專利名稱：一種納米非晶磷酸鈣粉末的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于生物醫學材料等領域的磷酸鈣粉末的制備方法，尤其是涉及一種是生物性能可調節、表面性能可調控的納米非晶磷酸鈣粉末的制備方法。
背景技術：
磷酸鈣材料因其具有與骨骼中無機相相似的化學組成，而被廣泛地用作骨骼替代材料，因其極性表面結構和化學穩定性而應用于石油化工和工業分離等領域。非晶磷酸鈣是在水溶液中制備羥基磷灰石時存在的一種中間產物，很容易轉變成晶態磷酸鈣。一直以來，研究者試圖找到一種方法在水溶液中較容易地獲得非晶磷酸鈣。比較常見的方法是在制備磷酸鈣的水溶液中添加穩定劑。Antonucci等人(Polymeric amorphous calcium phosphatecompositions，Antonucci，etal.US5508342)在制備磷酸鈣的水溶液中加入焦磷酸鈣和氯化鎂等物質作為穩定劑來獲得非晶磷酸鈣。但是這種方法獲得的磷酸鈣不僅含有焦磷酸根和鎂離子等雜質，而且還是反應惰性的(Synthesis of reactive amorphous calcium phosphatesLee，et al.US5683461)。因此獲得無雜質的非晶磷酸鈣只能利用晶態磷酸鈣高溫熔融一急速冷卻等物理方法獲得，這種方法獲得的非晶磷酸鈣Ca/P比不可調節，而且工藝復雜、價格昂貴。我們以前曾開發出利用聚合物穩定鈣源的方法制備出無雜質的非晶磷酸鈣，聚合物添加量很大，造成成本增加和環境污染，而且制備溫度限制較嚴(生物醫用無定形納米磷酸鈣的制備方法，翁文劍、李延報等，CN1488574)。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服上述技術存在的不足而提出了一種納米非晶磷酸鈣粉末的制備方法，該方法制備工藝條件簡單，所制備的非晶磷酸鈣無雜質離子，具有良好的生物活性和生物降解性。
本發明的技術方案為一種納米非晶磷酸鈣粉末的方法，其制備步驟依此包括A)將磷源化合物溶于水或是有機溶劑中，配制成濃度為0.1M～1M的A溶液，置于-5～50℃下；將鈣源化合物溶于水或是有機溶劑中，配制成濃度為0.1M～1M的B溶液，置于-5～50℃下；B)將適量的有機物溶于A溶液中形成A1溶液，置于-5～50℃下；或者將適量的有機物溶于B溶液中形成B1溶液，置于-5～50℃下；其中A1溶液和B1溶液有機物的添加量相對于溶液體積的質量百分比為0.1～10w/v％；C)按Ca/P原子數之比為1.00～2.00，將A1溶液加入B溶液，或者將A溶液加入到B1溶液中，或者將A1溶液加入到B1溶液中；并加入堿性溶液調節pH值，在不斷地攪拌下進行反應，然后分離、洗滌、干燥，獲得納米非晶磷酸鈣。
上述的磷源化合物為可溶性磷酸鹽或者磷酸，其中可溶性磷酸鹽優選磷酸氫銨、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉或磷酸氫鉀。鈣源化合物為可溶性鈣鹽或是氫氧化鈣，其中可溶性鈣鹽優選硝酸鈣、氯化鈣或醋酸鈣。有機物為環糊精、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、二(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉(AOT)、Pluronic系列非離子型表面活性劑(如F127、P123等)、植酸、檸檬酸、酪蛋白磷酸多肽、磷酸單乙酯、磷酸二乙酯或磷酸三乙酯。有機溶劑為乙醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。用于調節pH值的堿性溶液為可溶性氫氧化物、有機堿性物質，優選氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液、尿素或六次甲基四胺。
如果需要高反應活性的非晶磷酸鈣，可將上述制得的非晶磷酸鈣以10℃/min的升溫速率在300℃～500℃下熱處理10min～5h。
本發明通過調節反應物Ca/P摩爾比和反應時間可以調節非晶磷酸鈣的生物活性、生物降解性和表面結構。
本發明制備過程中，采用抽濾或離心分離等方法進行分離，干燥可采用真空干燥或冷凍干燥或噴霧干燥或是乙醇洗滌后室溫揮發干燥。非晶磷酸鈣的顆粒大小通過改變反應時間、初始pH值、反應物配比、添加物的添加量和添加物的種類等參數在10nm~1000nm之間調節。
有益效果(1)本發明制備的非晶磷酸鈣為完全非晶態(如附圖1所示)，而且不含其它無機物雜質(如附圖2所示)；(2)本發明制備的非晶磷酸鈣表面存在有機物，不需要額外表面改性即可用作復合材料的填充劑或是油類的穩定劑。
(3)本發明制備的非晶磷酸鈣可以通過調節Ca/P摩爾比和表面結構來調節其生物性能。
(4)本發明制備的非晶磷酸鈣經過熱處理后仍保持非晶態，不含有任何雜質，而且反應活性高；顆粒分布均勻，不團聚，容易分散于有機溶劑或是有機基體中。
(5)本發明制備的非晶磷酸鈣的顆粒尺寸可以在10nm～1000nm之間調節(如附圖3所示)。
(6)本發明采用的制備工藝條件簡單易行，能耗小，操作簡單，成本低，易于產業化。


圖1為典型的非晶磷酸鈣的X射線衍射圖譜，其中橫坐標為衍射角度，縱坐標為衍射相對強度。
圖2典型的非晶磷酸鈣的X射線能譜圖，其中只有鈣、磷、氧、銅元素，沒有其他雜質元素，銅為銅質樣品臺所有。
圖3典型的非晶磷酸鈣的透射電鏡照片，其中標尺尺寸為200納米。
具體實施例方式
實施例1把(NH4)2HPO4(14.52g)溶于1L的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.11M的A溶液；將Ca(NO3)2(32.83g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.20M的B溶液，在B溶液中加入適量的-環糊精(3w/v％)溶解后形成B1溶液，將A溶液和B1溶液放在室溫下靜置過夜，將A溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.81。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為10-200納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例2把(NH4)2HPO4(23.76g)溶于1L的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.18M的A溶液；將CaCl2(14.20g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.20M的B溶液，在A溶液中加入適量的植酸(1w/v％)溶解后形成A1溶液，將A1溶液和B溶液放在室溫下靜置過夜。將A1溶液以20ml/min的速率加到B溶液中，pH用氫氧化鈉溶液調節保持在12，在機械攪拌下反應40小時，Ca/P比為1.11。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為50-300納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例3把Na3PO4·12H2O(76.03g)溶于1L的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.20M的A溶液；將Ca(Ac)2(52.85g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.30M的B溶液，在A溶液中加入適量的十六烷基三乙基溴化銨(10w/v％)溶解后形成A1溶液，將A1和B溶液放在10℃下冷藏。待溫度穩定后在10℃下，將A1溶液以20ml/min的速率加到B溶液中，pH用氫氧化鉀溶液調節保持在8，在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為200-500納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例4把Na3PO4·12H2O(57.02g)溶于1L的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.15M的A溶液；將CaCl2(14.20g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.20M的B溶液，在B溶液中加入適量的Pluronic F127(2w/v％)溶解后形成B1溶液，將A溶液和鈣源溶液放在15℃下靜置。待溫度穩定后在15℃下，將A溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水調節保持在9，在磁力攪拌下反應12小時，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為50-200納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例5把K3PO4(27.58g)溶于1L的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.13M的A溶液；將CaCl2(14.20g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.20M的B溶液，在B溶液中加入適量的Pluronic P123(5w/v％)溶解后形成B1溶液，將A溶液和B1溶液放在20℃下靜置。待溫度穩定后在20℃下，將A溶液以50ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水調節保持在11，在磁力攪拌下反應28小時，Ca/P比為1.60。沉淀物經抽濾、洗滌，噴霧干燥，獲得顆粒尺寸為100-400納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例6把(NH4)2HPO4(15.84g)溶于1L的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.12M的A溶液；將Ca(NO3)2(32.83g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.20M的B溶液，在A溶液中加入適量的植酸(1w/v％)溶解后形成A1溶液，在B溶液中加入適量的(1w/v％)溶解后形成B1溶液，將A1溶液和B1溶液放在室溫下靜置過夜，將A1溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氫氧化鉀調節保持在12，在機械攪拌下反應30min，Ca/P比為1.70。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為10-200納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例7把H3PO4(22g)溶于1L的蒸餾水(可以非水的例子)中攪拌溶解后形成磷濃度為0.22M的A溶液；將Ca(OH)2(29.6g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.40M的B溶液，在B溶液中加入適量的-環糊精(3w/v％)溶解后形成B1溶液，將A溶液和B1溶液放在室溫下靜置過夜，將A溶液以10ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應60min，其中Ca/P比為1.81。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為50-100納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例8把(NH4)2HPO4(56.57g)溶于1L的乙醇中攪拌溶解后形成磷濃度為0.33M的A溶液；將Ca(NO3)2(98.49g)溶于1L的乙醇中形成鈣濃度為0.60M的B溶液，在A溶液中加入適量的磷酸三乙酯(2w/v％)溶解后形成A1溶液，將A1溶液和B溶液放在室溫下靜置過夜，將A1溶液以20ml/min的速率加到B溶液中，在反應體系中加入適量的六次甲基四胺，在磁力攪拌下反應120min，Ca/P比為1.40。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為50-300納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例9把K2HPO4(14.52g)溶于1L的二甲基甲酰胺中攪拌溶解后形成磷濃度為0.11M的A溶液；將Ca(Ac)2(32.83g)溶于1L的蒸餾水中形成鈣濃度為0.20M的B溶液，在B溶液中加入適量的-環糊精(1w/v％)溶解后形成B1溶液，將A溶液和B1溶液放在室溫下靜置過夜，將A溶液以20ml/min的速率加到B1溶液中，pH用氨水調節保持在10，在磁力攪拌下反應24小時，Ca/P比為1.81。沉淀物經抽濾、洗滌，室溫干燥48小時，獲得顆粒尺寸為50-200納米大小的非晶磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例10將上述實施例中所得的非晶磷酸鈣置于馬弗爐內在通氧氣的條件下以10℃/min的升溫速率升到400℃下熱處理30分鐘后取出自然冷卻。獲得無任何雜質和高反應活性的顆粒尺寸為50-500納米大小的非晶磷酸鈣。
實施例11將上述實施例中所得的非晶磷酸鈣置于馬弗爐內在通氧氣的條件下以10℃/min的升溫速率升到350℃下熱處理4小時后取出自然冷卻。獲得無任何雜質和高反應活性的顆粒尺寸為20-300納米大小的非晶磷酸鈣。
權利要求
1.一種納米非晶磷酸鈣的制備方法，其制備步驟依此包括A)將磷源化合物溶于水或是有機溶劑中，配制成濃度為0.1M～1M的A溶液，置于-5～50℃下；將鈣源化合物溶于水或是有機溶劑中，配制成濃度為0.1M～1M的B溶液，置于-5～50℃下；B)將適量的有機物溶于A溶液中形成A1溶液，置于-5～50℃下；或者將適量的有機物溶于B溶液中形成B1溶液，置于-5～50℃下；其中A1溶液和B1溶液有機物的添加量相對于溶液體積的質量百分比為0.1～10w/v％；C)按Ca/P原子數之比為1.00～2.00，將A1溶液加入B溶液，或者將A溶液加入到B1溶液中，或者將A1溶液加入到B1溶液中；并加入堿性溶液調節pH值，在不斷地攪拌下進行反應，然后分離、洗滌、干燥，獲得納米非晶磷酸鈣。
2.按權利要求1所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于所述的磷源化合物是可溶性磷酸鹽或者磷酸，所述的鈣源化合物為可溶性鈣鹽或是氫氧化鈣。
3.按權利要求2所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于可溶性磷酸鹽為磷酸氫銨、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀；其中可溶性鈣鹽為硝酸鈣、氯化鈣、醋酸鈣。
4.按權利要求1所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于所述的有機物為環糊精、十六烷基三甲基溴化銨、二(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉、Pluronic系列非離子型表面活性劑、植酸、檸檬酸、酪蛋白磷酸多肽、磷酸單乙酯、磷酸二乙酯或磷酸三乙酯。
5.按權利要求1所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于步驟A)中的有機溶劑為乙醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。
6.按權利要求1所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于步驟C)用于調節pH值的堿性溶液為可溶性氫氧化物、有機堿性物質。
7.按權利要求6所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于步驟C)用于調節pH值的堿性溶液為氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液、尿素或六次甲基四胺。
8.按權利要求1所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于步驟C)中反應溫度為-5～50℃，反應時間為5分鐘～2天，加入堿性溶液調節pH值為7～12。
9.按權利要求1所述的納米非晶磷酸鈣的制備方法，其特征在于將制得的非晶磷酸鈣以10℃/min的升溫速率在300℃～500℃下熱處理10min～5h。
全文摘要
本發明涉及一種用于生物醫學材料等領域的磷酸鈣粉末的制備方法，尤其是涉及一種是生物性能可調節、表面性能可調控的納米非晶磷酸鈣粉末的制備方法。該方法以磷源化合物和鈣源化合物為原料，以有機物為穩定劑，在水溶液或是有機溶劑中在－5～50℃下生成沉淀，沉淀為納米非晶磷酸鈣粉末。本發明解決了溶液中無法大批量制備非晶磷酸鈣的技術難題，獲得了反應活性高、Ca/P比可調節、表面有機改性的、生物性能(如生物降解速率、生物活性、細胞黏附性等)可調節的磷酸鈣粉末。所制備的非晶磷酸鈣可以廣泛地用于生物醫學材料領域。
文檔編號C01B25/32GK1935636SQ20061009677
公開日2007年3月28日 申請日期2006年10月16日 優先權日2006年10月16日
發明者李延報, 李東旭 申請人:南京工業大學