專利名稱：不對稱六羥基聯苯衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及聯苯類化合物及其制備方法，尤其涉及一種不對稱六羥基聯苯衍生物及其制備方法。
背景技術：
自從1981年報道第一例艾滋病患者，1983年分離鑒定出艾滋病病毒(HIV)，研究發現其繁殖過程大致可分為以下幾個步驟吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質合成、病毒基因組核酸的復制、晚期蛋白質合成、核殼體裝配、病毒體成熟、釋放等。每個環節均可作為篩選抗HIV藥物的靶點，其中蛋白質的合成和病毒基因組核酸復制是最關鍵的步驟。目前篩選抗HIV藥物的焦點集中于尋找這些特異性酶的抑制劑，包括逆轉錄酶(RT)抑制劑、蛋白質合成酶抑制劑、逆轉錄酶啟動因子抑制劑等。此外合成靶向藥物、制備導向制劑、研制反義藥物、發展基因移植治療也均是當前正在開展的尋找研制抗HIV藥物的領域。隨著各種病毒的分離確證以及對病毒繁殖過程的分子水平認識，抗病毒藥物的研究和尋找方法必將更為有效，并將出現越來越多的特效抗病毒藥物。1987年制藥公司就獲準通過了第一種治療艾滋病的藥物-拉米呋啶(AZT)。盡管該藥未治愈一例病人，但它可減輕癥狀，延長患者的生命。1995年，制藥公司推出了一類新的蛋白酶抑制劑，這類藥物阻滯了艾滋病毒的蛋白質復制，同時也發現一種蛋白酶抑制劑加兩種其他抗病毒藥物的復合制劑(雞尾酒)可大大降低艾滋病人血液中的病毒，但仍有少量的艾滋病毒“隱藏”在患者的細胞中。同時，艾滋病毒還有變異及產生耐藥性等，給藥物治療也帶來了更艱難的工作。但可以肯定，隨著藥物治療成功不斷增加和新藥的研制與開發，艾滋病患者會有新的希望。目前治療艾滋病的藥物可分為三大類①核苷類逆轉錄酶抑制劑，其作用于HIV RNA等逆轉錄酶連結過程中，促使其成為缺陷DNA而使HIV等宿主細胞DNA整合后無法復制，現有藥物AZT、3TC、ddI、ddC、D4T等；②非核苷類逆轉錄酶抑制劑，其作用機制是阻止HIV RNA直接連接RT，不讓其編碼成DNA。現有藥物Nevirapine等；③蛋白酶抑制劑，其主要作用于HIV復制的最后階段。由于蛋白酶被抑制，使之從感染的CD4細胞核中形成DNA不能聚集和釋放。現有藥物Saquinavir mesylate，Indinavir等。
為了發現更新更有效的抗HIV新藥，人們從天然植物提取或對其進行修飾均發現了一些抗HIV活性化合物。例如，聯苯類化合物(US 5612341，4868207，5103023，5182404，5233057，4849448，4996331，5264594，4904694，4987240)，單寧類衍生物(Okuda etal，Planta Med.55(2)，117-122，1989；Bokeschetal，J.Nat.Prod.，56(7)，1123-1129，1993；Nakashima etal.Antiviral Res.18(1)，91-103，1992；Kilkuskie etal，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2(12)，1529-1534，1992)等。
這些化合物都有不同程度的抗HIV活性，所以是一類新型的抗HIV藥物，但是在現有文獻中，迄今尚未見到有采用化學合成方法獲得聯苯類化合物的報道，以及將其用于制備抗HIV病毒化合物的用途。
關于聯苯類化合物治療乙型肝炎的專利已有報道，Japanese patent Lait-open No.60-209582，US 4868207，這些化合物都不同程度地抗HBV活性和抗HIV活性，所以是一類新型的抗病毒藥物，在現有文獻中，迄今尚未見到本發明之不對稱聯苯類化合物的報道以及它用于抗HIV和抗HBV化合物的用途。

發明內容
本發明的主要目的在于合成不對稱聯苯類化合物，提高分子的不對稱性，在體內增加了吸收度，克服現有技術存在的上述缺點，而提供一種通式(I)不對稱六羥基聯苯衍生物及其制備方法，以彌補現有技術存在的不足。
本發明的目的是由以下技術方案實現的。
本發明的不對稱六羥基聯苯衍生物，其特征在于，其為通式(I)結構 其中，R1選自羥甲基；酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R2選自酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R1和R2不同時為羥甲基；R3選自H、鹵素；R4選自甲基、乙基；R5選自甲基、乙基。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物，其中R1選自CH2OH、C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；所述R2選自C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；其中，當R1為CH2OH時，R2為CO2CH3、CO2C2H5當R1為CO2C2H5時，R2為CO2C2H5。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物，其中通式化合物是以下化合物之一4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯苯；本發明的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(A)以沒食子酸(1)為原料，在濃H2SO4催化下加入醇溶液，回流生成沒食子酸酯(2)，然后將其溶于硼砂水溶液中，滴加硫酸二烷基酯及堿性溶液，酸化生成3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(3)；在堿性水溶液中，使3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與二碘甲烷反應生成3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)；將其進行鹵化反應生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(5)；將2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與堿性水溶液回流，析出白色粉狀沉淀為2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)；再與二氯亞砜加熱回流生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)。
(B)將3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)與混酸反應生成3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸烷基酯(8)；將其用二氯化錫及濃鹽酸進行還原反應生成6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)；將6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)重氮化，然后與鹵化亞銅反應生成6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(10)；將其加入堿性水溶液中加熱回流，用鹽酸調pH＜5，得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)；然后再與二氯亞砜反應得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)。
(C)在低溫下，向水楊醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，反應慢慢升至室溫，攪拌6小時，再降溫，爾后加入2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，攪拌反應得到水楊醇二酯。
(D)將水楊醇二酯(14)與青銅粉加到干燥的DMF中，加熱回流反應得到γ-聯苯雙羧酸水楊醇酯，然后加入堿性水溶液加熱回流，調pH＜5，得到4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯苯(16)。
(E)將雙羧酸聯苯(16)與醇反應生成雙烷氧基羰基聯苯(17)，然后分別與鹵化試劑反應生成本發明通式(I)的化合物(18)或(F)將雙羧酸聯苯(16)與乙酸酐反應生成雙羧酸酐聯苯(19)，然后分別與鹵化試劑進行反應生成雙鹵代雙羧酸酐聯苯(24)，將雙鹵代雙羧酸酐聯苯用硼氫化鈉進行還原反應生成相應的雙鹵代環內酯聯苯(25+26)，然后分別與醇反應，生成本發明通式(I)的化合物(27+28)。
(G)將雙羧酸酐聯苯(19)用硼氫化鈉進行還原反應生成相應的環內酯聯苯(20+21)，然后分別與醇反應生成本發明通式(I)的化合物(23+24)。
本發明的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述醇是乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、戊醇、異戊醇或它們的混合物；所述(F)、(G)步驟中的醇還包括硫醇、胺；所述的堿性溶液是KOH、NaOH、醇鈉及其混合物；所述的堿性水溶液是KOH、NaOH、K2CO3的水溶液；所述的混酸為硫酸與硝酸的混合酸。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其中堿性溶液的濃度為10％以下。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其中4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯苯與甲醇反應生成雙甲氧基羰基聯苯，然后與cl2反應生成3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯。
本發明不對稱六羥基聯苯衍生物在制備藥物組合物中的應用。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物的應用，其中藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物的應用，其中HBV病毒藥物為抗乙肝病毒藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
本發明不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法的反應方程式為

X＝OR、SR、NRR(R＝CH3，C2H5)；27中包括27a、27b；27a中X＝Cl，27b中X＝Br；28中包括28a、28b；28a中X＝Cl，28b中X＝Br。
本發明的不對稱六羥基聯苯衍生物在制備藥物組合物中的應用。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物的應用，其特征在于，所述藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物。
前述的不對稱六羥基聯苯衍生物的應用，其特征在于，所述HBV病毒藥物為抗乙肝病毒藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
具體實施例方式
根據本發明通式化合物I的合成路線并結合實施例對發明做進一步說明，但并非限制本發明的范圍。
實施例1沒食子酸甲酯(2)的制備。
在裝有回流冷凝管和磁攪拌裝置的圓底燒瓶中加入沒食子酸(1)20g，無水甲醇60ml，濃硫酸2ml，加熱回流10h，TLC顯示原料點消失，蒸出甲醇，殘液傾入冰水中放置析出白色結晶，水洗至中性，得白色固體，經測定該固體為沒食子酸甲酯，熔點191至193℃，收率80％。
實施例23，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的制備。
在圓底燒瓶中，加入沒食子酸甲酯(2)25g，硼砂70g及1000ml水，在室溫攪拌下分別滴加硫酸二甲酯60ml，25％NaOH 100ml，反應完畢，將所得橙紅色溶液加濃硫酸酸化，洗滌得白色固體，經測定該固體為3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)，熔點111至113℃，收率83％。
實施例33，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)的制備。
在裝有回流冷凝管和磁攪拌裝置的圓底反應瓶中加入3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)10g，二碘甲烷45g，無水K2CO350g，丙酮400ml，加熱回流反應40h，過濾得粘稠物，水洗后得到黃棕色固體物，經測定該固體為3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)，熔點86至88℃，收率70.5％，1H NMR(CDCl3)δppm3.85(s，3H，-COOCH3)，3.89(s，3H，-OCH3)，6.09(s，2H，OCH2O)，7.04，7.16(D，2H，ArH，J＝1.5Hz)。
實施例42-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)的制備。
在圓底反應瓶中，加入3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)22g，冰醋酸130ml，慢慢滴加溴素17g，低溫攪拌2h，倒入冰水中，析出粉紅色沉淀，洗滌，干燥得粗品，然后用乙醇重結晶得紅色固體，經測定該固體為2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)，熔點103至104℃，收率68.40％。
實施例52-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)的制備。
在裝有回流裝置的反應瓶中，加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)5g，5％KOH水溶液150ml，加熱回流6h，趁熱過濾，冷卻加濃鹽酸酸化至pH＝2，析出白色粉狀沉淀，經測定該固體為2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)，熔點240℃分解，收率90.80％，IR(vC＝O)1700cm-1。
實施例62-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)的制備在裝有回流裝置的反應瓶中，將2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)4g加入到15ml的二氯亞砜中，加熱回流4h，冷卻析出針狀晶體，經測定該晶體為2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，熔點148℃分解，收率75至90％，MS(m/z，％)294(M+，24)，257(M+-Cl，90)，77(C6H5，100)。
實施例73，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)的制備。
在圓底燒瓶中，加入濃HNO3100ml，冰浴下分批加入3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)10g，反應完畢，倒入碎冰中，析出黃色沉淀，水洗，用乙酸乙酯重結晶得黃色針狀結晶，經測試該結晶為3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)，熔點125至126℃，收率85.3％，1H NMR(CDCl3)，δppm 3.97(s，3H，COOCH3)，4.17(s，3H，OCH3)，6.24(s，2H，OCH2O)，7.24(s，1H，ArH)。
實施例86-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)的制備。
在圓底反應瓶中，將SnCl2·2H2O 5g加入到濃HCl 50ml中，加熱使SnCl2全部溶解，降至室溫，加入3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)5g，加熱回流1h，冷至室溫，析出膏狀固體，固體用10％NaOH中和，析出白色沉淀，用環己烷回流萃取，溶液中析出無色透明針狀晶體，經測定該晶體為6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)，熔點90至91℃，收率41.0％，1H NMR(CDCl3)δppm 3.82(s，3H，COOCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，5.0(br，2H，ArNH2)，5.88(s，2H，OCH2O)，7.01(s，1H，ArH)。
實施例96-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)的制備。
(A)把五水合硫酸銅2g，溴化鉀1g及10ml水加熱溶解，將NaOH 0.6g及NaHSO30.6g的水溶液倒入上述熱溶液中，攪拌，生成白色CuBr沉淀，水洗，加入5ml 40％氫溴酸備用。
(B)在圓底反應瓶中，投入6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)和40％氫溴酸5ml，冷至0℃，慢慢滴加20％NaNO2水溶液至KI-淀粉試紙出現亮紫色停止滴加，倒入CuBr懸浮液中，出現橙紅色基-基復合物，令其分解，用苯萃取，水洗，用乙醇重結晶得白色固體，經測試該固體為6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)，熔點81至82℃，收率69.8％，1H NMR(CDCl3)δppm 3.91(s，3H，COOCH3)，4.04(s，3H，OCH3)，6.08(s，2H，OCH2O)，7.04(s，1H，ArH)。
實施例106-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)的制備。
在裝有回流裝置的反應瓶中，加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)2g，5％KOH 50ml，加入濃HCl調pH＝2，析出白色沉淀，經測試該沉淀為6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)，熔點185℃分解，收率86.80％，IR(vC＝O)1700cm-1。
實施例116-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)的制備。
在反應瓶中，加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)2g，二氯亞砜6ml，在50℃時攪拌5h，放置，析出黃色晶體，經測試該晶體為6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，熔點137至138℃，收率48.10％，IR(vC＝O)1750cm-1。
實施例12水楊醇二酯(13)的制備。
在圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺200ml，冰水浴，加入水楊醇1g，三乙胺10ml及少量DMAP，然后加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)2.4g，攪拌，緩慢升至室溫使反應維持6h，再降溫后加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，移去冰浴繼續攪拌12h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，放置析出白色沉淀，經測定該沉淀為水楊醇二酯(13)，熔點161至162℃，收率68.20％，MS(m/z，％)638(M+，6)，558(M+-Br，2)，259(C9H6O4Br+，100)，179(C9H6O4+，22)，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.86(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，5.31(s，2H，ArCH2)，6.14(s，2H，OCH2O)，6.24(s，2H，OCH2O)，6.85(s，1H，ArH)，7.36(m，2H，ArH)，7.53(s，1H，ArH)，7.5 1(m，1H，ArH)，7.63(d，1H，ArH)。
實施例13γ-聯苯雙羧酸水楊醇酯(14)的制備。
在裝有回流裝置的反應瓶中，加入水楊醇二酯(13)2g，銅粉3g及干燥的DMF 2.5ml，加熱回流5h，過濾，濃縮，用柱層析分離得白色固體，經測定該固體為γ-聯苯雙羧酸水楊醇酯，熔點203至204℃，收率35.0％，高分辨質譜M+478.0892410，M+1+479.0960160，1H NMR(Acetone-d6)δppm 3.89(s，3H，ArOCH3)，3.98(s，3H，ArOCH3)，4.64(d，1H，ArCH2)，5.96(d，1H，ArCH2)，6.09(d，2H，OCH2O)，6.13(d，2H，OCH2O)，6.70(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，7.32(m，2H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，7.54(d，1H，ArH)。
實施例14γ-聯苯雙羧酸的制備。
在裝有回流裝置的反應瓶中，加入γ-聯苯雙羧酸水楊醇酯1g，丙醇10ml，水5ml及KOH2g，加熱回流反應2h，反應完畢，用10％鹽酸調pH＝1，用乙酸乙酯萃取，蒸干，用甲醇-三氯甲烷重結晶，經測定該晶體為4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二取代聯苯雙羧酸(γ-聯苯雙羧酸)，熔點278至280℃，收率88.10％，1H NMR(Acetone-d6)δppm 3.63(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，5.82(d，2H，OCH2O)，6.00(d，2H，OCH2O)，7.11(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
實施例15(1)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯的制備。
在裝有回流裝置的反應瓶中，加入γ-聯苯雙羧酸1g，無水乙醇200ml及濃硫酸2ml，加熱回流反應5h，冷至室溫倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，析出白色固體，經測定該固體是4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯，熔點158至160℃，1H NMR(CDCl3)δppm 1.08(t，6H，2×CH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.13(q，4H，2×CH2CH3)，5.97(s，2H，OCH2O)，6.15(s，2H，OCH2O)，7.16(s，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)。
(2)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯的制備。
在裝有回流裝置的反應瓶中，加入γ-聯苯雙羧酸1g，甲醇200ml及濃硫酸2ml，加熱回流反應5h，冷至室溫倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，析出白色固體，經測定該固體是4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯，熔點為151至153℃。
實施例16(1)3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯的制備。
在圓底反應瓶中加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯1g，溶于50ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢通入氯氣，保持溫度在15℃左右，同氯氣完畢，倒入冰水中，析出沉淀，經測定它是3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯，熔點258至260℃，收率68.12％，1H NMR(CDCl3)δppm 1.15(t，6H，2×CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.01(s，3H，OCH3)，4.19(q，4H，2×CH2CH3)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.18(s，2H，OCH2O)。
(2)3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯的制備。
在圓底反應瓶中加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯1g，溶于50ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢通入氯氣，保持溫度在15℃左右，同氯氣完畢，倒入冰水中，析出沉淀，經測定它是3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯，熔點為240至242℃。
實施例17(1)3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯的制備。
在三頸反應瓶中，將4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯1g溶于5ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢滴加溴(5.4mmol)，再室溫反應3h，倒入冰水中，有機層用NaHCO3、鹽水洗，蒸去有機溶劑得到白色固體，經測定它是3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯，熔點180至181℃，收率72.08％，1H NMR(CDCl3)δppm 1.13(t，6H，2×CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.09(s，3H，OCH3)，4.20(q，4H，2×CH2CH3)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，OCH2O)。
(2)3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯的制備。
在三頸反應瓶中，將4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯1g溶于5ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢滴加溴(5.4mmol)，再室溫反應3h，倒入冰水中，有機層用NaHCO3、鹽水洗，蒸去有機溶劑得到白色固體，經測定它是3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯，熔點為175至177℃。
實施例184，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯(19)。
在干燥的圓底反應瓶中，加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2-雙羧酸10g(0.025mol)，乙酸酐60ml，電磁攪拌下，加熱至140℃全溶，繼續加熱回流約12小時至原料點消失，溶液反應液稍冷后加入150ml苯使其溶解，放置，析出白色晶體，過濾，得產物9.0g，熔點278至280℃，收率94.3％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.62(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，5,83(d，2H，OCH2O)，6.01(d，2H，OCH2O)，7.13(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
實施例194，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環內酯聯苯(20，21)。
在三頸反應瓶中加入NaBH40.4g(0.001vmol)和THF10ml及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯，0.38g(0.001mol)，冰浴冷卻下攪拌10分鐘，回流7h后，冷卻，攪拌下滴加過量鹽酸至反應液變清，蒸去有機溶劑后析出白色沉淀，水洗至中性，加入對甲苯磺酸0.1g及苯10ml，回流反應3h，水洗，無水Na2SO4干燥，得白色固體0.12g，柱分離，分別得到200.04g及210.07g，熔點20為230至232℃，21為235至237℃。
1H MR(CDCl3)δppm 3.63(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，5.02(d，2H，ArCH2)，5.87(d，2H，OCH2O)，6.03(d，2H，OCH2O)，7.15(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)。
實施例20(1)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯苯及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯的制備。
(A)將化合物20 0.5g和無水乙酸鈉0.8g在甲醇50ml中回流8h，冷后濾去沉淀(未反應物)，濾液濃縮得白色固體，溶于水中，用氯仿提取數次，干燥，得4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯苯0.21g，熔點139至141℃，收率46.0％，1H NMR(CDCl3)δppm 2.76(br，D2O交換消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.39(s，2H，ArCH2)，5.89(s，2H，OCH2O)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.75(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
(B)以21為原料，采用與(A)相同的方法進行，反應產物經測定為4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯，熔點140至142℃，收率41.1％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.78(br，D2O交換消失，OH)，3.67(s，3H，COOCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.38(s，2H，ArCH2)，5.90(s，2H，OCH2O)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.78(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)。
(2)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羥甲基聯苯及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯的制備。
(A)將化合物20 0.5g和無水乙酸鈉0.8g在乙醇50ml中回流8h，冷后濾去沉淀(未反應物)，濾液濃縮得白色固體，溶于水中，用氯仿提取數次，干燥，得4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羥甲基聯苯0.21g，熔點為139至141℃。
(B)以21為原料，采用與(A)相同的方法進行，反應產物經測定為4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯，熔點為142至145℃。
實施例213，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯(24a)的制備。
以實施例16相同的方法進行，不同的是以4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯，產物經測定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯，熔點289至290℃，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.64(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，5.82(d，2H，OCH2O)，5.99(d，2H，OCH2O)。
實施例223，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯(24b)的制備。
以實施例17相同的方法進行，不同的是以4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5，-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯，產物經測定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯，熔點292至294℃，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，5.80(d，2H，OCH2O)，5.96(d，2H，OCH2O)。
實施例233，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環內酯聯苯(25a，26a)的制備。
以實施例19相同的方法進行，不同的是以3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯，產物經測定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環內酯聯苯25a及26a。
實施例243，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環內酯聯苯(25b，26b)的制備。
以實施例19相同的方法進行，不同的是以3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯苯，產物經測定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環內酯聯苯25b及26b。
實施例253，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯苯(27a)及3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯(28a)的制備。
(A)以實施例20(1)相同的方法進行，不同的是以化合物25a為原料進行反應，產物經測定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯苯，熔點145至146℃，收率41.20％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.68(br，D2O交換消失，OH)，3.69(s，3H，COOCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.50(s，2H，ArCH2)，5.90(s，2H，OCH2O)，5.97(s，2H，OCH2O)。
(B)以實施例20(1)相同的方法進行，不同的是以化合物26a為原料進行反應，產物經測定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯。熔點147至149℃，收率38.90％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.70(br，D2O交換消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.48(s，2H，ArCH2)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.96(s，2H，OCH2O)。
實施例263，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯苯(27b)及3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯((27b)的制備。
(A)以實施例20(1)相同的方法進行，不同的是以化合物25b為原料進行反應，產物經測定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯苯，熔點150至152℃，收率40.8％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.65(br，D2O交換消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，4.51(s，2H，ArCH2)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.98(s，2H，OCH2O)。
(B)以實施例20(1)相同的方法進行，不同的是以化合物26b為原料進行反應，產物經測定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯，熔點153至155℃，收率40.2％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.67(br，D2O交換消失，OH)，3.69(s，3H，COOCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.52(s，2H，ArCH2)，5.93(s，2H，OCH2O)，5.99(s，2H，OCH2O)。
經初步藥理實驗，某些化合物抗HIV-1、HBV活性試驗數據如表1所示。

經過上述試驗結果，本領域技術人員熟知，本發明的某些化合物具有一定的抗HIV和抗HBV活性。本發明通式(I)化合物以及實施例列舉化合物都具有抑制HIV和HBV病毒的活性，且較少出現其他毒副作用，是一類非核苷類抗病毒藥，可用于制備治療艾滋病和乙肝以及相關病癥的藥物。
以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非對本發明作任何形式上的限制，凡是依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發明技術方案的范圍內。
權利要求
1.一種不對稱六羥基聯苯衍生物，其特征在于，其為通式(I)結構 其中，R1選自羥甲基；酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R2選自酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R1和R2不同時為羥甲基；R3選自H、鹵素；R4選自甲基、乙基；R5選自甲基、乙基。
2.根據權利要求1所述的不對稱六羥基聯苯衍生物，其特征在于，所述R1選自CH2OH、C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；所述R2選自C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；其中，當R1為CH2OH時，R2為CO2CH3、CO2C2H5當R1為CO2C2H5時，R2為CO2C2H5。
3.、根據權利要求1或2所述的不對稱六羥基聯苯衍生物，其特征在于，所述通式化合物是以下化合物之一4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯苯；
4.一種如權利要求1所述的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(A)以沒食子酸(1)為原料，在濃H2SO4催化下加入醇溶液，回流生成沒食子酸酯(2)，然后將其溶于硼砂水溶液中，滴加硫酸二烷基酯及堿性溶液，酸化生成3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(3)；在堿性水溶液中，使3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與二碘甲烷反應生成3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)；將其進行鹵化反應生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(5)；將2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與堿性水溶液回流，析出白色粉狀沉淀為2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)；再與二氯亞砜加熱回流生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)。(B)將3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)與混酸反應生成3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸烷基酯(8)；將其用二氯化錫及濃鹽酸進行還原反應生成6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)；將6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)重氮化，然后與鹵化亞銅反應生成6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(10)；將其加入堿性水溶液中加熱回流，用鹽酸調pH＜5，得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)；然后再與二氯亞砜反應得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)。(C)在低溫下，向水楊醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，反應慢慢升至室溫，攪拌6小時，再降溫，爾后加入2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，攪拌反應得到水楊醇二酯(14)。(D)將水楊醇二酯與青銅粉加到干燥的DMF中，加熱回流反應得到γ-聯苯雙羧酸水楊醇酯，然后加入堿性水溶液加熱回流，調pH＜5，得到4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯苯(16)。(E)將雙羧酸聯苯(16)與醇反應生成雙烷氧基羰基聯苯(17)，然后分別與鹵化試劑反應生成本發明通式(I)的化合物(18)或(F)將雙羧酸聯苯(16)與乙酸酐反應生成雙羧酸酐聯苯(19)，然后分別與鹵化試劑進行反應生成雙鹵代雙羧酸酐聯苯(24)，將雙鹵代雙羧酸酐聯苯用硼氫化鈉進行還原反應生成相應的雙鹵代環內酯聯苯(25+26)，然后分別與醇反應，生成本發明通式(I)的化合物(27+28)。(G)將雙羧酸酐聯苯(19)用硼氫化鈉進行還原反應生成相應的環內酯聯苯(20+21)，然后分別與醇反應生成本發明通式(I)的化合物(23+24)。
5.根據權利要求4所述的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述醇是乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、戊醇、異戊醇或它們的混合物；所述(F)、(G)步驟中的醇還包括硫醇、胺；所述的堿性溶液是KOH、NaOH、醇鈉及其混合物；所述的堿性水溶液是KOH、NaOH、K2CO3的水溶液；所述的混酸為硫酸與硝酸的混合酸。
6.根據權利要求5所述的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液的濃度為10％以下。
7.根據權利要求4所述的不對稱六羥基聯苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯苯與甲醇反應生成雙甲氧基羰基聯苯，然后與cl2反應生成3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯苯。
8.權利要求1或2或3中所述的不對稱六羥基聯苯衍生物在制備藥物組合物中的應用。
9.根據權利要求8所述的不對稱六羥基聯苯衍生物的應用，其特征在于，所述藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物。
10.根據權利要求9所述的不對稱六羥基聯苯衍生物的應用，其特征在于，所述HBV病毒藥物為抗乙肝病毒藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
全文摘要
本發明提供一種不對稱六羥基聯苯衍生物及其制備方法，其為通式(I)結構，其中，R
文檔編號C07D317/48GK1616449SQ200310107029
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月14日 優先權日2003年11月14日
發明者趙康, 常俊標, 郭瑞云 申請人:趙康, 常俊標, 郭瑞云