專利名稱：作為凝血酶受體拮抗劑的約束喜巴辛類似物的制作方法
背景技術(shù)：
在美國專利Nos.6,063,847、6,645,987和6,326,380以及美國申請Nos.10/271,715、10/671,216和10/412,982已經(jīng)公開了多種喜巴辛(himbacine)衍生物以及含有這些化合物的藥物組合物。
在與血栓形成、動脈硬化癥、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、腦缺血、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病和癌癥相關(guān)的疾病的治療中，這些喜巴辛衍生物可以用作凝血酶受體拮抗劑。凝血酶受體拮抗劑也稱為蛋白酶活化受體-1(PAR-1)拮抗劑。許多喜巴辛衍生物還可以與類大麻醇受體結(jié)合，可以用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性腦硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道炎性病癥以及呼吸道疾病(比如可逆氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎)。
已知凝血酶在不同細(xì)胞類型中具有多種活性，并且已知凝血酶受體存在于比如人類血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞類型中。因此，預(yù)期凝血酶受體拮抗劑將可用于治療血栓形成疾病、炎性疾病、動脈粥樣硬化疾病和纖維增生疾病以及凝血酶及其受體在其中起著病理學(xué)作用的其它疾病。
基于涉及氨基酸在凝血酶受體上的取代的結(jié)構(gòu)-活性研究，凝血酶受體拮抗劑肽已經(jīng)得到了鑒定。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39(1996)，p.4879-4887中，公開了四肽和五肽是有效的凝血酶受體拮抗劑，例如N-反-肉桂酰-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反-肉桂酰-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在1994年2月17日公開的WO 94/03479中同樣公開了肽凝血酶受體拮抗劑。
類大麻醇受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族。它們可以分類為主導(dǎo)神經(jīng)元CB1受體和主導(dǎo)末梢CB2受體。這些受體通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和Ca+2以及K+流量而發(fā)揮其生物學(xué)作用。雖然CB1受體的作用主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，但是認(rèn)為CB2受體具有與支氣管收縮、免疫調(diào)節(jié)和炎癥相關(guān)的末梢作用。由此，預(yù)期選擇性CB2受體結(jié)合劑在與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性腦硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道炎性疾病以及呼吸道疾病(比如可逆氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎)相關(guān)的疾病的控制中具有治療學(xué)作用(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。
喜巴辛，即下式的哌啶生物堿 已經(jīng)被確認(rèn)為一種蕈毒堿受體拮抗劑。Chackalamannil等人，J.Am.Chem Soc.，118(1996)，p.9812-9813已經(jīng)公開了(+)-喜巴辛的總合成。
發(fā)明概述在某些方面，本發(fā)明涉及下式I所表示的凝血酶受體拮抗劑 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R10和R34連接的環(huán)碳原子之間的單虛線 或者表示單鍵或者表示雙鍵；
X與Y連接的環(huán)碳原子之間的雙虛線 或者表示單鍵或者表示不存在鍵；當(dāng)雙虛線表示單鍵時，X為-O或者-NR6-；當(dāng)雙虛線表示不存在鍵時，X為H、-OH或者-NHR20；當(dāng)雙虛線表示不存在鍵時，R15為H、C1-C6烷基、-NR18R19或者-OR17；或者當(dāng)Y為 1-2或 1-2時，R15為H或者C1-C6烷基；當(dāng)雙虛線表示單鍵時，R15不存在；當(dāng)雙虛線表示單鍵時，Y為(O)、(S)、(H，H)、(H，OH)或者(H，C1-C6烷氧基)；當(dāng)雙虛線表示不存在鍵時，Y為(O)、(NOR17)、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或者(H，-NHR45)；Z選自-CH2-，-O-，-S(O)n4-，-NR30-，-NC(O)R30-，NCO2R30-，-NC(O)NR30R31-，-NSO2R30-，-NSO2NHR30-，-C(O)-，-C(＝NOR30)-，和-CR30R31-；n1、n2、n3和n4獨立地為0～2；R為1～3個獨立地選自以下的取代基H、C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基-氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-COR16、-COOR17、-SOR16、-SO2R16、-NR16COR16a、-NR16COOR16a、-NR16CONR4R5、氟代-(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)-烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)-烷基、芳基和硫基(C1-C6)烷基；R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫基(C1-C6)烷基；或者R1和R2合起來形成＝O基團(tuán)；R3為H、羥基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)-烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)-烷基、芳基、硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-O-芳基、N3、NO2、C(＝NR1)NR1R2、N＝C(R1)NR1R2、NR18COR19、NR18CONR18R19、NR18C(O)OR19、NR18S(O)2R19、NR18S(O)2NR18R19、NHNR18R19、NR18NR18R19或者NR18R19；Het為含有1～13個碳原子和1～4個獨立地選自N、O和S原子的雜原子的5～14個原子的單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)雜芳基，其中環(huán)氮原子可以形成N-氧化物或者與C1-C4烷基形成四價基團(tuán)，其中所述Het基團(tuán)任選被1～4個獨立地選自以下的部分W取代H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)烷基；C3-C7環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基或者＝O取代的雜環(huán)烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；雜芳基(C1-C6)烷基；雜芳基(C2-C6)-烯基；雜芳氧基；雜芳基-NH-；羥基(C1-C6)烷基；二羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫基(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6鏈烯氧基；鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷基硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被以下基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3個獨立地選自鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中兩個相鄰碳原子與亞甲基二氧基形成環(huán)的芳基、-C(O)NR4R5或者雜芳基；R21-芳基；其中相鄰碳原子與亞甲基二氧基形成環(huán)的芳基；R41-雜芳基；和其中相鄰碳原子與C3-C5亞烷基或者亞甲基二氧基形成環(huán)的雜芳基；R4和R5獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基和C3-C7環(huán)烷基，或者R4與R5合起來為-(CH2)4-、-(CH2)5-或者-(CH2)2NR7-(CH2)2-，以及與連接它們的氮原子合起來形成雜環(huán)基環(huán)；R6獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；R7為H或者(C1-C6)烷基；R8、R10和R11獨立地選自R1和-OR1，條件是當(dāng)單虛線為雙鍵時，R10不存在；R9為H、OH、C1-C6烷氧基、鹵素或者鹵素(C1-C6)烷基；R16和R16a獨立地選自C1-C6低級烷基、苯基或者芐基；R17、R18和R19獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基；R20為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或者-SO2R6；R21為1～3個獨立地選自以下的部分H、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、雜芳基、-C(＝NOR17)R18、NR25R26烷基-、羥基-烷基-、-C(O)OR17、-COR7、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；R22選自H、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、R24-(C2-C10)炔基、R27-雜環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)-烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)-烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R22和R10與連接它們的碳原子合起來獨立地形成3～10個原子的R42-取代的碳環(huán)或者其中1～3個環(huán)原子獨立地選自-O-、-NH-和-SOn2-的4～10個原子的R42-取代雜環(huán)，條件是當(dāng)R22和R10形成環(huán)時，單虛線表示不存在鍵；R24為1、2或者3個獨立地選自以下的部分H、鹵素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)-烷基-C(O)-、(C2-C10)-烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)、雜環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)-烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)-環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R25為1、2或者3個獨立地選自以下的部分H、雜環(huán)烷基、鹵素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-雜芳基；或者相鄰環(huán)碳原子上的兩個R25基團(tuán)形成稠合亞甲基二氧基；R26為1、2或者3個獨立地選自H、鹵素和(C1-C6)烷氧基的部分；R27為1、2或者3個獨立地選自H、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)烯基和R28-(C2-C10)炔基的部分；R28為H、-OH或者(C1-C6)烷氧基；R29為1、2或者3個獨立地選自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和鹵素的部分；R30、R31和R32獨立地選自H、(C1-C10)-烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)-烷基、R25-芳基(C1-C6)-烷基、R33-(C3-C7)環(huán)烷基、R34-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基和雜芳基(C1-C6)烷基；R33為H、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基；當(dāng)單虛線為單鍵時，R34為(H，R3)、(H，R43)、(O)或者(NOR17)；當(dāng)單虛線為雙鍵時，R34為R44；R35為1～4個獨立地選自以下的部分H、(C1-C6)烷基、-OH、鹵素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)-烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；R36為H、(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷基、二鹵代(C1-C6)烷基或者三氟(C1-C6)烷基；R37和R38獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基；或者R37與R38合起來為-(CH2)4-、-(CH2)5-或者-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，和與連接它們的氮原子形成環(huán)；R39和R40獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基；或者基團(tuán)-NR39C(O)R40中的R39和R40與連接它們的碳原子和氮原子合起來形成5～8元環(huán)狀內(nèi)酰胺；R41為1～4個獨立地選自以下的部分H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；R42為1～3個獨立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的部分；R43為-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或者-NHCOOR17；R44為H、C1-C6烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基、硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和R45為H、C1-C6烷基、-COOR16或者-SO2。
在某些實施方案中，Het為吡啶基并且W為苯基。
在其它實施方案中，W被氟或者-CN取代。
在另外的其它實施方案中，Z為-CH2-，n1為1，n2為0，和n3為1。
在另外的其它實施方案中，Z為-O-，n1為1，n2為0，和n3為1。
在另外的其它實施方案中，Z為-O-，n1為2，n2為0，和n3為1。
在另外的其它實施方案中，R1為甲基，和R2、R8、R9、R10、R11都為H。
在另外的其它實施方案中，R3為H。
在另外的其它實施方案中，R3為-OH。
在另外的其它實施方案中，R22為甲基。
在另外的其它實施方案中，X和Y都為O。
在另外的其它實施方案中，單虛線和雙虛線都為單鍵。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及包含至少一種治療有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及抑制凝血酶受體的方法，包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及抑制類大麻醇受體的方法，包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療以下治療學(xué)癥狀的方法，包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的至少一種式I化合物，其中所述治療學(xué)癥狀為心血管或者循環(huán)系統(tǒng)疾病或者癥狀、炎性疾病或者癥狀、呼吸道疾病或者癥狀、癌癥、急性腎衰竭、腎小球性腎炎、膠質(zhì)細(xì)胞增生(astrogliosis)、肝部纖維化疾病、腎部纖維化疾病、肺部纖維化疾病、腸道纖維化疾病、阿爾茨海默氏病、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)毒性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性腦硬化、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、放射后肺纖維化、內(nèi)皮功能障礙、傷口或脊髓傷損、或者其癥狀或結(jié)果。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療治療學(xué)癥狀的方法，其中心血管或者循環(huán)系統(tǒng)疾病或者癥狀為動脈粥樣硬化癥、再狹窄、高血壓、急性冠狀動脈綜合癥、心絞痛、心律失常、心臟病、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成或者血栓栓塞性中風(fēng)、末梢血管病、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、與激素代替治療相關(guān)的心血管疾病、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腦梗死、偏頭痛、腎血管體內(nèi)平衡(renal vascular homeostasis)或者勃起功能障礙。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療以下治療學(xué)癥狀的方法，其中炎性疾病或者癥狀為過敏性腸綜合征、克羅恩氏病、腎炎或者輻射-或者化學(xué)治療-誘發(fā)的胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或者其它器官增殖或者炎性疾病。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療治療學(xué)癥狀的方法，其中所述呼吸道疾病或者癥狀為可逆氣道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或者慢性氣道疾病。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療治療學(xué)癥狀的方法，其中所述癌癥為腎細(xì)胞癌或者血管形成相關(guān)的病癥。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療治療學(xué)癥狀的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病為帕金森氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotropielateral sclerosis)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或者威爾遜氏病。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療治療學(xué)癥狀的方法，其中進(jìn)一步包括給藥至少一種用于治療以下疾病的治療有效試劑炎癥、風(fēng)濕病、哮喘、腎小球性腎炎、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)病和/或惡性腫瘤、血管形成相關(guān)疾病、癌癥、肝病、腎病、肺病、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管體內(nèi)平衡、腎小球性腎炎、慢性氣道疾病、膀胱炎、神經(jīng)變性和/或神經(jīng)毒性疾病、癥狀或者損傷、放射后肺纖維化、內(nèi)皮功能障礙、牙周疾病或者傷口。
在另外的其它實施方案中，本發(fā)明涉及治療治療學(xué)癥狀的方法，進(jìn)一步包括給藥至少兩種治療有效試劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)作為凝血酶受體拮抗劑的式I所示化合物。這些化合物和含有它們的任何制劑可以用于治療多種疾病和癥狀，包括但不限于，血栓形成、動脈粥樣硬化癥、心律失常、心力衰竭、再狹窄、心絞痛、高血壓、腦缺血、癌癥、腦中風(fēng)、多發(fā)性腦硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡、腎缺血腎炎、肺部炎性疾病、胃腸道炎性疾病和呼吸道疾病(比如可逆氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎)。
在式I中，當(dāng)R4和R5與連接它們的氮原子連接形成環(huán)時，形成的環(huán)為1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中所述哌嗪基環(huán)在4-位氮上還可以任選被基團(tuán)R7取代。
當(dāng)以下部分 中的單虛線環(huán)鍵表示單鍵時，R34為(O)或者(N)(O)(R17)，或者(H)(R3)或者(H)(R43)。類似地，當(dāng)以下部分 中的單虛線環(huán)鍵表示雙鍵時，R34為R44。
在上文以及整個說明書中所應(yīng)用的以下術(shù)語，除非另有說明，應(yīng)當(dāng)理解為具有以下含義
“患者”包括人類和動物。
“哺乳動物”是指人類以及其它哺乳動物。
“烷基”是指可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約1～約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烷基在鏈上含有約1～約12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈上含有約1～約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵缚梢詾橹辨溁蛘咧ф湹脑阪溕暇哂屑s1～約6個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“取代烷基”是指可以被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代的烷基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基異丙基和叔丁基。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中所述芳烷基如先前所述。適宜芳烷基氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或者2-萘甲氧基。鍵接至母體部分的鍵連接醚氧。
氟代烷基、二氟烷基和三氟烷基是指其中末端碳原子被1、2或者3個氟原子取代的烷基鏈，例如，-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或者-CH2CH2F。鹵代烷基是指被1～3個鹵素原子取代的烷基鏈。
“烯基”是指在鏈中碳原子上具有一個或者多個共軛或者非共軛雙鍵的直鏈或者支鏈碳鏈?！叭不笔侵负兄辽僖粋€碳-碳三鍵、可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約2～約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈上具有約2～約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上具有約2～約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或者多個低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈炔基鏈上?！暗图壢不笔侵冈阪溕暇哂屑s2～約6個碳原子的炔基，其可以為直鏈或者支鏈。適宜的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代炔基”是指所述炔基可以被一個或者多個可以相同或者不同的取代基取代，所述取代基各自獨立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
烷基、烯基和炔基鏈上的取代取決于取代基鏈長、取代基大小以及取代基的性質(zhì)。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，較長的鏈可以容納多個取代基，較短的烷基鏈(例如，甲基或者乙基)可以被鹵素進(jìn)行多重取代，但是也可能僅僅具有1個或者兩個不是H的取代基。取決于可利用的碳鍵，較短的不飽和鏈(例如，乙烯基或者乙炔基)通常未被取代或者其取代限于一個或者兩個基團(tuán)。
“環(huán)烷基”是指含有約3～約10個碳原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5～約10個碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5～約7個環(huán)原子。所述環(huán)烷基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同并且如上所定義的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”所取代。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降莰烷基和金剛烷基等等以及部分飽和的物質(zhì)(比如，例如為2，3-二氫化茚基和四氫萘基等等)。
“環(huán)亞烷基”是指相應(yīng)的二價環(huán)，其中連接其它基團(tuán)的連接點包括所有的位置和立體異構(gòu)體?！碍h(huán)烯基”是指具有3～7個碳原子并且具有一個或者多個不飽和鍵的碳環(huán)，但其不具有芳香性。
“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”是指連接在芳環(huán)或者非芳環(huán)系統(tǒng)上的取代基，例如，替換環(huán)系統(tǒng)上的可利用H。所述環(huán)狀系統(tǒng)取代基可以相同或者不同，各自獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基硫代、芳基硫代、雜芳基硫代、芳烷基硫代、雜芳烷基硫代、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或者不同并且獨立地選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”還可以指同時替換環(huán)狀系統(tǒng)上兩個相鄰碳原子上的兩個可利用氫原子(在每個碳上具有一個H)的單個部分。所述部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基和-C(CH3)2-等等，它們形成比如以下部分，例如為 和
“雜環(huán)烷基”是指經(jīng)碳原子連接至分子剩余部分上的含有4～5個碳原子和1或者2個選自-O-、-S-和-NR7-的雜原子的5個或者6個原子的飽和環(huán)。雜環(huán)烷基的實例為2-吡咯烷基、四氫噻吩-2-基、四氫-2-呋喃基、4-哌啶基、2-哌嗪基、四氫-4-吡喃基、2-嗎啉基和2-硫代嗎啉基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或者碘基團(tuán)。
“二羥基(C1-C6)烷基”是指在兩個不同碳原子上被兩個羥基取代的烷基鏈。
“芳基”是指含有約6～約14個碳原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有約6～約10個碳原子。所述芳基可以任選被一個或者多個可以相同或者不同的如本文所定義的“環(huán)狀系統(tǒng)取代基”所取代。適宜的芳基的非限制性實例包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基或者2，3-二氫化茚基。
“雜芳基”是指含有2～9個碳原子和1～4個獨立地選自N、O或者S原子的雜原子的5～10個原子的單環(huán)雜芳香基團(tuán)或者苯并稠合雜芳香基團(tuán)，條件是所述環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子。還包括上述環(huán)氮原子的N-氧化物，以及其中環(huán)氮原子被C1-C4烷基取代從而形成季銨的化合物。單環(huán)雜芳基的實例為吡啶基、唑基、異唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。苯并稠合雜芳基的實例為吲哚基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并噻吩基(即，硫代萘次甲基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基和苯并呋咱基。所有的位置異構(gòu)體都在預(yù)期范圍之內(nèi)，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。W-取代雜芳基是指其中可取代環(huán)碳原子具有如上所定義的取代基、或者其中相鄰碳原子與亞烷基或者亞甲基二氧基形成環(huán)、或者其中Het環(huán)中的氮原子可以用如W中所定義的R21-芳基或者任選取代的烷基取代基所取代的雜芳基基團(tuán)。
術(shù)語“Het”的例證為如上剛剛定義的單環(huán)雜芳基或者苯并稠合雜芳基，以及三環(huán)基團(tuán)(比如，苯并喹啉基(例如，1，4或者7，8)和phenanthrolinyl(例如，1，7；1，10；或者4，7)。
其中相鄰碳原子與亞烷基形成環(huán)的雜芳基的實例為2，3-環(huán)戊烯并吡啶、2，3-環(huán)己烯并吡啶和2，3-環(huán)庚烯并吡啶。
以上所述，例如其中說明R4和R5獨立地選自一組取代基，是指R4和R5獨立地進(jìn)行選擇，并且指R4或者R5變量在分子中存在不止一次，這些具體值獨立地進(jìn)行選擇。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，取代基的大小和性質(zhì)將影響可以存在的取代基的數(shù)目。
術(shù)語“取代”是指指定原子上的一個或者多個H被替換為選定的指定基團(tuán)，條件是在當(dāng)前條件下沒有超出指定原子的正常價，并且所述取代可以形成穩(wěn)定的化合物。只有當(dāng)所述結(jié)合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，取代基和/或變量的結(jié)合才是允許的。術(shù)語“穩(wěn)定化合物”或者“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指具有足以從反應(yīng)混合物中分離至有效純度和配制成有效治療劑的穩(wěn)定性的化合物。
術(shù)語“任選取代”是指任選被特定基團(tuán)、自由基或者部分取代。所述任選取代的原子可以或者未被取代，或者如其中所述被取代。
本發(fā)明化合物具有至少一個不對稱碳原子，由此預(yù)期所有的異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)都屬于本發(fā)明。本發(fā)明包括純形式和混合物形式的(+)-和(-)-異構(gòu)體，包括其外消旋混合物。所述異構(gòu)體可以通過應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行制備，或者通過使光學(xué)純或者光學(xué)富集原料反應(yīng)進(jìn)行制備，或者通過分離式I化合物的異構(gòu)體進(jìn)行制備。
還應(yīng)當(dāng)指出，在此認(rèn)為正文、方案和實施例中出現(xiàn)的具有不飽和化合價的任何碳原子以及雜原子具有飽和其化合價的充分?jǐn)?shù)量H原子。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱為“受保護(hù)”官能團(tuán)時，這是指該基團(tuán)處于修飾形式，從而當(dāng)所述化合物進(jìn)行反應(yīng)時排除受保護(hù)位置的不期望副反應(yīng)。適宜的保護(hù)基團(tuán)可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確認(rèn)并且可以參考標(biāo)準(zhǔn)教科書，比如，例如T.W.Greene等人的Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
在本文中使用的術(shù)語“組合物”意圖包括含有指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及任何由指定量的指定成分組合直接或者間接得到的產(chǎn)品。
在此還預(yù)期本發(fā)明化合物的溶劑化物?！叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理結(jié)合。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵和共價健，包括氫鍵連接。在某些情形中所述溶劑化物能夠進(jìn)行分離，例如，當(dāng)一個或者多個溶劑分子結(jié)合入結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適宜的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物和甲醇化物等等?！八衔铩睘槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或者“治療有效量”意圖是描述本發(fā)明化合物或者組合物有效抑制凝血酶受體并且由此產(chǎn)生期望治療學(xué)、改善、抑制或者預(yù)防作用的量。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，對于一些式I化合物，一種異構(gòu)體會比其它異構(gòu)體顯示更強(qiáng)的藥理學(xué)活性。
式I化合物可以形成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，在此涉及的式I化合物應(yīng)當(dāng)理解為包括其鹽。在此使用的術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物兼具堿性部分(比如但不限于，吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其包括在在此使用的術(shù)語“鹽”中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即，無毒、生理學(xué)可接受的)鹽，不過其它鹽也是有效的。式I化合物的鹽可以通過以下方式形成，例如，通過使式I化合物與一定量(比如等當(dāng)量)的酸或者堿在比如一種使鹽發(fā)生沉淀的介質(zhì)或者水介質(zhì)中反應(yīng)，隨后將其凍干。
例證性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽和甲苯磺酸鹽(亦稱甲苯磺酸鹽)等等。此外，通常認(rèn)為適用于由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有效的鹽的酸在以下文獻(xiàn)中得到了論述，例如，P.Stahl等人，CamilleG.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection andUse.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和in TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on theirwebsite)。這些公開文獻(xiàn)都在此引入作為參考。
例證性的堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(比如，鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(比如，鈣和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺，比如，二環(huán)己基胺、叔丁胺)形成的鹽和與氨基酸(比如，精氨酸和賴氨酸等等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以與以下試劑進(jìn)行季銨化，所述試劑比如低級鹵代烷基(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基和硬脂氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴化物)以及其它試劑。
認(rèn)為所有上述酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且基于本發(fā)明的目的，認(rèn)為所有的酸式鹽和堿式鹽都等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物、其鹽、溶劑化物和前藥可以以它們的互變異構(gòu)形式(例如，作為酰胺或者亞氨醚)存在。在此預(yù)期所有上述互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如同位置異構(gòu)體(比如，例如為4-吡啶基和3-吡啶基)一樣，預(yù)期本發(fā)明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等等)都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述化合物比如由于多種取代基上的不對稱碳原子而可以存在立體異構(gòu)體的化合物，所述立體異構(gòu)體包括光學(xué)異構(gòu)體形式(即使在不存在不對稱碳原子時都可以存在)、旋光異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物的單個立體異構(gòu)體，例如，可以基本上不含其它異構(gòu)體，或者可以例如，作為外消旋物存在或者與其它所有或其它選定的立體異構(gòu)體混合存在。本發(fā)明手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或者R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑化物”和“前藥”等等的應(yīng)用意圖同樣適用于本發(fā)明化合物對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物和前藥。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括含有式I化合物的實施方案，以及至少一種式I化合物與至少一種式I化合物的鹽或者溶劑化物的組合。
還應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，所有的定量測量(例如，時間、溫度、質(zhì)量和體積的測量)都包括合理范圍內(nèi)的變體，不應(yīng)當(dāng)將其限定為它們的指定值。
式I的代表性化合物的合成示于以下。
在方案1中，用BBr3將雜喜巴辛類似物1斷裂，隨后對所得的醇進(jìn)行保護(hù)，從而形成乙酸酯2。此類似物進(jìn)行分子內(nèi)自由基環(huán)化反應(yīng)，產(chǎn)生化合物3，用甲醇化K2CO3對化合物3進(jìn)行處理，從而得到醇4。對此醇進(jìn)行脫氧和將7a-羥基引入其中，從而得到化合物5。醇4也可以轉(zhuǎn)化為肟醚6。
方案1 雜原子取代類似物的合成顯示在方案2～4中。在方案2中，將手性炔丙醇7轉(zhuǎn)化為叔丁酯8。烯醛(Enal)11可以輕易得到制備，并且可以通過標(biāo)準(zhǔn)Horner-Wardsworth-Emmons反應(yīng)隨后進(jìn)行皂化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為二烯酸12。該酸可以與醇8偶聯(lián)，從而形成酯13。對酯13進(jìn)行選擇性炔還原，隨后使其受熱環(huán)化，從而得到中間體15，該中間體15可以轉(zhuǎn)化為乙酸酯16。使叔丁基斷裂和將所得酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，并且用Bu3SnH和鈀催化劑對其進(jìn)行還原，從而得到醛17a和17b。
方案2 在方案3中，使醛17a與膦酸酯18偶聯(lián)，從而得到中間體19。當(dāng)此化合物與甲醇化K2CO3一起進(jìn)行回流時，形成了環(huán)醚20，該環(huán)醚20可以在7a位進(jìn)行羥基化，從而得到中間體21。使該中間體與硼酸偶聯(lián)，從而得到類似物22a～d。
方案3 在方案4中，類似地使醛17b與膦酸酯23偶聯(lián)，從而得到乙酸酯24和醇25的混合物。當(dāng)用四溴化碳和三苯膦對醇25進(jìn)行處理時，得到了溴化物26和環(huán)醚27的混合物。可以使該溴化物26經(jīng)受自由基條件，從而得到化合物28。
方案4 以上所示的示意路徑在以下步驟中將得到更為詳細(xì)地描述。
步驟1
向化合物2(110mg，0.207mmol)(對于2的制備，參見美國專利No.6,645,987)的6ml甲苯溶液中加入偶氮異丁腈(AIBN)(7mg，0.04mmol，0.2當(dāng)量)，隨后向其中加入Bu3SnH(170μl，0.631mmol，3當(dāng)量)，并且在回流下將上述混合物加熱3小時。將上述溶液冷卻、濃縮并且用制備TLC對其進(jìn)行純化，從而得到69mg化合物3。
向化合物3(50mg，0.111mmol)的2ml甲醇-H2O混合物(8∶2v/v)溶液中加入K2CO3(77mg，0.557mmol，5當(dāng)量)，并且在室溫下將其攪拌1小時。用NH4Cl水溶液對上述混合物進(jìn)行稀釋并且用CH2Cl2將其提取3次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮并且用制備TLC進(jìn)行純化，從而得到28mg化合物4。HRMS410.2134(MH+)。
步驟2 將0℃下的化合物4(130mg，0.32mmol)的4ml吡啶溶液與5當(dāng)量的室溫TsCl一起攪拌，直至TLC表明反應(yīng)已經(jīng)完成為止。對吡啶進(jìn)行濃縮并且向所得殘余物中加入NaHCO3水溶液。用EtOAc對上述混合物進(jìn)行提取并且通過色譜法對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到135mg甲苯磺酸酯。
使所得甲苯磺酸酯(135mg，0.24mmol)的4ml CH3CN溶液與NaI(360mg，2.4mmol，10當(dāng)量)一起回流過夜。所得混合物用30mlEtOAc進(jìn)行稀釋并且用H2O和鹽水進(jìn)行洗滌。用MgSO4對其進(jìn)行干燥、過濾并且濃縮，從而得到120mg碘化物。
將此碘化物(120mg，0.23mmol)的5ml苯溶液與6當(dāng)量Bu3SnH和0.4當(dāng)量AIBN一起回流3小時。將其冷卻、濃縮并且用色譜法對其進(jìn)行純化，從而得到80mg去碘化(deiodinated)產(chǎn)品。
向0℃的此化合物(80mg，0.203mmol)的3ml THF溶液中加入在THF中為1M的LHMDS溶液(305μl，0.305mmol，1.5當(dāng)量)。攪拌20分鐘之后，將燒瓶排空并且使其充滿氧氣，將其攪拌1.5小時，然后將NaHSO3水溶液加入其中。對THF進(jìn)行濃縮，并且用EtOAc對所得水相進(jìn)行提取。所得提取物用MgSO4干燥、過濾、濃縮并且用制備TLC進(jìn)行純化，從而得到60mg化合物5。MS410.1(MH+)。
步驟3 向化合物4(32mg，0.073mmol)的2ml CH2Cl2溶液中加入NaHCO3(13mg，0.155mmol，2當(dāng)量)和Dess-Martin過碘烷(38mg，0.09mmol，1.2當(dāng)量)。在室溫下將上述混合物攪拌1.5小時、用Et2O對其進(jìn)行稀釋并且將其與Na2S2O3水溶液一起攪拌，直至得到澄清的兩層為止。將有機(jī)層分離并且用Et2O將所得水層提取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并且進(jìn)行濃縮，從而得到30mg醛。
將該醛(30mg，0.074mmol)的0.75ml吡啶溶液加入到鹽酸羥胺(20mg，0.240mmol)中，并且在室溫下將其攪拌過夜。將上述反應(yīng)混合物傾倒入NH4Cl水溶液中并且用EtOAc對其進(jìn)行提取。所得提取物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并且通過色譜法進(jìn)行純化，從而得到26mg化合物6。HRMS437.2259(MH+)。
步驟4 將0℃下的化合物7(10ml，127.5mmol)的純DHP(12.8ml，140.3mmol，1.1當(dāng)量)溶液加入到對甲苯磺酸一水合物(243mg，1.28mmol，1mol％)中，并且將冰浴除去。在室溫下將上述混合物攪拌2小時，用冷卻至-78℃的THF(200ml)對其進(jìn)行稀釋并且將2.5M的BuLi己烷溶液(56.1ml，140.3mmol，1.1當(dāng)量)加入其中。將其攪拌1小時，并且將(Boc)2O(34.4g，1.2當(dāng)量)的30ml THF溶液加入其中。在-78℃下將上述混合物攪拌1小時、在0℃下攪拌30分鐘，然后通過加入400ml NH4Cl水溶液將反應(yīng)猝滅。對THF進(jìn)行濃縮并且用Et2O(3×150ml)對所得含水漿液進(jìn)行提取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并且進(jìn)行濃縮，從而得到38g油。
將上述所得粗產(chǎn)品溶于500ml EtOH中，將3.2g PPTS加入其中，并且在55℃下將上述所得溶液加熱2小時。用400ml NaHCO3水溶液對上述反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋，將EtOH蒸發(fā)并且用4×100ml Et2O對所得含水漿液進(jìn)行提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮并且通過色譜法進(jìn)行純化，從而得到20g油狀化合物8。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.61(q，J＝6.8Hz，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50(s，9H)。
步驟5 在密封管(浴溫～85℃)中，將已知醛10(21g，128mmol)(對于醛的制備，參見Barnett等人，Tetrahedron Lett.，2001，57(6)，9741-9746)和市售化合物9(41g，129mmol，1當(dāng)量)的400ml苯混合物加熱約14小時。將所得溶液濃縮并且通過色譜法對其進(jìn)行純化，從而得到16.4g油狀化合物11。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.42(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，6.56(tq，J＝7.0，1.4，1H)，4.54(s，2H)，3.63(t，J＝6.4，3H)，2.66(qd，J＝6.6，0.8，2H)，1.77-1.76(m，3H).
步驟6 向室溫下的60％NaH(4.7g，118mmol)的300ml THF懸浮液中加入三乙基膦酰基乙酸酯(24ml，121mmol)，并且在室溫下將上述混合物攪拌20分鐘。向此混合物中加入純化合物11(16g，78mmol)并且在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，然后通過加入400ml H2O將反應(yīng)猝滅。將THF蒸發(fā)并且用3×150ml Et2O對所得含水漿液進(jìn)行提取。合并的有機(jī)層用H2O洗滌兩次和用鹽水洗滌一次、用MgSO4干燥、過濾并且進(jìn)行濃縮，從而得到約24g粗產(chǎn)品。
將此產(chǎn)品溶于THF和MeOH(各100ml)中并且向其中加入KOH(13.2g，235mmol，3當(dāng)量)的100ml H2O溶液，在室溫下將所得混合物攪拌3小時。所得溶液用500ml H2O進(jìn)行稀釋并且用200ml己烷進(jìn)行洗滌，在此之后，用1N HCl將其酸化至～pH2，然后用3×150mlEtOAc對其進(jìn)行提取。合并的有機(jī)層用H2O并且隨后用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并且進(jìn)行濃縮，從而得到18.6g油狀化合物12。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.23(m，6H)，5.95(t，J＝7.2，1H)，5.77(d，J＝15.6，1H)，4.48(s，2H)，3.51(t，J＝6.8，2H)，2.50(q，J＝6.8，2H)，1.76(d，J＝1.2，3H).
步驟7
向0℃的化合物8(11.7g，69mmol)和12(18.6g，76mmol，1.1當(dāng)量)的300ml CH2Cl2溶液中加入DCC(15.6g，76mmol，1.1當(dāng)量)，攪拌10分鐘之后，將DMAP(0.84g，6.9mmol，0.1當(dāng)量)加入其中并且在另外繼續(xù)攪拌1.5小時。用500ml Et2O對所得反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋并且將其濾過硅藻土墊片，從而除去沉淀。所得濾液用2×300ml 1NHCl、300ml NaHCO3水溶液和300ml鹽水洗滌，用MgSO4干燥、過濾、濃縮并且用10％EtOAc-己烷對其進(jìn)行色譜分離，從而得到22g油狀化合物13。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34-7.23(m，6H)，5.93(t，J＝7.0，1H)，5.76(d，J＝15.6，1H)，5.58(q，J＝6.8，1H)，4.47(s，2H)，3.50(t，J＝6.6，2H)，2.49(q，J＝6.8，2H)，1.74(d，J＝1.2，3H)，1.52(d，J＝6.8，3H)，1.45(s，9H).
步驟8 向化合物13(22g，55.2mmol)和喹啉(1.5g，11.6mmol，0.2當(dāng)量)的250ml EtOAc溶液中加入Lindlar催化劑(2.2g，10wt％)，并且在H2氣囊下對上述懸浮液進(jìn)行攪拌，通過1H NMR對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。攪拌約3.5小時之后，通過濾過硅藻土墊片將催化劑除去。所得有機(jī)相用1N HCl洗滌3次以及隨后用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并且進(jìn)行濃縮，從而得到～25g化合物14。
將此產(chǎn)品溶于約400ml甲苯中并且在密封管中(浴溫～185℃)將其加熱6小時，然后將其冷卻至室溫、濃縮和用15％EtOAc-己烷對其進(jìn)行色譜分離，從而得到7.2g外型(exo)加合物。將所得外型產(chǎn)品溶于100ml CH2Cl2中并且將其與DBU(540μl，3.91mmol，0.2當(dāng)量)一起攪拌45分鐘，然后用100ml Et2O對其進(jìn)行稀釋和用3×50ml1N HCl以及隨后用鹽水對其進(jìn)行洗滌。用MgSO4對其進(jìn)行干燥、過濾并且濃縮，從而得到7.0g化合物15。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.31-7.21(m，5H)，5.45-5.43(m，1H)，4.53-4.47(m，1H)，4.43(dd，J＝12.0，14.8，2H)，3.41(td，J＝6.4，1.2，2H)，3.16-3.12(m，1H)，2.78(dd，J＝7.6，4.8，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.46-2.45(m，1H)，1.86-1.70(m，2H)，1.70(s，3H)，1.37(s，9H)，1.29(d，J＝6.4，3H).
步驟9 在parr管中，向化合物15(7g)的50ml甲醇溶液中加入10％Pd-C(700mg)，并且在50psi H2下將此懸浮液振蕩過夜。將催化劑濾出，并且通過色譜分離隨后從TBME-己烷中進(jìn)行重結(jié)晶對所得產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到醇，合并產(chǎn)量為3.26g。
向0℃的上述所得醇(1.1g，3.52mmol)和DMAP(43mg，0.35mmol，0.1當(dāng)量)的20ml CH2Cl2溶液中加入Ac2O(500μl，5.29mmol，1.5當(dāng)量)，隨后向其中加入Et3N(980μl，7.03mmol，2當(dāng)量)。將上述溶液攪拌2小時，用100ml Et2O對其進(jìn)行稀釋和用NaHCO3將其洗滌兩次以及用鹽水洗滌一次、用MgSO4干燥、過濾、濃縮和用20％EtOAc-己烷對其進(jìn)行色譜分離，從而得到1.16g化合物16。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.69(dq，J＝9.8，5.8，1H)，4.11-4.00(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.45-2.39(m，1H)，2.00(s，3H)，1.91(ddd，J＝13.4，6.0，2.6，1H)，1.72-1.67(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)，1.43(s，9H)，1.31(d，J＝6.0，3H)，1.24-1.18(m，1H)，0.99(d，J＝6.4，3H).
步驟10 向化合物16(1.15g，3.25mmol)的10ml CH2Cl2溶液中加入10mlTFA。在室溫下將上述混合物攪拌1小時、將其濃縮和與甲苯一起進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到酸。
將該酸溶于20ml CH2Cl2中并且將其與草酰氯(570μl，6.53mmol，2當(dāng)量)和2滴DMF一起進(jìn)行攪拌。攪拌1小時之后，將該溶液進(jìn)行濃縮和與甲苯一起蒸發(fā)，從而得到?；取?br> 向該?；鹊?0ml甲苯室溫溶液中加入Pd(PPh3)4，隨后向其中加入Bu3SnH(1.8ml，6.69mmol，2當(dāng)量)。將此混合物攪拌30分鐘，然后對其進(jìn)行濃縮和用40％EtOAc-己烷對其進(jìn)行色譜分離，從而得到760mg化合物17b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.73(d，J＝2.4，1H)，4.62(dq，J＝9.6，6.0，1H)，4.10-4.00(m，2H)，2.73(ddd，J＝10.8，5.6，2.4，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，1.99(s，3H)，1.96(ddd，J＝13.8，6.4，3.0，1H)，1.77-1.60(m，3H)，1.38-1.32(m，1H)，1.30(d，J＝6.4，3H)，1.24-1.14(m，1H)，1.02(d，J＝6.4，3H).
步驟11
使用與醛17b的制備相似的方法，對醛17a進(jìn)行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.76(d，J＝2.4，1H)，4.61(dq，J＝9.6，6.0，1H)，4.25(dd，J＝11.6，2.8，1H)，4.14(dd，J＝12.0，4.8，1H)，2.84(ddd，J＝10.8，5.6，2.4，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.04(s，3H)，2.04-1.98(m，1H)，1.93-1.85(m，1H)，1.52-1.42(m，1H)，1.35(d，J＝6.0，3H)，1.40-1.26(m，1H)，1.07(d，J＝6.4，3H).
步驟12 向0℃的膦酸酯18(720mg，2.34mmol，2當(dāng)量)的5ml THF溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(2.3ml，2.3mmol，2當(dāng)量)，并且將所得混合物攪拌20分鐘。(對于化合物18的制備，參見美國專利No.6,645,987)。向上述溶液中加入Ti(OiPr)4，隨后加入化合物17a(330mg，1.16mmol)的3ml THF溶液。將冰浴除去并且在室溫下將所得溶液攪拌45分鐘，然后通過加入～70ml Na-K-酒石酸鹽水溶液將反應(yīng)猝滅。將THF蒸發(fā)并且用3×30ml EtOAc對所得水相進(jìn)行提取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮并且用30％EtOAc-己烷對其進(jìn)行色譜分離，從而得到460mg化合物19。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.58(d，J＝2.4，1H)，7.75(dd，J＝8.0，2.4，1H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，6.59(dd，J＝15.6，10.2，1H)，6.43(d，J＝15.6，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.29(dd，J＝11.6，3.2，1H)，4.01(dd，J＝11.6，2.4，1H)，2.78-2.67(m，2H)，2.38(dt，J＝10.0，6.5，1H)，2.05-2.00(m，1H)，2.02(s，3H)，1.61-1.55(m，1H)，1.47-1.38(m，1H)，1.40(d，J＝6.0，3H)，1.38-1.25(m，1H)，1.04(d，J＝6.4，3H).
步驟13 將化合物19(570mg，1.35mmol)和K2CO3(750mg，5.43mmol，4當(dāng)量)的10ml甲醇混合物回流加熱5小時。對甲醇進(jìn)行濃縮，所得混合物與NH4Cl水溶液一起攪拌并且用4×30ml EtOAc對其進(jìn)行提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮并且用35％EtOAc-己烷對其進(jìn)行色譜分離，從而得到440mg化合物20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.59(d，J＝2.4，1H)，7.73(dd，J＝8.4，2.6，1H)，7.17(d，J＝8.4，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.07-4.02(m，2H)，3.39(dd，J＝10.2，8.2，1H).3.12(dd，J＝14.0，3.2，1H)，2.85(dd，J＝14.0，7.6，1H)，2.70(dt，J＝12.8，6.8，1H)，2.52-2.46(m，1H)，2.07(ddd，J＝14.0，6.8，3.2，1H)，1.71-1.67(m，2H)，1.44(dd，J＝6.0，3H)，1.41-1.25(m，1H)，1.19-1.09(m，1H)，0.94(d，J＝6.4，3H).
步驟14
向-78℃下的化合物20(310mg，0.815mmol)的5ml THF溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(0.98ml，0.98mmol，1.2當(dāng)量)，并且在-78℃下將其攪拌15分鐘、在0℃下攪拌15分鐘以及隨后將其冷卻回-78℃。向上述溶液中加入(1S)-(+)-(10-樟腦磺?；?氧雜氮丙啶(280mg，1.22mmol，1.5當(dāng)量)的2.5ml THF溶液并且將所得混合物攪拌30分鐘，然后使其緩緩升溫至室溫。通過加入100mlNH4Cl水溶液將反應(yīng)猝滅，和對THF進(jìn)行蒸發(fā)。所得水相用3×25mlEtOAc進(jìn)行提取，和合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮以及進(jìn)行色譜分離，從而得到150mg化合物21。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.59(d，J＝2.4，1H)，7.73(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.17(d.J＝8.4，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.45(dd，J＝9.6，8.0，1H)，3.17(br s，1H)，3.10(dd，J＝14.0，3.2，1H)，2.88(dd，J＝14.0，7.8，1H)，2.42(dd，J＝9.6，5.2，1H)，1.93(td，J＝11.6，5.2，1H)，1.85(d，J＝7.0，1H)，1.74-1.69(m，2H)，1.45(d，J＝6.0，3H)，1.32(dd，J＝14.2，11.4，1H)，0.93(d，J＝6.0，3H).
步驟15 將化合物21、Pd(PPh3)4(5mol％)、K2CO3(4當(dāng)量)和適當(dāng)硼酸(1.5當(dāng)量)的PhMe-EtOH-H2O(4∶2∶1 v/v/v)混合物在100℃下加熱5小時、用H2O對其進(jìn)行稀釋和用EtOAc對其進(jìn)行提取。所得有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、蒸發(fā)和通過制備TLC進(jìn)行純化，從而得到類似物22a～d(如以上方案3所示)。22a的MSm/e 412.1(MH+)。22b的MSm/e 419.1(MH+)。22c的MSm/e412.1(MH+)。22d的MSm/e 408.1(MH+)。
步驟16 在密封管中，在100℃下，將化合物18(2.12g，6.88mmol)、Pd(PPh3)4(400mg，0.346mmol，5mol％)、(2-氰基苯基)硼酸2，2-二甲基丙二醇-1，3-環(huán)酯(1.8g，8.37mmol，1.2當(dāng)量)和K2CO3(3.0g，27.49mmol，4當(dāng)量)的甲苯(20ml)-EtOH(10ml)-H2O(5ml)混合物溶液加熱4小時。所得混合物用150ml H2O稀釋并用3×50ml EtOAc進(jìn)行提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、濃縮并且通過色譜法進(jìn)行純化，從而得到固體化合物23(1.82g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.66(d，J＝2.0，1H)，7.86(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.50-7.45(m，3H)，4.08(dq，J＝8.0，7.2，4H)，3.46(d，J＝22，2H)，1.26(t，6H).
步驟17
向0℃下的膦酸酯23(1.33g，4.03mmol)的15ml THF溶液中加入1M LHMDS的THF溶液，并且將所得混合物攪拌15分鐘。向上述溶液中加入Ti(OiPr)4，隨后向其中加入化合物17b的5ml THF溶液并且將所得混合物攪拌過夜(0℃至室溫)。用100ml Na-K酒石酸鹽水溶液對上述反應(yīng)混合物進(jìn)行稀釋并且對THF進(jìn)行蒸發(fā)。所得漿液用3×30ml EtOAc進(jìn)行提取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾、蒸發(fā)和用50％EtOAc-己烷～100％EtOAc對其進(jìn)行色譜分離，從而得到420mg化合物24和510mg化合物25。24的MSm/e459.1(MH+)。25的MSm/e 417.1(MH+)。
步驟18 向0℃的化合物25(105mg，0.230mmol)和CBr4(155mg，0.467mmol，2當(dāng)量)的2.5ml THF溶液中加入PPh3并且將冰浴除去。將其攪拌過夜之后，對所得混合物進(jìn)行濃縮并且通過凝膠色譜法對其進(jìn)行純化，從而得到化合物26(52mg)和27(19mg)。26的MSm/e481.3(MH+)。27的MSm/e 417.2(MH+)。
步驟19 將化合物26(51mg，0.106mmol)、Bu3SnH(58μl，0.215mmol，2當(dāng)量)和AIBN(1.8mg，0.011mmol，0.1當(dāng)量)的2ml苯溶液加熱回流2小時、冷卻至室溫、濃縮和用50％EtOAc-己烷進(jìn)行色譜分離，從而得到35mg化合物28。MSm/e 401.2(MH+).
上述方法中的原料或者可以市場購買到、在本領(lǐng)域中已知或者可以通過本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。
在上述方法中未涉及的活性基團(tuán)可以在反應(yīng)期間用常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，這些保護(hù)基可以在反應(yīng)之后通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行消除。以下表A顯示了一些一般的保護(hù)基
表A 本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物。式I化合物可以以任何常規(guī)的口服劑量形式給藥，比如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑或者液劑。所述制劑和藥物組合物可以使用常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加劑以及常規(guī)方法進(jìn)行制備。上述藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加劑包括無毒的相容填料、結(jié)合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、增稠劑、著色劑和乳化劑等等。
用于治療上述疾病或者癥狀的式I化合物的日劑量為每天約0.001～約100mg/kg體重，優(yōu)選約0.001～約10mg/kg。由此，對于70kg的平均體重，劑量水平為每天大約0.1～約700mg藥物，所述劑量可以單次劑量或者分為2～4次分開劑量給藥。然而，準(zhǔn)確劑量由護(hù)理的臨床醫(yī)生決定并且取決于給藥化合物的效力、患者的年齡、體重、狀況和響應(yīng)。
以下制劑例證說明了本發(fā)明的一些劑型。在各種劑型中，術(shù)語“活性化合物”是指式I化合物。
實施例A-片劑

制造方法在適宜的混合器中將第1項和第2項混合10～15分鐘。用第3項對上述混合物進(jìn)行?；?。如果需要，將上述潮濕顆粒研磨通過粗篩(例如，1/4″，0.63cm)。對潮濕顆粒進(jìn)行干燥。如果需要，將上述干燥的顆粒進(jìn)行過篩，并且使其與第4項混合10～15分鐘。將第5項加入其中并且將其混合1～3分鐘。在適宜的壓片機(jī)上將上述混合物壓縮至適當(dāng)?shù)某叽绾椭亓俊?br> 實施例B-膠囊

制造方法在適宜的混合器中將第1、2和3項混合10～15分鐘。將第4項加入其中并且將其混合1～3分鐘。在適宜的封裝膠囊設(shè)備上將上述混合物裝填入適宜的兩段硬明膠膠囊中。
治療和共同配制方法美國申請No.10/705,282公開了多種關(guān)于其它凝血酶受體拮抗劑家族的治療和共同配制方法。類似地，根據(jù)本發(fā)明，其它實施方案包括給藥至少一種式I化合物以及至少一種其它治療活性試劑。預(yù)想的其它治療活性試劑為或者在原子組成或者在構(gòu)造上與式I化合物不同的活性試劑?？梢耘c本發(fā)明新穎化合物組合使用的治療有效試劑包括已知并且用于治療以下疾病的藥物炎癥、風(fēng)濕病、哮喘、腎小球性腎炎、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)病和/或惡性腫瘤、血管形成相關(guān)疾病、癌癥、肝病、腎病、肺病、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管體內(nèi)平衡、腎小球性腎炎、慢性氣道疾病、膀胱炎、神經(jīng)變性和/或神經(jīng)毒性疾病、癥狀或者損傷、放射后肺纖維化、內(nèi)皮功能障礙、牙周疾病或者傷口。其它可以與式I化合物聯(lián)合給藥的治療有效試劑的實例包括對平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腎細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞、肌細(xì)胞、癌細(xì)胞和/或膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)治療和增殖抑制的腫瘤細(xì)胞抵抗因子。所述治療有效試劑可以為心血管試劑。
可以與本發(fā)明新穎化合物聯(lián)合應(yīng)用的心血管試劑包括具有抗血栓形成、抗血小板凝聚、抗動脈粥樣硬化、抗術(shù)后再狹窄病變和/或抗凝血劑活性的藥物。上述藥物可以用于治療血栓形成-相關(guān)的疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化癥、再狹窄、高血壓、心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、腎小球性腎炎、血栓性中風(fēng)和血栓栓塞性中風(fēng)、末梢血管疾病、其它心血管疾病、腦缺血、炎性疾病和癌癥，以及其它凝血酶及其受體起病理學(xué)作用的病癥。適宜的心血管試劑選自凝血烷(thromboxane)A2生物合成抑制劑，比如阿斯匹林；凝血烷拮抗劑，比如塞曲司特、吡考他胺和雷馬曲班；腺苷二磷酸(ADP)抑制劑，比如氯吡格雷；環(huán)加氧酶抑制劑，比如阿斯匹林、美洛昔康、羅非考昔和西利考昔；血管緊張素拮抗劑，比如纈沙坦、替米沙坦、candesartran、irbesartran、洛沙坦和伊普羅沙坦；內(nèi)皮素拮抗劑，比如替唑生坦；磷酸二酯酶抑制劑，比如milrinoone和依諾昔酮；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，比如卡托普利、依那普利、enaliprilat、螺拉普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、賴諾普利、莫昔普利和貝那普利；中性內(nèi)肽酶抑制劑，比如坎沙曲和依卡曲爾；抗凝血劑，比如希美加曲、fondaparin和依諾肝素；利尿劑，比如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、利尿酸、利尿磺胺和氨氯吡脒；血小板聚集抑制物，比如阿昔單抗和依非巴特；和GP IIb/IIIa拮抗劑。
優(yōu)選用于與本發(fā)明新穎化合物組合使用的藥物類型為凝血烷A2生物合成抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑和ADP拮抗劑。特別優(yōu)選用于組合使用的藥物為阿斯匹林和氯吡格雷硫酸氫鹽。
本發(fā)明其它實施方案包括給藥至少一種式I化合物以及多于一種其它治療有效試劑。在這些實施方案中，所述其它治療有效試劑可以是或者不是通常用于治療相同的癥狀。例如，式I化合物可以與兩種心血管試劑一起給藥。另外，式I化合物可以與心血管試劑以及用于治療炎癥的治療有效試劑一起給藥。
當(dāng)本發(fā)明包括至少一種式I化合物和一種或者多種其它治療有效試劑的組合時，所述兩種或者更多種活性成分可以同時或者順序共同給藥，或者可以給藥將至少一種式I化合物和其它治療有效試劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的單個藥物組合物。所述組合組分可以逐個給藥或者在任何常規(guī)的劑型中一起給藥，所述劑型比如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、液劑、栓劑、鼻噴入劑等等。其它活性劑的劑量根據(jù)公開資料進(jìn)行確定，并且可以為每劑量1～1000mg。
在此說明書中，術(shù)語“至少一種式I化合物”是指可以將1～3種不同的式I化合物用于藥物組合物或者治療方法中。優(yōu)選使用一種式I化合物。
類似地，術(shù)語“一種或者多種其它心血管劑”是指可以將1～3種其它藥物與式I化合物聯(lián)合給藥；優(yōu)選，將一種其它化合物與式I化合物聯(lián)合給藥。所述其它心血管劑可以相對于式I化合物順序或者同時給藥。
凝血酶受體拮抗劑的體外試驗方法式I化合物的活性可以通過以下方法進(jìn)行確定。
haTRAP的制備將A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％Pd/C(5.07mg)懸浮于DMF(250μl)和二異丙基乙胺(10μl)中。使容器與氚線連接，在液氮中對其進(jìn)行冷凍并且將其排空。然后，將氚氣(342mCi)加入到燒瓶中，在室溫下將其攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將多余的氚除去，用DMF(0.5ml)對反應(yīng)的肽溶液進(jìn)行稀釋并且將其過濾以除去催化劑。用水稀釋收集的粗肽DMF溶液并且對其進(jìn)行冷凍干燥，從而除去不穩(wěn)定的氚。將固體肽再次溶于水中并且對其重復(fù)冷凍干燥工藝。將含氚化肽([3H]haTRAP)溶于0.5ml的0.1％含水TFA并且使用下列條件，通過HPLC對其進(jìn)行純化柱，Vydac C18，25cm×9.4mm I.D.；流動相，(A)含0.1％TFA的水溶液，(B)含0.1％TFA的CH3CN溶液；梯度，(A/B)從100/0～40/60進(jìn)行30分鐘；流速，5ml/分；檢測，215nm下進(jìn)行UV檢測。[3H]haTRAP的放射化學(xué)純度是99％，通過HPLC進(jìn)行分析。得到一批14.9mCi產(chǎn)品，特異活性是18.4Ci/mmol。
血小板膜的制備使用Natarajan等人(Natarajan等，Int.J.Peptide Protein Res.45145-151(1995))方法的改進(jìn)方法，由從the North Jersey BloodCenter(East Orange，NJ)48小時收集中的得到的20單位血小板濃縮物制備血小板膜。所有步驟都在4℃，保證生物冒險安全的條件下進(jìn)行。在4℃下，以100xg將血小板離心20分鐘，從而除去紅血球。將上清液倒出并且以3000xg將其離心15分鐘，從而使血小板成為顆粒。將血小板再懸浮于10mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，5mMEDTA中，至終體積大約為200ml，并且在4400xg下將其離心10分鐘。再將該步驟重復(fù)兩次。將血小板再懸浮于5mM Tris-HCl，pH 7.5，5mMEDTA中，至終體積大約為30ml，在Dounce勻漿器中將其撞擊20次，進(jìn)行勻漿化。在41,000xg下對膜進(jìn)行沉淀，將其再懸浮于40～50ml 20mM Tris-HCl、pH 7.5、1mM EDTA、0.1mM二硫蘇糖醇中，并且將10ml的等分冷凍于液氮中并且在-80℃對其進(jìn)行貯存。為了完成膜的制備，融化該等分、合并并且用Dounce勻漿器將其撞擊5次進(jìn)行勻漿化。將膜進(jìn)行沉淀并且在10mM三乙醇胺-HCl，pH 7.4，5mMEDTA中將其洗滌3次，并將其再懸浮于20～25ml 50mM Tris-HCl，pH 7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA和1％DMSO中。在液N2中對膜的等分進(jìn)行冷凍并且將其貯存在-80℃下。所述膜可以穩(wěn)定至少3個月。20單位血小板濃縮物一般產(chǎn)生250mg膜蛋白。蛋白質(zhì)濃度通過Lowry測定法(Lowry等人，J.Biol.Chem.，193265-275(1951))進(jìn)行確定。
高流通量凝血酶受體放射配體結(jié)合試驗使用Ahn等人(Ahn等，Mol.Pharmacol.，51350-356(1997))的凝血酶受體放射配體結(jié)合試驗的改進(jìn)方法對凝血酶受體拮抗劑進(jìn)行篩選。該試驗在96孔Nunc板(Cat.No.269620)上進(jìn)行，最終測定體積200μl。在結(jié)合緩沖液(5mM Tris-HCl，pH 7.5，10mM MgCl2，1mMEGTA，0.1％BSA)中，分別將血小板膜和[3H]haTRAP稀釋至0.4mg/ml和22.2nM。在100％DMSO中，對測試化合物母液(在100％DMSO為10mM)進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。除非另有陳述，每孔中添加10μl稀釋化合物溶液和90μl放射配體(在5％DMSO中終濃度是10nM)，通過加入100μl膜啟動反應(yīng)(40μg蛋白質(zhì)/孔)。5％DMSO不明顯抑制結(jié)合。在三種濃度(0.1、1和10μM)下對化合物進(jìn)行試驗。將上述板覆蓋并且在Lab-Line Titer Plate Shaker中，在室溫下將其輕柔渦旋混合1小時。在0.1％聚乙烯亞胺中，將Packard UniFilter GF/C過濾板浸泡至少1小時。使用Packard FilterMate Universal Harvester對培養(yǎng)膜進(jìn)行采集，并且用300μl冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.5，10mMMgCl2，1mM EGTA將其快速洗滌四次。向每孔中加入MicroScint 20閃爍混合物(25μl)，在Packard TopCount Microplate ScintillationCounter上對板進(jìn)行計數(shù)。將特異性結(jié)合定義為總結(jié)合量減去過量(50μM)未標(biāo)記haTRAP存在下觀察的非特異性結(jié)合的量。根據(jù)以下關(guān)系計算與凝血酶受體結(jié)合的[3H]haTRAP化合物的抑制百分比。
材料A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(12-y)-NH2由AhaSpec Inc.(San Jose，CA)通過常規(guī)合成得到。這些肽的純度＞95％。氚氣體(97％)購自于EG & G Mound，Miamisburg Ohio。隨后將該氣體負(fù)載和貯存在IN/US Systems Inc.Trisorber中。MicroScint 20閃爍混合物得自于Packard Instrument Co.。
利用如上所述的試驗方法，發(fā)現(xiàn)代表性的式I化合物的凝血酶受體IC50值(即，觀察到50％凝血酶受體抑制作用的濃度)為1～1000nM，優(yōu)選為1～100nM，更優(yōu)選為1～20nM。
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物 式I或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R10和R34連接的環(huán)碳原子之間的單虛線 或者表示單鍵或者表示雙鍵；X與Y連接的環(huán)碳原子之間的雙虛線 或者表示單鍵或者表示不存在鍵；當(dāng)雙虛線表示單鍵時，X為-O-或者-NR6-；當(dāng)雙虛線表示不存在鍵時，X為H、-OH或者-NHR20；當(dāng)雙虛線表示不存在鍵時，R15為H、C1-C6烷基、-NR18R19或者-OR17；或者當(dāng)Y為 或 時，R15為H或者C1-C6烷基；當(dāng)雙虛線表示單鍵時，R15不存在；當(dāng)雙虛線表示單鍵時，Y為(O)、(S)、(H，H)、(H，OH)或者(H，C1-C6烷氧基)；當(dāng)雙虛線表示不存在鍵時，Y為(O)、(NOR17)、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或者(H，-NHR45)；Z選自-CH2-、-O-、-S(O)n4-、-NR30-、-NC(O)R30-、NCO2R30-、-NC(O)NR30R31-、-NSO2R30-、-NSO2NHR30-、-C(O)-、-C(＝NOR30)-和-CR30R31-；n1、n2、n3和n4獨立地為0～2；R為1～3個獨立地選自以下的取代基H、C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基-氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-COR16、-COOR17、-SOR16、-SO2R16、-NR16COR16a、-NR16COOR16a、-NR16CONR4R5、氟代-(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)-烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)-烷基、芳基和硫基(C1-C6)烷基；R1和R2獨立地選自H、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫基(C1-C6)烷基；或者R1和R2合起來形成＝O基團(tuán)；R3為H、羥基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)-烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)-烷基、芳基、硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-O-芳基、N3、NO2、C(＝NR1)NR1R2、N＝C(R1)NR1R2、NR18COR19、NR18CONR18R19、NR18C(O)OR19、NR18S(O)2R19、NR18S(O)2NR18R19、NHNR18R19、NR18NR18R19或者NR18R19；Het為含有1～13個碳原子和1～4個獨立地選自N、O和S原子的雜原子的5～14個原子的單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)雜芳基，其中環(huán)氮原子可以形成N-氧化物或者與C1-C4烷基形成四價基團(tuán)，其中所述Het基團(tuán)任選被1～4個獨立地選自以下的部分W取代H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)烷基；C3-C7環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基或者＝O取代的雜環(huán)烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；雜芳基(C1-C6)烷基；雜芳基(C2-C6)-烯基；雜芳氧基；雜芳基-NH-；羥基(C1-C6)烷基；二羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫基(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6鏈烯氧基；鹵素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷基硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；聯(lián)苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被以下基團(tuán)取代的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3個獨立地選自鹵素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相鄰碳原子與亞甲基二氧基形成環(huán)的芳基、-C(O)NR4R5或者雜芳基；R21-芳基；其中相鄰碳原子與亞甲基二氧基形成環(huán)的芳基；R41-雜芳基；和其中相鄰碳原子與C3-C5亞烷基或者亞甲基二氧基形成環(huán)的雜芳基；R4和R5獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基和C3-C7環(huán)烷基，或者R4與R5合起來為-(CH2)4-、-(CH2)5-或者-(CH2)2NR7-(CH2)2-，以及與連接它們的氮原子合起來形成雜環(huán)基環(huán)；R6獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、C3-C7環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；R7為H或者(C1-C6)烷基；R8、R10和R11獨立地選自R1和-OR1，條件是當(dāng)單虛線為雙鍵時，R10不存在；R9為H、OH、C1-C6烷氧基、鹵素或者鹵素(C1-C6)烷基；R16和R16a獨立地選自C1-C6低級烷基、苯基或者芐基；R17、R18和R19獨立地選自H、C1-C6烷基、苯基、芐基；R20為H、C1-C6烷基、苯基、芐基、-C(O)R6或者-SO2R6；R21為1～3個獨立地選自以下的部分H、-CN、-CF3、-OCF3、鹵素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、雜芳基、-C(＝NOR17)R18、NR25R26烷基-、羥基-烷基-、-C(O)OR17、-COR7、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；R22選自H、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、R24-(C2-C10)炔基、R27-雜環(huán)烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基、R29-(C3-C7)環(huán)烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)-烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)-烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R22和R10與連接它們的碳原子合起來獨立地形成3～10個原子的R42-取代碳環(huán)或者其中1～3個環(huán)原子獨立地選自-O-、-NH-和-SOn2-的4～10個原子的R42-取代雜環(huán)，條件是當(dāng)R22和R10形成環(huán)時，單虛線表示不存在鍵；R24為1、2或者3個獨立地選自以下的部分H、鹵素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)-烷基-C(O)-、(C2-C10)-烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)、雜環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烷基、R26-(C3-C7)環(huán)烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)-烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27雜環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)-環(huán)烷氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烯氧基、R29-(C3-C7)環(huán)烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R25為1、2或者3個獨立地選自以下的部分H、雜環(huán)烷基、鹵素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷基(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-雜芳基；或者相鄰環(huán)碳原子上的兩個R25基團(tuán)形成稠合亞甲基二氧基；R26為1、2或者3個獨立地選自H、鹵素和(C1-C6)烷氧基的部分；R27為1、2或者3個獨立地選自H、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)烯基和R28-(C2-C10)炔基的部分；R28為H、-OH或者(C1-C6)烷氧基；R29為1、2或者3個獨立地選自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和鹵素的部分；R30、R31和R32獨立地選自H、(C1-C10)-烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)-烷基、R25-芳基(C1-C6)-烷基、R33-(C3-C7)環(huán)烷基、R34-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基和雜芳基(C1-C6)烷基；R33為H、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基；當(dāng)單虛線為單鍵時，R34為(H，R3)、(H，R43)、(O)或者(NOR17)；當(dāng)單虛線為雙鍵時，R34為R44；R35為1～4個獨立地選自以下的部分H、(C1-C6)烷基、-OH、鹵素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)-烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；R36為H、(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷基、二鹵代(C1-C6)烷基或者三氟(C1-C6)烷基；R37和R38獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基；或者R37與R38合起來為-(CH2)4-、-(CH2)5-或者-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，和與連接它們的氮原子形成環(huán)；R39和R40獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)環(huán)烷基；或者基團(tuán)-NR39C(O)R40中的R39和R40與連接它們的碳原子和氮原子合起來形成5～8元環(huán)狀內(nèi)酰胺；R41為1～4個獨立地選自以下的部分H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；R42為1～3個獨立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的部分；R43為-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或者-NHCOOR17；R44為H、C1-C6烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、鹵素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、羥基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基、硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和R45為H、C1-C6烷基、-COOR16或者-SO2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Het為吡啶基，和W為苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中W被氟取代。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中W被-CN取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為-CH2-，n1為1，n2為0，和n3為1。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為-O-，n1為1，n2為0，和n3為1。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為-O-，n1為2，n2為0，和n3為1。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，和R2、R8、R9、R10、R11都為H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-OH。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R22為甲基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y都為O。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中單虛線和雙虛線都為單鍵。
14.一種藥物組合物，其中包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
15.一種抑制凝血酶受體的方法，包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
16.一種抑制類大麻醇受體的方法，包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
17.一種治療治療學(xué)病癥的方法，包括給藥需要所述治療的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物，其中所述治療學(xué)病癥為心血管或者循環(huán)系統(tǒng)疾病或者病癥、炎性疾病或者病癥、呼吸道疾病或者病癥、癌癥、急性腎衰竭、腎小球性腎炎、膠質(zhì)細(xì)胞增生、肝纖維化病癥、腎纖維化病癥、肺纖維化病癥、腸道纖維化病癥、阿爾茨海默氏病、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)毒性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性腦硬化、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、黃斑變性、牛皮癬、放射后肺纖維化、內(nèi)皮功能障礙、傷口或者脊髓損傷，或者起癥狀或者結(jié)果。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述心血管或者循環(huán)系統(tǒng)疾病或者病癥為動脈粥樣硬化癥、再狹窄、高血壓、急性冠狀動脈綜合癥、心絞痛、心律失常、心臟病、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成或者血栓栓塞性中風(fēng)、末梢血管病、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、與激素代替治療相關(guān)的心血管疾病、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征、腎缺血、腦中風(fēng)、腦缺血、腦梗死、偏頭痛、腎血管體內(nèi)平衡或者勃起功能障礙。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述炎性疾病或者癥狀為過敏性腸綜合征、克羅恩氏病、腎炎或者輻射-或者化學(xué)治療-誘發(fā)的胃腸道、肺、膀胱、胃腸道或者其它器官增殖或者炎性疾病。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述呼吸道疾病或者病癥為可逆氣道阻塞、哮喘、慢性哮喘、支氣管炎或者慢性氣道疾病。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥為腎細(xì)胞癌或者血管形成相關(guān)病癥。
22.權(quán)利要求17的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病為帕金森氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或者威爾遜氏病。
23.權(quán)利要求17的方法，其中進(jìn)一步包括給藥至少一種用于治療以下疾病的治療有效試劑炎癥、風(fēng)濕病、哮喘、腎小球性腎炎、骨質(zhì)疏松癥、神經(jīng)病和/或惡性腫瘤、血管形成相關(guān)疾病、癌癥、肝病、腎病、肺病、黑素瘤、腎細(xì)胞癌、腎病、急性腎衰竭、慢性腎衰竭、腎血管體內(nèi)平衡、腎小球性腎炎、慢性氣道疾病、膀胱炎、神經(jīng)變性和/或神經(jīng)毒性疾病、病癥或者損傷、放射后肺纖維化、內(nèi)皮功能障礙、牙周疾病或者傷口。
24.權(quán)利要求23的方法，其中進(jìn)一步包括給藥至少兩種治療有效試劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式所表示的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R
文檔編號C07D405/06GK1984905SQ200580023250
公開日2007年6月20日 申請日期2005年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者M·V·徹利亞, S·查卡拉曼尼爾, Y·夏, M·C·克拉斯比, W·J·格林李, Y·王, E·P·韋爾特里, W·吳, M·P·格拉齊亞諾, T·科索格羅, M·真達(dá)那 申請人:先靈公司