用于在消化道中保護(hù)傷口、提供止血或預(yù)防粘連的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于在消化道（gastrointestinal tract)中提供傷口保護(hù)、止血或抗 粘連的藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及用于在消化道中提供傷口保護(hù)、止血或抗粘連 的粉末形式的藥物組合物，其包含某種粘膜粘性（mucoadhesive)聚合物和某種吸濕劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 消化道出血是很常見(jiàn)的醫(yī)療問(wèn)題。約50%的患有胃潰瘍的患者被診斷為出血性胃 潰瘍。在約80%的病例中，消化道出血主要發(fā)生在上消化道。在上消化道出血中，出血起始 于食道、胃或十二指腸，并導(dǎo)致吐血和黑糞癥。上消化道出血中的出血點(diǎn)可以通過(guò)內(nèi)窺鏡方 法來(lái)識(shí)別；且其識(shí)別率為約90%。進(jìn)行各種胃或結(jié)腸息肉切除術(shù)、內(nèi)窺鏡粘膜切除術(shù)和內(nèi) 窺鏡治療以治療胃或結(jié)腸癌。然而，在這種治療期間或之后，有時(shí)胃或結(jié)腸發(fā)生出血，可能 需要緊急手術(shù)治療或甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。
[0003] 最近，正采用內(nèi)窺鏡止血方法來(lái)治療消化道出血。內(nèi)窺鏡止血方法包括例如高滲 鹽水、腎上腺素或醇的直接局部注射；使用電熱、氬氣或激光的凝固治療；和使用夾子的物 理止血方法。然而，常規(guī)方法旨在通過(guò)由向潰瘍周?chē)难軆?nèi)注射液體劑而產(chǎn)生的壓或通 過(guò)結(jié)扎血管本身來(lái)減少出血量。相應(yīng)地，潰瘍殘留以其粘膜的形式脫落。因而甚至在治療 之后，常會(huì)繼續(xù)出血。根據(jù)研究結(jié)果，常規(guī)內(nèi)窺鏡止血治療僅在70-80%的情況中是成功的。 此外，內(nèi)窺鏡止血治療3-4天后，在20-25%的情況中重新發(fā)生出血。再出血（Re-bleeding) 指的是血管出血，且發(fā)生于通過(guò)潰瘍周?chē)M織的再生而完全治愈潰瘍之前。因此，對(duì)于阻止 潰瘍粘膜脫落時(shí)的出血，存在難以由常規(guī)內(nèi)窺鏡止血方法解決的局限性。即在常規(guī)內(nèi)窺鏡 止血方法中，潰瘍或病灶的治愈率太低，且常會(huì)發(fā)生再出血。為了解決這些問(wèn)題，韓國(guó)專(zhuān)利[0004] 同時(shí)，為了增加潰瘍或病灶的治愈率并使再出血的可能性最小化，需要可有效保 護(hù)傷口（例如潰瘍和/或病灶）和預(yù)防粘連以及阻止出血（即提供止血）的多功能制劑。 即需要通過(guò)內(nèi)窺鏡導(dǎo)管施用（或注射）于消化道內(nèi)的制劑，從而保護(hù)傷口，提供止血和/ 或預(yù)防粘連。為了進(jìn)行消化道內(nèi)的局部給藥，該制劑不僅需要具有適合的粘度和粘膜粘 性（即粘膜粘附性），還需要在革E區(qū)域形成提供止血的物理保護(hù)罩（physical protective shield)〇
[0005] 為了預(yù)防手術(shù)區(qū)域中的粘連，已研發(fā)凝膠形式或溶膠-凝膠形式的制劑。然而，在 對(duì)上消化道的施用期間，具有低粘度的凝膠制劑涉及其許多損失，導(dǎo)致物理保護(hù)罩的形成 受限。而且雖然具有高粘度的凝膠制劑具有優(yōu)異的粘膜粘性，但其有以下缺點(diǎn)，例如需要高 壓噴射裝置，涉及其許多損失等。溶膠_凝膠制劑指的是在某個(gè)溫度（例如體溫）下由溶膠 形式（例如施用至身體之前）變?yōu)槟z形式的制劑。然而，常規(guī)溶膠-凝膠制劑的膠凝時(shí) 間非常短，可能導(dǎo)致施用至身體之前在導(dǎo)管中形成凝膠；且施用過(guò)程中仍涉及其許多損失。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 技術(shù)問(wèn)題
[0007] 為了研發(fā)通過(guò)內(nèi)窺鏡施用（或注射）于消化道內(nèi)從而于消化道中保護(hù)傷口、提供 止血和/或預(yù)防粘連的藥物制劑，本發(fā)明人進(jìn)行了各種研究。已通過(guò)本發(fā)明出人意料地新 發(fā)現(xiàn)了通過(guò)組合某種粘膜粘性聚合物和某種吸濕劑而獲得的具有粉末形式的制劑具有適 于穿過(guò)導(dǎo)管和/或施用于身體的適合的移動(dòng)性（或流動(dòng)性）；通過(guò)在施用點(diǎn)處立即形成凝 膠而形成罩，從而使其任何損失最小化；以及提供快速傷口保護(hù)、止血和抗粘連（即預(yù)防粘 連）。
[0008] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于在消化道中提供傷口保護(hù)、止血或抗粘連的 粉末形式的藥物組合物，其包含某種粘膜粘性聚合物和某種吸濕劑。
[0009] 技術(shù)方案
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于在消化道中提供傷口保護(hù)、止血或抗粘連的 粉末形式的藥物組合物，其包含選自羥乙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷和其混合物的粘膜粘性聚 合物；和選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聚維酮和其混合物的吸濕劑。
[0011] 本發(fā)明的藥物組合物還可包含選自氯化鈣、磷酸鈣、氫氧化鈣、硅酸鈣、硫酸鈣和 其混合物的無(wú)機(jī)材料。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)內(nèi)窺鏡給藥于消化道內(nèi)。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，粘膜粘性聚合物和吸濕劑分別以基于組合物的總重量的 70_95wt/wt%和5_30wt/wt%的范圍的量存在。
[0013] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，粘膜粘性聚合物、吸濕劑和無(wú)機(jī)材料可以分別以基于組合 物的總重量的4〇-75*1:/\￥1:%、5-3〇￥1:/\￥1:%和1〇-4〇￥1:/\￥1:%的范圍的量存在。優(yōu)選地，粘膜 粘性聚合物、吸濕劑和無(wú)機(jī)材料可分別以基于組合物的總重量的50-70wt/wt %、10-20wt/ wt%和10_30wt/wt%的范圍的量存在。
[0014] 本發(fā)明的藥物組合物還可包含選自表皮生長(zhǎng)因子、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子、堿性成纖 維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和其混合物的傷口愈合劑；優(yōu)選表皮生長(zhǎng)因子。
[0015] 有益效果
[0016] 本發(fā)明的藥物組合物具有粉末形式，該粉末形式可避免與溶液、凝膠或溶膠-凝 膠形式的常規(guī)制劑相關(guān)的問(wèn)題。即本發(fā)明的粉末形式的藥物組合物具有適于穿過(guò)導(dǎo)管和 /或施用于身體的適合的移動(dòng)性（或流動(dòng)性）；通過(guò)在施用點(diǎn)處立即形成凝膠而形成罩， 從而使其任何損失最小化；并可提供快速傷口保護(hù)、止血和抗粘連（即預(yù)防粘連）。特別 地，相較于簡(jiǎn)單吸附于出血點(diǎn)的常規(guī)止血制劑，本發(fā)明的提供即時(shí)凝膠形成（immediate ge I -format i on)的組合物顯示出更優(yōu)異的止血和抗粘連潛力。
[0017] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0018] 圖1至圖22示出通過(guò)評(píng)價(jià)本發(fā)明的粉末制劑的止血潛力而獲得的照片。
[0019] 圖23示出本發(fā)明的粉末制劑對(duì)粘膜切除引起的兔子胃出血模型的止血作用。
[0020] 圖24示出本發(fā)明的粉末制劑對(duì)內(nèi)窺鏡粘膜切除引起的迷你豬胃出血模型的止血 作用。A)治療前胃出血，B)治療3分鐘后胃潰瘍的內(nèi)窺鏡圖像和C)治療6分鐘后胃潰瘍 的內(nèi)窺鏡圖像。
[0021 ] 圖25不出在本發(fā)明的粉末制劑治療后減小的潰瘍面積（積累的潰瘍治愈 (precipitated ulcer healing))(****p〈0. 0001) 〇
[0022] 圖26示出在本發(fā)明的粉末制劑治療后對(duì)兔子胃潰瘍和出血模型的積累的粘膜治 愈（precipitated mucosal healing)(厚度）的組織學(xué)觀察（**p〈0. 01) 〇
[0023]圖27示出本發(fā)明的粉末制劑對(duì)迷你豬模型的內(nèi)窺鏡粘膜切除術(shù)胃出血高達(dá)72小 時(shí)的延伸潰瘍覆蓋和止血作用的內(nèi)窺鏡觀察。
[0024]圖28示出迷你豬的對(duì)照（未治療的）粘膜和本發(fā)明的粉末制劑治療的粘膜的蘇 木精和曙紅（H&E)染色圖像。
[0025] 最佳實(shí)施方式
[0026] 本發(fā)明提供了用于在消化道中提供傷口保護(hù)、止血或抗粘連的粉末形式的藥物組 合物，其包含選自羥乙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷和其混合物的粘膜粘性聚合物；和選自交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聚維酮和其混合物的吸濕劑。
[0027] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"粉末形式"包含任何和所有粉末形式，包括例如通過(guò)常規(guī)配制 方法獲得的藥物粉末形式和藥物顆粒形式（即顆粒）。
[0028] 本發(fā)明人評(píng)價(jià)了關(guān)于粘膜粘性聚合物和吸濕劑的各種組合的各項(xiàng)性能，包括通過(guò) 即時(shí)膠凝化的保護(hù)罩形成能力、凝膠強(qiáng)度和止血潛力。已通過(guò)發(fā)明出人意料地新發(fā)現(xiàn)了通 過(guò)組合某種粘膜粘性聚合物和某種吸濕劑而獲得的具有粉末形式的制劑具有適于穿過(guò)導(dǎo) 管和/或施用于身體的適合的移動(dòng)性（或流動(dòng)性）；通過(guò)在施用點(diǎn)處立即形成凝膠而形成 罩，從而使其任何損失最小化；以及提供快速傷口保護(hù)、止血和抗粘連（即預(yù)防粘連）。
[0029] 本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)內(nèi)窺鏡（即內(nèi)窺鏡導(dǎo)管）給藥于消化道內(nèi)。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可包含粘膜粘性聚合物和吸濕劑，其中 該粘膜粘性聚合物和吸濕劑可以分別以基于組合物的總重量的70-95wt/wt%和5-30wt/ wt %的范圍的量存在。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，除粘膜粘性聚合物和吸濕劑之外，本發(fā)明的藥物組合物還 可包含選自氯化鈣、磷酸鈣、氫氧化鈣、硅酸鈣、硫酸鈣和其混合物的無(wú)機(jī)材料。在該實(shí)施方 案中，粘膜粘性聚合物、吸濕劑和無(wú)機(jī)材料可分別以基于組合物的總重量的40-75wt/wt%、 5-30wt/wt%和10-40wt/wt%的范圍的量存在。優(yōu)選地，粘膜粘性聚合物、吸濕劑和無(wú)機(jī)材 料可分別以基于組合物的總重量的50_70wt/wt %、10_20wt/wt %和10_30wt/wt %的范圍 的量存在。
[0032] 本發(fā)明的藥物組合物還可包含有利于消化道中傷口（例如潰瘍和/或病灶）的傷 口愈合劑。例如，本發(fā)明的藥物組合物還可包含選自表皮生長(zhǎng)因子、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子、堿 性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和其混合物的傷口愈合劑；優(yōu)選表皮生長(zhǎng)因子。該傷愈合劑可按本 領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定的治療有效量使用。
[0033] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了由羥乙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧 甲淀粉鈉組成的藥物組合物。例如，本發(fā)明的藥物組合物可由90wt/wt%的羥乙基纖維素、 5wt/wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和5wt/wt%的羧甲淀粉鈉組成。而且，本發(fā)明的藥物組合 物可由85wt/wt%的輕乙基纖維素、7. 5wt/wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和7. 5wt/wt%的羧 甲淀粉鈉組成。
[0034] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了由羥乙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧 甲淀粉鈉和表皮生長(zhǎng)因子組成的藥物組合物。例如，本發(fā)明的藥物組合物可由89. 99wt/ wt%的輕乙基纖維素、5wt/wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、5wt/wt%的羧甲淀粉鈉和0.0 lwt/ 被％的表皮生長(zhǎng)因子組成。
[0035] 在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，提供了由羥乙基纖維素和羧甲淀粉鈉組成的藥物組 合物。例如，本發(fā)明的藥物組合物可由90wt/wt%的羥乙基纖維素和10wt/wt%的羧甲淀粉 鈉組成。
[0036] 在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，提供了由羥乙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、羧甲淀粉鈉和 氯化鈣組成的藥物組合物。例如，本發(fā)明的藥物組合物可由30wt/wt%的羥乙基纖維素、 20wt/wt%的聚環(huán)氧乙燒、20wt/wt%的羧甲淀粉鈉和30wt/wt%的氯化鈣組成。
[0037] 參照以下實(shí)施例將進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明的目的，并 不意圖限制本發(fā)明的范圍。
[0038] 實(shí)施例1:粉末制劑的制備和評(píng)價(jià)
[0039] (1)粉末制劑的制備
[0040] 對(duì)各種類(lèi)型的粘膜粘性聚合物進(jìn)行粘膜粘性的初步試驗(yàn)。而且，對(duì)各種吸濕劑 進(jìn)行吸濕能力的初步試驗(yàn)。初步試驗(yàn)的結(jié)果是羥乙基纖維素（HEC)、海藻酸鈉、殼聚糖、 羥丙基纖維素（HPC)和聚環(huán)氧乙烷（PEO)顯示出優(yōu)異的粘膜粘性；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (A