專利名稱：N－取代的具有5－羥色胺能活性的酰亞胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景a)、本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列新的N-取代的酰亞胺衍生物及其無毒鹽，它們具有血清素5-HT1A受體高親和力，起到部分激動劑和拮抗劑的作用并可用于預(yù)防和治療與5-羥色胺能(serotonergic)神經(jīng)元相關(guān)的疾病。
b)、先有技術(shù)的說明已知，作為神經(jīng)遞質(zhì)的血清素[5-羥色胺(5-HT)]與各種生理現(xiàn)象，如食欲、記憶、溫度調(diào)節(jié)、睡眠、性行為、焦慮、抑郁和緊張狀態(tài)有關(guān)[Glennon，R.A.，J.Med.Chem.，30，1(1987)]。
也已知，對血清素敏感性受體5-HT1A受體起作用的化合物可用于預(yù)防和治療焦慮、抑郁、飲食障礙、高血壓和嘔吐。已經(jīng)報道了對各種化合物的研究結(jié)果[見“Nippon Rinsho(Japanese Journal ofClinical Medicine)”vol.47，special edition.pp.1241-1248(1989)；J.P.Feighnev，W.F.Boyer，Psychopathology，22，21(1989)；P.R.Saxena，C.M.Villalon，TIPS，11，95(1990)；N.Matsuki等人，Jpn.J.Pharmacol.Suppl.，58，313(1992)]。
具有選擇性5-HT1A受體部分激動劑活性的化合物已作為有效的抗焦慮劑在市場出現(xiàn)(buspirone HCl，8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7，9-二酮一鹽酸鹽，美國專利3,717,634]。在實驗室和臨床上評估了5-HT1A激動劑和拮抗劑在治療幾種疾病如焦慮、抑郁、精神分裂癥、由神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆引起的認(rèn)知缺陷和前列腺癌中的應(yīng)用(K.Rasmussen和V.P.Rocco，Recent Progress in Serotonin(5-HT1AReceptor Modulators，inAnnual Reports in Medicinal Chemistry，Volume 30，J.A.Bristol，編輯，pp.1-9(1995))。
EPO434561-A2和美國專利5,143,916；5,162,321；5,162,324；5,166,156和5,166,157中描述了一系列具有下列通式的可用作5-HT1A受體配體的萘基哌嗪 WO9640136-A1中描述了一系列具有下列通式的作為α1a腎上腺素能受體拮抗劑的N-(哌啶基或哌嗪基烷基)苯基乙酰胺衍生物 EP795328-A1中公開了具有下列通式的萘血清素5-HT1D受體拮抗劑作為人的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長抑制劑的新用途 其中R1是具有下列各式結(jié)構(gòu)的部分 GB2303303-A中報道了利用具有下式結(jié)構(gòu)的5HT1A或5HT2受體拮抗劑來預(yù)防或減少血清素再攝取抑制劑副作用的方法 DE19520499-A1，WO9608480A1和美國專利5,696,123和5,708,006中報道了一系列作為神經(jīng)激肽拮抗劑的芳烷基胺、酰胺和脲。
本發(fā)明和本文所描述的N-取代的酰亞胺衍生物或其可藥用鹽可用于治療與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病有關(guān)的疾病，如焦慮、抑郁、飲食障礙、高血壓、嘔吐、精神分裂癥、由早老性癡呆的神經(jīng)變性疾病引起的認(rèn)知缺陷和前列腺癌。
本發(fā)明概要因此，本發(fā)明公開了由式(I)表示的化合物或其可藥用鹽 其中n是0-5的整數(shù)；X是選自下列基團(tuán)的部分 Y是選自下列基團(tuán)的部分 R1是未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；R2獨立地為H，具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，具有1-10個碳原子的烷氧基，羥基，-(CH2)z-O-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；z是1-3的整數(shù)；R3獨立地為具有3-10個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基；R4為未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；前提條件是X不是基團(tuán) 當(dāng)R5是H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基和羥基時；n是O；R2是H；Y是基團(tuán) 并且R4是由三個取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并選自H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基和具有1-6個碳原子的烷氧基。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是下列亞組中的那些化合物及其可藥用鹽a)、具有下列通式的化合物 其中R2、R3和X如上定義；b)、具有下列通式的化合物 其中R2、R4、X和n如上所述；c)、具有下列通式的化合物 其中R2、R3、R4、X和n如上所述；d)、具有通式(I)的化合物其中R1選自未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，異喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英；并且R2、R3、R4、X和n如上所述；e)、具有通式(I)的化合物其中R2選自H，具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，具有1-10個碳原子的烷氧基，羥基，-(CH2)z-O-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，異喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英；并且R1、R3、R4、Y、X、z和n如上所述。
本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物是下列亞組中的那些化合物及其可藥用鹽a)、具有下列通式的化合物 其中R1、R2、R3和n如上所述；b)、具有下列通式的化合物 其中R1、R2、R4和n如上所述；c)、具有下列通式的化合物 其中R1、R2、R3、R4、和n如上所述；d)、具有下列通式的化合物 其中R1是未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；吲哚基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英；并且R2和n如上所述；e)、具有下列通式的化合物 其中R1是未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；吲哚基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；并且R2和n如上所述；f)、具有下列通式的化合物 其中R1是未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；吲哚基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；并且R2和n如上所述。
用于治療與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病有關(guān)的疾病，如焦慮、抑郁、飲食障礙、高血壓、嘔吐、精神分裂癥、由早老性癡呆的神經(jīng)變性性疾病引起的認(rèn)知缺陷和前列腺癌的方法中，本發(fā)明最優(yōu)選的通式(I)化合物是下列化合物或其可藥用鹽環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁英)-5-基}-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-(4-芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-(4-甲氧基芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸苯甲酰基-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；N-苯甲酰基-N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺和(R)-N-苯甲酰基-N-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺。
尤其是，本發(fā)明也提供通過作用于需要治療的溫血動物5-HT1A受體治療與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病有關(guān)的疾病，如焦慮、抑郁、飲食障礙、高血壓、嘔吐、精神分裂癥、由早老性癡呆的神經(jīng)變性性疾病引起的認(rèn)知缺陷和前列腺癌的方法，它包括給予所述溫血動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，有效量式(I)化合物或其可藥用鹽。
對于上述和本文所提到的化合物來說，除非另外說明，解釋下列術(shù)語。
除非另外說明，術(shù)語鹵素可選自氟、氯、溴和碘。
除非另外說明，術(shù)語烷基包括支鏈或非支鏈的飽和脂族烴基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基等。
術(shù)語鏈烯基包括至少包含一個碳-碳雙鍵，各雙鍵獨立地為順式、反式或非幾何異構(gòu)體的支鏈或非支鏈烴基。
術(shù)語鏈炔基包括至少包含一個碳-碳三鍵的支鏈或非支鏈烴基。
術(shù)語烷氧基包括通過氧橋連接的支鏈或非支鏈烴基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語全鹵代烷基包括其中三個或多個氫被鹵素替換的支鏈或非支鏈烴基，包括基團(tuán)如三氟甲基、全氟乙基等。
術(shù)語全鹵代烷氧基包括通過氧橋連接的其中三個或多個氫被鹵素替換的支鏈或非支鏈烴基，包括基團(tuán)如三氟甲氧基、全氟乙氧基等。
術(shù)語環(huán)烷基包括飽和的單環(huán)，它包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
術(shù)語環(huán)烯基包括至少包含一個碳-碳雙鍵的不飽和單環(huán)，其實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。
本文所使用的苯基是指6-元芳環(huán)。
當(dāng)單獨使用時，術(shù)語芳基包括稠合或非稠合的單環(huán)芳基。優(yōu)選的芳基包括未取代的或由1、2或3個取代基取代的苯基、α-萘基和β-萘基等。
術(shù)語雜芳基包括未取代的或取代的單環(huán)雜芳環(huán)基，優(yōu)選的包括2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基。
術(shù)語二環(huán)雜芳基包括未取代的或取代的二環(huán)飽和環(huán)、不飽和環(huán)或芳族環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的是吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英。
當(dāng)R3和R4在下列部分如 中多次使用時，各R3或R4可以是相同的或不同的。
實施該技術(shù)的那些人可以理解，當(dāng)R1、R2、R3和R4包含不對稱碳時，式(I)化合物的定義包含所有可能的具有下文所描述活性的立體異構(gòu)體、及其混合物和區(qū)域異構(gòu)體。可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法得到純品形式的區(qū)域異構(gòu)體。尤其是，所述定義包含任何旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，也包含外消旋的和通過對映體拆分方法拆開的純R和S立體異構(gòu)體以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物及其可藥用鹽，它們具有下文所描述的活性。可通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)或?qū)τ钞悩?gòu)體特定合成方法得到純品形式的旋光異構(gòu)體。可以理解，本發(fā)明包含所有結(jié)晶形式的式(I)化合物。本發(fā)明堿性化合物的可藥用鹽是那些由有機酸和無機酸衍生的那些，所述有機酸和無機酸如乳酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似已知的可接受的酸。
因此，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物。尤其，本發(fā)明提供一種包含有效量本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明也提供制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括(a)、將式R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR3(A)或R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR4(B)或R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)化合物或其鹽與式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸的活性衍生物反應(yīng)，其中R2、R3、R4、n和X如權(quán)利要求1所定義；或(b)將式R3CO-NH-COR4酰亞胺或其鹽用烷化劑進(jìn)行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上所述；并且如果需要，將所得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。式(A)或(B)化合物或其鹽可通過下列方法制備，所述方法包括(a)、將式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)化合物或其活性衍生物與式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸或其酰化衍生物反應(yīng)，其中R2、R3、R4、n和X如上所述；或(b)、將式R3CO-NH2或R4CO-NH2酰胺或其鹽用烷化劑進(jìn)行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上所述；并且如果需要，將所得到的式(A或B)化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
式(I)化合物可通過已知可用于制備酰亞胺的方法制備。尤其式A或B酰胺或式C胺可用羧酸R3CO2H或R4CO2H的活性衍生物如酰氯酰基化，優(yōu)選在堿，例如叔胺如三乙胺存在下進(jìn)行。在式C胺情況下，使用足夠的酰化劑將所述胺轉(zhuǎn)化為酰亞胺。如果需要，將胺轉(zhuǎn)化為酰亞胺可通過單步方法或兩步方法進(jìn)行，所述兩步方法包括制備酰胺的第一步和將酰胺轉(zhuǎn)化為酰亞胺的第二步。式A或B的酰胺的形成也可以通過將羧酸R2CO2H或R4CO2H與式C胺在縮合劑存在下反應(yīng)或與所述胺的活性衍生物反應(yīng)進(jìn)行。式A或B的酰胺也可以通過將酰胺R3CONH2或R4CONH2進(jìn)行N-烷基化制備。可使用的烷化劑包括式R2-(CH2)n-CHZ-CH2X化合物，其中Z為離去基團(tuán)，例如氯、溴或甲苯磺酰氧基，優(yōu)選地在堿，例如叔胺如三乙胺存在下進(jìn)行。可用類似的方法，通過用適宜的酰亞胺作為進(jìn)行N-烷基化的物質(zhì)制備式I化合物。
本發(fā)明詳述式I化合物可如方案I所述，從其中n，R2和X如上所述的胺中間體1開始，通過用2當(dāng)量其中R3如上所述的酰基氯2酰化，得到其中n、R2、R3和X如上所述的酰亞胺3，并且可將它以可藥用鹽的形式分離。
胺中間體1可進(jìn)一步用其中R4如上所述的酰基氯4酰化，得到其中n、R2、R4和X如上所述的酰亞胺5，并且可將它以可藥用鹽的形式分離。
方案I 如方案II所述，式I化合物可從其中n、R2和X如上所述的胺中間體1開始，通過連續(xù)用酰基氯2和4酰化制備。用其中R3如上所述的酰基氯2酰化胺中間體1，得到其中n、R2、R3和X如上所述的酰胺6，進(jìn)一步用酰基氯4酰化，得到其中n、R2、R3、R4和X如上所述的酰亞胺7，并且可將它以可藥用鹽的形式分離。
方案II 或者，如方案III所述，酰亞胺7可通過在偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)存在下用適宜的其中R3如上所述的羧酸8，或者用適宜的偶聯(lián)劑，包括1)N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺加1-羥基苯并三唑2)苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP-試劑)3)N，N’雙[2-氧-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(phosphorodiamidicchloride)(BOP-Cl)4)二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinylchloride)(Dpp-C1)5)二乙氧基磷酰基氰(diethoxyphosphorylcyanide)6)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物7)苯基二氯磷酸鹽加咪唑，引入第一個酰基，得到其中n、R2、R3和X如上所述的酰胺6來制備。將酰胺6用酰氯4酰化得到其中n、R2、R3、R4和X如上所述的酰亞胺9。
方案III 胺中間體1可用兩種通用方法制備。如方案IV所述，應(yīng)用第一種通用方法，通過將適宜的其中X如上所述的芳基哌嗪、哌啶或四氫吡啶10與溴乙腈在堿，包括但不限制于三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或吡啶存在下縮合，得到腈11，然后在披鈀碳和氫存在下還原或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到其中R2為H并且n為O的胺1，合成其中R2為H并且n為O的未取代化合物。
方案IV 應(yīng)用第二種通用方法，可通過方案V中所述的3步合成其中R2和n如上所述的胺中間體1。其中R2和n如上所述的氨基酸12可轉(zhuǎn)化為保護(hù)的氨基甲酸叔丁基酯中間體13，該中間體13可在偶聯(lián)劑(DCC)存在下與適宜的芳基哌嗪、哌啶或四氫吡啶10或者與上述偶聯(lián)劑縮合，得到保護(hù)的胺14。可在酸催化劑存在下除掉氨基甲酸叔丁基酯(BOC)保護(hù)基得到胺15，所述胺15可通過使用適宜的還原劑如氫化鋰鋁或硼烷轉(zhuǎn)化為其中R2、X和n如上所述的所需胺中間體1。
方案V 在適用于所使用試劑和原料和適用于完成轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，分子中存在的各種官能團(tuán)必須與所準(zhǔn)備進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化一致。這可能使判斷合成步驟的順序、保護(hù)基和脫保護(hù)條件(如果需要)成為必需。起始物質(zhì)上的取代基可以是與某些反應(yīng)條件不相容的。對與反應(yīng)條件相容的取代基的限定對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。上述方案中的某些化合物具有不對稱中心。因此，所述化合物可以存在至少兩種或者通常多種立體異構(gòu)體。本發(fā)明包含所述化合物的所有立體異構(gòu)體，無論是與其它立體異構(gòu)體分離的或者是以任何比例與其它立體異構(gòu)體混合的，并因此包括，例如異構(gòu)體的對映異構(gòu)體的外消旋混合物以及非對映異構(gòu)體混合物。任何化合物的絕對構(gòu)型都可以通過常規(guī)X-線晶體照相術(shù)測定。
本發(fā)明另一方面提供一系列在人或動物疾病治療方法中應(yīng)用的上述式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物具有5-HT1A受體高親和力并且該活性通過如下使用藥理學(xué)試驗方法和有代表性的本發(fā)明化合物確定。如J.Dunlop，Y.Zhang，D.L.Smith和L.E.Schechter在Journal ofPharmacological and Toxicological Methods 40，47-55(1998)中所描述的，按照改進(jìn)后的J.Zgombick等人在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，354，226-236(1996)中所描述的方法，通過測定試驗化合物將[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氫萘)從它在由人5-HT1A受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中受體配合物的結(jié)合部位上置換下來的能力來確定對血清素5-HT1A受體的親和力。所述改進(jìn)包括利用包含克隆的人5-HT1A受體的細(xì)胞代替5-HT1D受體；利用[3H]-8-OH-DPAT(1.5mM)作為放射性配體來代替[3H]-LSD；利用10μM5-HT進(jìn)行非特異性結(jié)合的測定；試驗過程在室溫下進(jìn)行而不是在37℃下進(jìn)行。如表1所述，本發(fā)明化合物顯示具有5-HT1A受體高親和力。
表1實施例5-HT1A親和力(IC50)實施例6 3.10nM實施例7 4.55nM實施例8 4.77nM實施例9 2.69nM實施例1061.01nM實施例110.38nM實施例120.78nM實施例145.13nM實施例1523.45nM實施例1679.60nM按照改進(jìn)的Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.，109，1120(1993))所描述的方法，通過評定試驗化合物刺激[35S]-GTPγS與人5-HT1A受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中的5-HT1A受體-G-蛋白配合物結(jié)合的能力，顯示本發(fā)明某些化合物具有5-HT1A受體部分激動劑活性。所述改進(jìn)包括利用包含克隆的人5-HT1A受體的細(xì)胞而不是毒蕈堿受體；介質(zhì)的pH為8而不是7.4；利用10μMGDP；試驗過程在37℃下進(jìn)行而不是在30℃下進(jìn)行。在本測定中證明具有激動劑活性的本發(fā)明化合物的IC50值在1-100nM之間。
如J.Dunlop，Y.Zhang，D.L.Smith和L.E.Schechter在Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 40，47-55(1998)中所描述的，利用改進(jìn)后的J.Zgombick等人在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，354，226-236(1996)中所描述的方法，通過測定試驗化合物抑制forskolin-刺激的人5-HT1A受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中cAMP更新的能力，證明本發(fā)明某些化合物具有5-HT1A拮抗劑活性。在本測定中證明具有拮抗劑活性的本發(fā)明化合物的IC50值在1-100nM之間。
基于在標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗方法中的活性，本發(fā)明化合物能調(diào)整5-羥色胺能的活性并因此可用于治療與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病有關(guān)的疾病，如焦慮、抑郁、飲食障礙、高血壓、嘔吐、精神分裂癥、由早老性癡呆的神經(jīng)變性性疾病引起的認(rèn)知缺陷和前列腺癌。
因此，按照本發(fā)明該方面，本發(fā)明提供利用式(I)化合物或其可藥用鹽來生產(chǎn)藥物，該藥物用于制備可用作預(yù)防和治療溫血動物如人與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病，如焦慮、抑郁、飲食障礙、高血壓、嘔吐、精神分裂癥、由早老性癡呆的神經(jīng)變性性疾病引起的認(rèn)知缺陷和前列腺癌的藥物組合物的激動劑和拮抗劑。
本發(fā)明化合物可單獨配制或與一種或多種可藥用載體(例如，溶劑、稀釋劑等)聯(lián)合配制；并且可以劑型如片劑、膠囊劑、可分散粉劑、顆粒劑或包含例如大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液、包含例如大約10-50％糖的糖漿劑和包含例如大約20-50％乙醇的酏劑等形式口服施用，或者以劑型如滅菌注射溶液或在等滲介質(zhì)中包含大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液形式通過非腸道施用。與載體聯(lián)合配制的該藥物制劑中可包含，例如大約0.05-90％，更常見大約5-60％(重量比)的活性組分。
所使用活性組分的有效劑量可依所使用特定化合物、給藥方式和所治療疾病的嚴(yán)重性改變。然而通常，當(dāng)每天以大約0.5-1000mg/kg動物體重的劑量，并且隨意地以每天2-4次的分劑量或以持續(xù)釋放形式給予本發(fā)明化合物時，能得到令人滿意的結(jié)果。對于最大的動物而言，每日劑量為大約1-1000mg，優(yōu)選大約2-500mg。適用于內(nèi)用的劑型在與固體或液體可藥用載體的混合物中包含大約0.5-1000mg活性化合物。該劑量方案可調(diào)節(jié)以便提供最佳治療反應(yīng)。例如，根據(jù)所治療疾病的緊急情況，每日可給予幾個分劑量或者可按比例減少所述劑量。
本發(fā)明化合物可通過口服、靜脈、肌肉或皮下途徑給予。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括滅菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和可食用油如玉米油、花生油和芝麻油，根據(jù)活性組分的性質(zhì)和所期望的特定給藥途徑而定。制備藥物組合物中通常使用的助劑優(yōu)選地可包括，如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧劑例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從容易制備和施用的觀點看，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和固體或液體填充的的膠囊劑。優(yōu)選口服施用化合物。在某些情況下，可能需要將化合物以氣霧劑直接給予到導(dǎo)氣管中。
本發(fā)明化合物也可以通過非腸道或腹膜內(nèi)給予。可在與表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合的水中制備這些活性化合物游離堿或可藥用鹽的溶液或懸浮液。也可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其油混合物中制備分散體。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑中包含防腐劑以防止微生物生長。
適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散體和用于臨時配制無菌注射溶液或分散體的無菌粉劑。在所有情況下，所述劑型必須是無菌的并且必須是達(dá)到容易通過注射器程度的流體。它在生產(chǎn)和貯存條件下必須是穩(wěn)定的并且必須具有抗微生物如細(xì)菌和真菌污染的作用。載體可以是溶劑或包含，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)，其適宜的混合物和植物油的分散體介質(zhì)。
下列實施例舉例說明而不是限定用于制備本發(fā)明有代表性化合物的方法。
實施例1[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙腈在70℃氮環(huán)境下，將溴乙腈(2.38g，19.86mmol)、苯并二噁英-5-基哌嗪(5.1g，19.86mmol)、和三乙胺(11.05ml，79.4mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液攪拌3天。加入水(300ml)，產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(6×50ml)中。合并的有機層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮得到在放置過程中固化的所需化合物，為淡黃色油狀物(5.1g，99％產(chǎn)率)。化合物通過在乙酸乙酯中用醚制HCl處理分離得到其鹽酸鹽的淡黃色固體，mp＝193-194℃；MS(+)ESI m/z＝260(M+H)+。分析C14H17N3O2·HCl·0.75H2O計算值C54.37；H6.36；N13.59實測值C54.55；H6.36；N15.50。
實施例22-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙胺在0℃氮環(huán)境下，將[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙腈(1.55g，5.97mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液通過滴加1M氫化鋰鋁的四氫呋喃(6.0ml，6.0mmol)溶液進(jìn)行處理，所得到的溶液攪拌過夜，在此期間，溶液的溫度達(dá)到室溫。通過滴加飽和氯化銨溶液至剛好停止產(chǎn)生泡沫將反應(yīng)淬火。所得到的混合物通過硅藻土墊板過濾，用乙酸乙酯充分洗滌。合并的有機溶液用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mp＝68-69℃；MS(+)ESI m/z＝264(M+H)+。分析C14H12N3O2計算值C63.85；H8.04；N15.96實測值C63.64；H8.13；N15.36。
實施例3(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙基}-氨基甲酸-叔丁基酯在0℃下，向D-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸(4.0g，21.1mmol)和1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(4.47g，23.3mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.05g，21.1mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(3.71g，27.5mmol)和1-甲基嗎啉(3.4ml，31.7mmol)。所得到的混合物攪拌過夜，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，將反應(yīng)混合物用水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)稀釋并將兩層分離。水層用乙酸乙酯提取(3×30ml)。合并的有機層用1N HCl水溶液(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙基}-氨基甲酸-叔丁基酯(7.24g，95％)，為黃色油狀物。
實施例4(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氨基-丙-2-1-酮將(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙基}-氨基甲酸-叔丁基酯(7.24g，19.9mmol)溶解在4N HCl水溶液/二噁烷的1∶1混合物(100ml)中并在室溫下攪拌過夜。將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮得到所需(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基-1-基]-2-氨基-丙-2-1-酮(5.90g，99％)，為鹽酸鹽。
實施例5(R)-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}-胺將上述(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氨基-丙-2-1-酮鹽酸鹽(5.90g，19.7mmol)在室溫下溶解在無水四氫呋喃(60ml)中。加入三乙胺(6.3ml，45mmol)，然后滴加1M硼烷的四氫呋喃(77.5ml，45mmol)溶液。所得到的混合物回流18小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(60ml)和2N HCl水溶液，所得到的混合物在室溫下攪拌1小時。將兩層分離，水層通過小心地加入50％NaOH水溶液堿化。所得到的堿性混合物用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮得到4.62g(94％)所需2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺，為無色油狀物，該油狀物不必進(jìn)一步純化即可使用。
實施例6環(huán)己基羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽在0℃下，向2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.40g，1.7mmol)和三乙胺(0.95ml，6.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入環(huán)己烷羧酸酰基氯(0.56g，3.8mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(二氯甲烷/甲醇)純化，然后用乙醇化HCl轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到0.77g(86％)標(biāo)題化合物，為白色固體；mp＝159-160℃；MS(+)ESI m/z＝456(M+H)+。分析C27H41N3O2·2HCl計算值C61.35；H8.20；N7.95實測值C61.16；H8.29；N8.04。
實施例7環(huán)己基羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽在0℃下，向2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.16g，0.66mmol)和三乙胺(0.137ml，2.64mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入環(huán)己烷羧酸(0.22g，1.49mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(二氯甲烷/甲醇)純化，然后用乙醇化HCl轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到0.22g(81％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體；mp＝144-146℃；MS(+)ESI m/z＝465(M+H)+。分析C28H40N4O2·2HCl計算值C62.56；H7.88；N10.42實測值C62.32；H8.01；N10.27。
實施例8環(huán)己基羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-
基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺倍半鹽酸鹽一水合物在0℃下，向2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.20g，0.76mmol)和三乙胺(0.31ml，2.28mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入環(huán)己烷羧酸酰基氯(0.33g，2.28mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(乙酸乙酯/己烷)純化，然后在乙酸乙酯中轉(zhuǎn)化為1.5鹽酸鹽一水合物，得到0.28g(67％)標(biāo)題化合物，為白色固體；mp＝148-149℃；MS(+)ESI m/z＝484(M+H)+。分析C28H41N3O4·1.5HCl·H2O計算值C60.45；H8.06；N7.55實測值C60.45；H7.92；N7.56。
實施例9(R)-環(huán)己基羧酸環(huán)己烷羰基-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺富馬酸鹽在0℃下，向(R)-1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.48g，1.9mmol)和三乙胺(2.0ml，14.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入環(huán)己烷羧酸酰基氯(1.04g，7.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(乙酸乙酯/己烷)純化，然后在乙醇中轉(zhuǎn)化為一富馬酸鹽，得到0.87g(78％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體；mp＝127-130℃；MS(+)ESIm/z＝470(M+H)+。分析C28H43N3O3·C4H4O4計算值C65.62；H8.09；N7.17實測值C65.54；H8.12；N7.07。
實施例10(R)-環(huán)己基羧酸環(huán)己烷羰基-{1-芐基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺富馬酸鹽在0℃下，向(R)-1-(4-芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.49g，1.5mmol)和三乙胺(0.84ml，6.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入環(huán)己烷羧酸酰基氯(0.66g，4.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(乙酸乙酯/己烷)純化，然后在乙酸乙酯中轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽，得到0.79g(80％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體；mp＝146-147℃；MS(+)ESIm/z＝546(M+H)+。分析C34H47N3O3·C4H4O4計算值C68.96；H7.77；N6.35實測值C68.62；H7.80；N6.29。
實施例11(R)-環(huán)己基羧酸環(huán)己烷羰基-{1-(4-甲氧基芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽在0℃下，向(R)-1-(4-甲氧基芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.21g，0.59mmol)和三乙胺(0.33ml，2.36mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入環(huán)己烷羧酸酰基氯(0.19g，1.33mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(二氯甲烷/甲醇)純化，然后用乙醇化HCl轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，得到0.30g(84％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體；mp＝106-108℃；MS(+) ESI m/z＝576(M+H)+。分析C35H49N3O4·HCl計算值C68.66；H8.23；N6.86實測值C68.57；H7.87；N6.95。
實施例12(R)-環(huán)己基羧酸環(huán)己烷羰基-{1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基}-酰胺鹽酸鹽一水合物在0℃下，向(R)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.21g，0.56mmol)和三乙胺(0.31ml，2.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入環(huán)己烷羧酸酰基氯(0.18g，1.26mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(二氯甲烷/甲醇)純化，然后用乙醇化HCl轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽一水合物，得到0.28g(77％)標(biāo)題化合物，為白色固體；mp＝136-138℃；MS(+)ESI m/z＝599(M+H)+。分析C37H50N4O3·HCl·H2O計算值C68.02；H8.17；N8.57實測值C67.29；H7.77；N8.31。
實施例13環(huán)己基羧酸{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}-酰胺在0℃氮環(huán)境下，將2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙胺(0.20g，0.76mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用環(huán)己烷碳酰氯(0.11g，0.76mmol)處理。所得到的反應(yīng)混合物攪拌過夜，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。將產(chǎn)物通過加入己烷沉淀，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽半水合物(0.25g，80％)，為白色固體；mp＝165-166℃；MS(+)ESI m/z＝374(M+H)+。分析C21H31N3O3·HCl·0.5H2O計算值C60.20；H7.94；N10.03實測值C60.19；H7.88；N9.83。
實施例14環(huán)己基羧酸苯甲酰基-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基乙基]-酰胺鹽酸鹽倍半水合物在0℃下，向環(huán)己基羧酸{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺鹽酸鹽半水合物(0.14g，0.34mmol)和三乙胺(0.14ml，1.02mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.096g，0.68mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(乙酸乙酯/己烷)純化，并用乙醚化HCl轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽倍半水合物，得到0.08g(45％)標(biāo)題化合物，為白色固體；mp＝169-171℃；MS(+)ESI m/z＝478(M+H)+。分析C28H35N3O4·HCl·1.25H2O計算值C62.68；H7.23；N7.83實測值C62.27；H6.82；N7.54。
實施例15N-苯甲酰基-N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺鹽酸鹽半水合物在0℃下，向2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.50g，2.12mmol)和三乙胺(1.2ml，8.48mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.75g，6.36mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(乙酸乙酯/己烷)純化，然后用乙醚化HCl轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽半水合物，得到0.38g(37％)標(biāo)題化合物，為白色固體；mp＝208-209℃；MS(+)ESI m/z＝444(M+H)+。分析C27H29N3O3·HCl·0.25H2O計算值C66.93；H6.35；N8.67實測值C66.59；H6.45；N8.61。
實施例16(R)-N-苯甲酰基-N-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺半富馬酸鹽半水合物在0℃下，向(R)-1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.57g，2.3mmol)和三乙胺(1.3ml，9.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.45ml，3.9mmol)。將該反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌18小時，在此期間，該混合物的溫度達(dá)到室溫。然后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到粗品，將該粗品在通過硅膠上閃式色譜層析(乙酸乙酯/己烷)純化，然后在乙醇中轉(zhuǎn)化為半富馬酸鹽，得到0.29g(24％)標(biāo)題化合物，為黃褐色固體；mp＝115-120℃；MS(+)ESI m/z＝458(M+H)+。分析C28H31N3O3·0.5C4H4O4·0.70H2O計算值C68.21；H6.57；N7.95實測值C68.29；H6.29；N7.62。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中n是0-5的整數(shù)；X是選自下列基團(tuán)的部分 Y是選自下列基團(tuán)的部分 R1是未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；R2獨立地為H，具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，具有1-10個碳原子的烷氧基，羥基，-(CH2)z-O-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；z是1-3的整數(shù)；R3獨立地為具有3-10個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基；R4為未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；前提條件是X不是基團(tuán) 當(dāng)R5是H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基和羥基時；n是O；R2是H；Y是基團(tuán) 并且R4是由三個取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并選自H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基和具有1-6個碳原子的烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Y為部分
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Y為部分
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Y為部分
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，異喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R2選自H，具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，具有1-10個碳原子的烷氧基，羥基，-(CH2)z-O-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，異喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X為部分 Y為部分
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X為部分 Y為部分
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X為部分 Y為部分
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X為部分 Y為部分 R1是未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；吲哚基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X為部分 Y為部分 R1是未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；吲哚基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X為部分 R1是未取代的或由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；吲哚基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；Y為部分
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]-二噁英)-5-基}-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-(4-芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-(4-甲氧基芐基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-環(huán)己烷羧酸環(huán)己烷羰基-{1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；環(huán)己烷羧酸苯甲酰基-{2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；N-苯甲酰基-N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺；(R)-N-苯甲酰基-N-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺；及它們的可藥用鹽。
14.一種用于治療與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病有關(guān)的疾病的藥物組合物，它包括給予需要治療的哺乳動物有效量式(I)化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體 其中n是0-5的整數(shù)；X是選自下列基團(tuán)的部分 Y是選自下列基團(tuán)的部分 R1是未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；R2獨立地為H，具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，具有1-10個碳原子的烷氧基，羥基，-(CH2)z-O-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；z是1-3的整數(shù)；R3獨立地為具有3-10個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基；R4為未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；前提條件是X不是基團(tuán) 當(dāng)R5是H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基和羥基時；n是O；R2是H；Y是基團(tuán) 并且R4是由三個取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并選自H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基和具有1-6個碳原子的烷氧基。
15.治療溫血動物與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病的方法，它包括給予所述溫血動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，有效量式(I)化合物或其可藥用鹽 其中n是0-5的整數(shù)；X是選自下列基團(tuán)的部分 Y是選自下列基團(tuán)的部分 R1是未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；R2獨立地為H，具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，具有1-10個碳原子的烷氧基，羥基，-(CH2)z-O-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6個碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；z是1-3的整數(shù)；R3獨立地為具有3-10個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基；R4為未取代的或由一個或多個取代基取代的具有6-12個碳原子的芳基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的鏈烯基，具有2-10個碳原子的鏈炔基，羥基，具有1-10個碳原子的烷氧基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷基，具有1-10個碳原子的全鹵代烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有5或6個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的雜芳基，所述雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；具有8-20個環(huán)原子并且包含1-3個可以相同或不同并選自氮、氧和硫雜原子的二環(huán)雜芳基，所述二環(huán)雜芳基是未取代的或由1-3個取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和鹵素；前提條件是X不是基團(tuán) 當(dāng)R5是H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基和羥基時；n是O；R2是H；Y是基團(tuán) 并且R4是由三個取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并選自H，鹵素，具有1-6個碳原子的烷基和具有1-6個碳原子的烷氧基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中溫血動物與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病選自焦慮、抑郁、飲食障礙、高血壓、嘔吐、精神分裂癥、由早老性癡呆的神經(jīng)變性性疾病引起的認(rèn)知缺陷和前列腺癌。
17.權(quán)利要求16的方法，其中溫血動物與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病為抑郁。
18.權(quán)利要求16的方法，其中溫血動物與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病為焦慮。
19.權(quán)利要求16的方法，其中溫血動物與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病為早老性癡呆的神經(jīng)變性性疾病。
20.權(quán)利要求1中所要求的化合物在制備用于治療與5-羥色胺能神經(jīng)元相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1化合物的制備方法，它包括(a)、將式R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR3(A)或R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR4(B)或R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)化合物或其鹽與式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸的活性衍生物反應(yīng)，其中R2、R3、R4、n和X如權(quán)利要求1所定義；或(b)將式R3CO-NH-COR4酰亞胺或其鹽用烷化劑進(jìn)行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上定義；并且如果需要，將所得到的如權(quán)利要求1所示并定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
22.式R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR3(A)或R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR4(B)化合物或其鹽，其中R2、R3、R4、n和X如權(quán)利要求1所定義。23、制備權(quán)利要求22所要求的化合物的方法，該方法包括(a)、將式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)或其活性衍生物與式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸或其酰化衍生物反應(yīng)，其中R2、R3、R4、n和X如權(quán)利要求22所定義；或(b)、將式R3CO-NH2酰胺或其鹽用烷化劑進(jìn)行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上定義；并且如果需要，將所得到的如權(quán)利要求22所示并定義的式(A或B)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物,其中R
文檔編號C07D209/08GK1342152SQ00804520
公開日2002年3月27日 申請日期2000年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月2日
發(fā)明者W·E·奇爾德斯, M·G·凱利, 張敢, Y·L·帕爾默, E·J·波德萊斯尼 申請人:美國家用產(chǎn)品公司