán)重供血不足可導(dǎo)致肢端壞死。在 這種情況下，截肢將是不可避免的，致使殘廢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病人的截肢率為非糖尿病人的 5倍，而40% II型糖尿病患者和20%糖尿病患者可發(fā)生糖尿病足。
[0007] (5)其他糖尿病并發(fā)癥：11型糖尿病還會(huì)并發(fā)呼吸道及尿道感染、肺結(jié)核、皮膚感 染及牙周炎等。并發(fā)代謝紊亂如酮癥酸中毒，高滲性昏迷，低血糖昏迷。
[0008] 丹麥諾和諾德公司開發(fā)、研制的Victoza主要成分是利拉魯肽，將天然GLP-I分子 第34位賴氨酸被精氨酸取代，第26位賴氨酸上增加一個(gè)由谷氨酸介導(dǎo)的16碳棕櫚酰脂肪 酸側(cè)鏈，使其在保留天然功效的同時(shí)延長(zhǎng)其酰化產(chǎn)物與蛋白結(jié)合時(shí)間，克服GLP-I易降解 的缺點(diǎn)。由于這種分子改變，患者僅需每日1次皮下注射就能起到良好的降糖作用。利拉魯 肽臨床應(yīng)用中具有降低血糖及HbA ie水平、改善胰島P細(xì)胞功能和降低收縮壓、減輕體重、 調(diào)脂以保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用。2010年1月25日，利拉魯肽被FDA批準(zhǔn)用于治療II型糖 尿病，本品可單獨(dú)作為II型糖尿病的二線治療藥物，也可與其他口服降糖藥聯(lián)合使用，但 不能作為胰島素替代品用于I型糖尿病的治療。
[0009] 鹽酸二甲雙胍作為一線降糖藥，其藥理作用主要是通過肝細(xì)胞膜G蛋白恢復(fù)胰島 素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制作用，以減少肝糖原異生及肝葡萄糖輸出，促進(jìn)肌細(xì)胞葡萄 糖的無氧酵解，增加肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而加強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，而 對(duì)正常人無降糖作用，安全性好，還有減輕體質(zhì)量，降低血脂及緩解高胰島素血癥的效果。
[0010] 鹽酸二甲雙胍常用的用量范圍為500mg--2000mg，給藥量大，不良反應(yīng)：1.常見的 有：惡心、嘔吐、腹瀉、口中有金屬味。2.有時(shí)有乏力、疲倦、頭暈、皮疹。3.乳酸性酸中毒雖 然發(fā)生率很低，但應(yīng)予注意。臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙，血液中乳酸濃度 增加而不能用尿毒癥、酮癥酸中毒或水楊酸中毒解釋。4.可減少腸道吸收維生素B12,使血 紅蛋白減少，產(chǎn)生巨紅細(xì)胞貧血，也可引起吸收不良。臨床常用治療II型糖尿病給藥方案 鹽酸二甲雙胍與利拉魯肽注射液聯(lián)合應(yīng)用。
[0011]目前市場(chǎng)上僅有利拉魯肽的注射液上市，但注射液的患者依從性差，給患者造成 痛苦。本發(fā)明制備了利拉魯肽或其藥學(xué)可接受的鹽與鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑。復(fù)方制劑有 許多優(yōu)點(diǎn)：可通過藥物作用機(jī)制之間的互補(bǔ)作用來提高療效；因各單一組分用量減少而使 藥物的毒副作用減少；固定配比的復(fù)方制劑，有利于提高患者的依從性，這一點(diǎn)對(duì)長(zhǎng)期慢性 疾病尤為重要。利拉魯肽和天然GLP-I不一樣，對(duì)兩種肽酶代謝酶降解都穩(wěn)定和皮下給藥 后血漿半衰期13小時(shí)。利拉魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)圖形使之適于每天1次給藥，是自身伴延緩 吸收，血漿蛋白結(jié)合和對(duì)DPP-IV和NEP代謝降解穩(wěn)定性的結(jié)果。由于利拉魯肽作用持久給 藥后血漿半衰期達(dá)到13h，復(fù)方制劑每天給藥1次，達(dá)到用藥方便的目的。有效解決了注射 給藥的痛苦，減少鹽酸二甲雙胍的臨床的給藥劑量，從而降低了鹽酸二甲雙胍產(chǎn)生的不良 反應(yīng)。
[0012] 利拉魯肽是否能夠口服應(yīng)用目前尚無報(bào)道，本發(fā)明將利拉魯肽制備成鹽，以利拉 魯肽鹽作為藥物活性成分，和二甲雙胍一起制備出一種腸溶制劑，取得了協(xié)同增效以及提 高生物利用度的意想不到的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0013] 本發(fā)明公開了一種可用于口服的利拉魯肽或其藥學(xué)可接受的鹽與鹽酸二甲雙胍 復(fù)方制劑。
[0014] 本發(fā)明所述利拉魯肽鹽是利拉魯肽與腸吸收促進(jìn)劑反應(yīng)形成的鹽，所述腸吸收促 進(jìn)劑選自：癸酸鈉、癸酸鉀、苯磺酸、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鉀、辛酸鈉、辛酸 鉀、月桂酸鈉、月桂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀。優(yōu)選癸酸鈉，癸酸鉀。
[0015] 本發(fā)明所述利拉魯肽與腸吸收促進(jìn)劑成鹽的方法是，利拉魯肽與腸吸收促進(jìn)劑經(jīng) 高效制備液相轉(zhuǎn)鹽制備成鹽，兩者的摩爾比為1:0. 1-5。
[0016] 所述制備方法優(yōu)選如：將利拉魯肽和癸酸鹽成鹽，兩者的摩爾比為1:0. 1-5,優(yōu)選 1:0. 5-2. 5〇
[0017] 本發(fā)明的利拉魯肽鹽，優(yōu)選利拉魯肽癸酸鈉，利拉魯肽辛酸鈉，利拉魯肽月桂酸 鈉。
[0018] 為此，本發(fā)明提供一種可用于口服的復(fù)方藥物制劑，其活性成分為利拉魯肽或其 藥學(xué)可接受的鹽和鹽酸二甲雙胍，其中利拉魯肽鹽選自：利拉魯肽與癸酸鈉、癸酸鉀、苯磺 酸、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鉀、辛酸鈉、辛酸鉀、月桂酸鈉、月桂酸鉀、油酸鈉、 油酸鉀所形成的鹽，
[0019] 利拉魯肽或其藥學(xué)可接受的鹽與鹽酸二甲雙胍的重量比例為0. 5~9 :250。優(yōu)選 的，利拉魯肽或其藥學(xué)可接受的鹽與鹽酸二甲雙胍的重量比例為1~5 :250。最優(yōu)選的，利 拉魯肽或其藥學(xué)可接受的鹽與鹽酸二甲雙胍的重量比例為3 :250。
[0020] 本發(fā)明所述的復(fù)方藥物制劑，所述制劑為腸溶制劑。包括但不限于腸溶片劑、腸溶 膠囊劑、腸溶微丸、腸溶顆粒。
[0021] 本發(fā)明所述的復(fù)方藥物制劑，其中還含有藥用輔料。所述藥用輔料包括：填充劑、 崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑；所述填充劑包括膠體二氧化硅以及選自下列的一種或多種：糖 粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、山梨糖醇、甘露醇，相對(duì)于每 250重量份的鹽酸二甲雙胍而言，填充劑的量是15~150重量份；所述崩解劑選自羧甲基 淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基 纖維素鈉、波拉克林鉀的一種或幾種，相對(duì)于每250重量份的鹽酸二甲雙胍而言，崩解劑的 量是5~50重量份；所述粘合劑選自聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖 維素中的一種或幾種，相對(duì)于每250重量份的鹽酸二甲雙胍而言，粘合劑的量是5~50重 量份；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、微粉硅膠、滑石粉中的一種，相對(duì)于 每250重量份的鹽酸二甲雙胍而言，潤(rùn)滑劑的量是2~20重量份。所述藥用輔料還包括增 溶劑，所述增溶劑選自泊洛沙姆、吐溫。
[0022] 本發(fā)明還包括本發(fā)明的復(fù)方藥物制劑的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0023] (a)將各物料分別粉碎至制藥上可接受的粒度；
[0024] (b)制備顆粒I :將利拉魯肽或其藥學(xué)可接受的鹽與增溶劑、適量的粘合劑溶解 于適量的水中制成溶液，將該溶液噴灑到適量的填充劑中，充分混合均勻，干燥至水分低于 5 %的顆粒，再將該干燥顆粒研磨成粒度小于80目的細(xì)粉，得顆粒I ;
[0025] (C)制備顆粒II :將鹽酸二甲雙胍、余量粘合劑、填充劑、和適量的潤(rùn)滑劑混合均 勻，用水為潤(rùn)濕劑造粒，干燥，得顆粒II ;
[0026] (d)終混及制劑成型：將顆粒I、顆粒II、崩解劑、余量潤(rùn)滑劑和余量填充劑充分混 合，得到的混合物為復(fù)方制劑；任選地將