專利名稱：加替沙星的制備及純化方法
技術領域：
本發明涉及加替沙星即(±)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備及純化方法。
背景技術：
加替沙星(gatifloxacin，AM-1155，1)，即(±)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸，是一種新的喹諾酮類抗菌劑，具有光譜高效、光毒性低的特點。
現有的加替沙星制備工藝均要先制得喹啉羧酸環合酯(III)，再從喹啉羧酸環合酯(III)制得加替沙星(I)。由喹啉羧酸環合酯(III)制備加替沙星(I)有兩種途徑(1)第一種方法是由(III)先水解得喹啉羧酸環合物(IIa)，再與N-甲基哌嗪縮合得到加替沙星(I)。由于8位甲氧基的強推電子作用，使得7-位F作為親核取代反應的離去基團活性大大降低，因此由(III)制得(I)時，收率較底，僅20％左右(參見EP241206)。(2)第二種方法是由(III)先與硼酸反應形成螯合物(IIb)(參見EP241206)，再與N-甲基哌嗪反應制得加替沙星(I)。

發明內容
本發明的目的在于提供一種操作簡便、收率較高、外觀好且產品純度高的生產加替沙星的方法。
本發明的目的可通過如下技術措施來實現在本發明制備及純化加替沙星的方法中，由喹啉羧酸環合酯(III)先與硼酸反應形成螯合物(IIb)，再與N-甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在一定的溫度下反應(反應溫度優選為70-80℃，更優選78℃)一段時間(優選為2-5小時，更優選3小時)。然后用脫酸劑(即水解劑，如三乙胺、吡啶、對二甲胺基吡啶或二甲基甲酰胺(DMF))水解。優選水解反應時間為7-13小時，更優選10小時。再用酸和稀堿分別進行處理，得到加替沙星白色粉末。所得加替沙星外觀好，純度高(HPLC分析達99.5％以上)，反應收率較高(共52.2％)，精制方法簡便，宜于工業化生產。
在本發明的方法中，所述優選極性溶劑為乙腈、二甲基亞砜(DMSO)、DMF、四氫呋喃或二氯甲烷，更優選為乙腈。
在本發明的優選實施方案中，優選的水解劑為三乙胺、吡啶、對二甲胺基吡啶或DMF。
在本發明的優選實施方案中，優選酸為鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸，更優選濃鹽酸。
在本發明的優選實施方案中，優選的稀堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，更優選5-8％的溶液，最優選5％的氫氧化鈉溶液。
本發明操作簡單，產品外觀好，收率較高，尤其可以得到高純度(HPLC分析為99.5％以上)的加替沙星。
具體實施例方式
實施例1.
在250ml反應瓶中，加入無水氯化鋅0.4g、乙酸酐120ml，加熱至80℃，然后分批加入硼酸13.2g，溫度控制在80-110℃，加畢，在110℃溫度下攪拌1小時，然后冷卻至80℃，加入化合物(III)60g與80℃反應2小時。反應結束，減壓回收乙酸酐，至瓶內有固體析出，冷卻至室溫，加入350ml無水乙醇攪拌，降溫至10℃以下使之結晶，抽濾，固體用冰水洗至中性，再用無水乙醇洗，干燥得化合物(IIb)重55g，收率70％，外觀為白色粉末。
實施例2.
在250ml反應瓶中，加入化合物(IIb)55g、乙腈170ml、2-甲基哌嗪19.5g及三乙胺56ml，加熱至60℃反應3小時，減壓蒸餾回收溶劑(液溫不超過60℃)，殘留液用無水乙醇200ml稀釋并轉移至1000ml的反應瓶內，再加入無水乙醇130ml、水100ml、三乙胺200ml加熱至76-78℃，有回流，反應10小時，減壓蒸餾至干，再加水40ml蒸干，再重復一次，得草綠色液體。加入無水乙醇700ml加熱回流至固體完全溶解，稍冷，攪拌下加入鹽酸至pH＝1，有固體析出，過濾，固體用無水乙醇洗后用360ml水加熱溶解，60℃滴加5％的氫氧化鈉使pH＝8.5，有大量固體析出，過濾，分別用冷水和無水乙醇洗，干燥得白色粉末固體即加替沙星(I)，重36.5g，收率為74.6％，含量(HPLC)為99.6％。
本發明中加替沙星的含量測定方法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以三乙胺磷酸溶液[稀三乙胺溶液(1→100)，用磷酸調節pH至4.5]-乙腈(80∶20)為流動相；柱溫40℃；流速為1ml/min；檢測波長325nm。取加替沙星對照品適量，用適量稀磷酸溶液(2→1000)使溶解，加磷酸二氫鈉溶液(取390mg的NaH2PO42H2O，加水溶解并稀釋至1000ml)稀釋成每1ml中約含0.5mg的溶液，取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；理論板數按加替沙星峰計算應不低于2500。
本發明方法的反應流程圖如下

權利要求
1.一種制備及純化加替沙星的方法，該方法包括下列步驟由喹啉羧酸環合酯(III)先與硼酸反應形成螯合物(IIb)，再與N-甲基哌嗪在極性溶劑存在的條件下在一定的溫度下反應一段時間，然后用脫酸劑水解，再用酸和稀堿分別處理，得到加替沙星(I)白色粉末。
2.根據權利要求1所述的制備及純化加替沙星的方法，其特征在于所述極性溶劑為乙腈、二甲基亞砜、DMF、四氫呋喃或二氯甲烷，更優選為乙腈。
3.根據權利要求1所述的制備及純化加替沙星的方法，其特征在于所述的一定溫度為70-80℃，優選78℃。
4.根據權利要求1所述的制備及純化加替沙星的方法，其特征在于螯合物(IIb)與N-甲基哌嗪的反應時間為2-5小時，更優選3小時。
5.根據權利要求1所述的制備及純化加替沙星的方法，其特征在于所述的水解劑為三乙胺、吡啶、對二甲胺基吡啶或二甲基甲酰胺，優選三乙胺或吡啶。
6.根據權利要求1所述的制備及純化加替沙星的方法，其特征在于所述的水解反應的時間為7-13小時，更優選10小時。
7.根據權利要求1所述的制備及純化加替沙星的方法，其特征在于所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸或醋酸，更優選濃鹽酸。
8.根據權利要求1所述的制備及純化加替沙星的方法，其特征在于所述的稀堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，優選5-8％的溶液，最優選5％的氫氧化鈉溶液。
全文摘要
本發明提供一種加替沙星的制備及純化方法，由喹啉羧酸環合酯(III)先與硼酸反應形成螯合物(IIb)，再與N－甲基哌嗪在極性溶劑的存在下在一定的溫度下反應一段時間。然后用脫酸劑水解，再用酸和稀堿分別進行處理，得到加替沙星白色粉末。所得加替沙星外觀好，純度高(HPLC分析可以高達99.5％以上)，反應收率較高，精制方法簡便，宜于工業化生產。
文檔編號C07D401/04GK1616456SQ20041008031
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月28日 優先權日2004年9月28日
發明者張倉, 滕再進 申請人:南京圣和藥業有限公司