專利名稱：一種通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基酸藥物合成方法，尤其是涉及一種通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法。
背景技術(shù)：
硒是人體必須的微量元素，它是紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶的組成成分，其主要作用是參與酶的合成，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能免遭過度氧化和干擾。硒缺乏將引起含硒酶活性降低，氧自由基清除受阻，生物膜損傷，解毒和免疫功能減退等一系列機(jī)體功能障礙，從而導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。硒有抗癌、防癌、保護(hù)心臟、防治白內(nèi)障、防治克山病和大骨節(jié)病、延緩衰老、解重金屬毒等功能。目前世界上有40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)缺硒，我國(guó)有1億多人缺硒或低硒，患有或極易發(fā)生與缺硒有關(guān)的疾病。對(duì)于硒的缺乏，國(guó)內(nèi)普遍利用無(wú)機(jī)鹽亞硒酸鈉片或亞硒酸鈉強(qiáng)化食品來(lái)補(bǔ)充，但是無(wú)機(jī)硒毒性較大，已為許多國(guó)家禁止或限制使用；國(guó)外則主要利用有機(jī)硒化合物來(lái)補(bǔ)充，如富硒蛋白等。硒甲基硒代半胱氨酸是富硒天然食品(如富硒大蒜)中有機(jī)硒的存在形式之一，是一種穩(wěn)定、高效、安全的補(bǔ)硒成分。硒甲基硒代半胱氨酸有抗癌、抗氧化、抗衰老，治療心腦血管疾病，解重金屬毒等作用，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)保健和農(nóng)業(yè)等方面。天然富硒食品的生產(chǎn)常常受到自然條件的限制，而且產(chǎn)品含硒量不穩(wěn)定；利用化學(xué)方法合成硒甲基硒代半胱氨酸則不受自然條件的限制，產(chǎn)品成分單一，質(zhì)量穩(wěn)定可控，是生產(chǎn)補(bǔ)硒產(chǎn)品的有效途徑。
目前硒甲基硒代半胱氨酸的合成主要有以下幾種方法(1)氯丙氨酸二硒化鈉法首先將氯丙氨酸與二硒化鈉反應(yīng)生成硒代胱氨酸，然后用金屬鈉/液氨(-70℃)還原裂解，再用碘甲烷烷基化得硒甲基硒代半胱氨酸。該法涉及超低溫和活潑危險(xiǎn)金屬鈉，反應(yīng)條件苛刻，工藝設(shè)備要求高，氯丙氨酸原料來(lái)源困難，成本高，難以大規(guī)模生產(chǎn)(Tanaka，H；Soda，K；Selenocysteine.Methods Enzymol.，1987，143，240-243；Andreadou，I；Menge，W.M.P.B.；Commandeur，J.N.M.；Worthington，E.A.；Vermeulen，N.P.E.；J.Med.Chem.，1996，39，2040-2046)；(2)叔丁氧?；Ｗo(hù)絲氨酸法在三烷(芳)基磷或亞磷酸鹽存在下，叔丁氧?；z氨酸與偶氮二甲酸二酯反應(yīng)生成β內(nèi)酯，然后與甲硒醇或其鹽反應(yīng)生成叔丁氧酰基保護(hù)的硒甲基硒代半胱氨酸，最后脫保護(hù)得硒甲基硒代半胱氨酸。該法工藝冗長(zhǎng)，產(chǎn)品收率低，原料絲氨酸和保護(hù)試劑昂貴，因此生產(chǎn)成本很高，難以大規(guī)模生產(chǎn)(Spallholz，J.E.；Reid，T.W.；Walkup，R.D.；Amethod of using synthetic L-Se-methylselenocysteine as a nutraceuticaland a method of its synthesis，EP 1 205 471，2001)；(3)甲硒醇鈉取代氯丙氨酸法用甲硒醇鈉取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯中的氯，得硒甲基硒代半胱氨酸。該法因氯丙氨酸原料來(lái)源困難，生產(chǎn)成本很高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)(Ma jeed；Muhammed(Piscataway，NJ)；Nagabhushanam；Kalyanam(North Brunswick，NJ)；Manufacturing processes forSe-methyl-L-selenocysteine，US 6794537 B1，2004)。
綜上所述，目前硒甲基硒代半胱氨酸合成方法有的存在原料來(lái)源困難、價(jià)格昂貴導(dǎo)致生產(chǎn)成本過高，有的存在工藝路線復(fù)雜、產(chǎn)率低、產(chǎn)品純度低，有的存在反應(yīng)條件苛刻、設(shè)備要求高和管理困難等缺陷，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，難以滿足日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種合成路線簡(jiǎn)單、原料易得便宜、產(chǎn)率高、操作方便、成本低、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的硒甲基硒代半胱氨酸合成方法。
本發(fā)明的目的通過以下合成方法步驟實(shí)現(xiàn)(1)用甲硒醇鹽與鹵代乙醛反應(yīng)生成甲硒基乙醛；(2)甲硒基乙醛經(jīng)與碳酸銨、氰化鈉，鹽酸反應(yīng)得甲硒基甲內(nèi)酰脲；(3)甲硒基甲內(nèi)酰脲經(jīng)氫氧化鈉水解得硒甲基硒代半胱氨酸鹽；(4)硒甲基硒代半胱氨酸鹽用酸(如鹽酸等)酸化中和得硒甲基硒代半胱氨酸。
具體實(shí)施步驟為(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備在氫氧化鈉水溶液中，硒粉與水合肼反應(yīng)生成硒化鈉，再將硒化鈉與碘甲烷或硫酸二甲酯反應(yīng)，生成二甲基二硒醚，反應(yīng)方程式為
X＝I或OSO2OCH3；(2)甲硒醇鹽(CH3SeM)的制備將二甲基二硒醚的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液、堿性水溶液(氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水等)與硼氫化鈉反應(yīng)，生成甲硒醇鹽，反應(yīng)方程式為；M＝Na、K、NH4、Li、Rb、Cs等陽(yáng)離子；(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備將甲硒醇鹽(如甲硒醇鈉或甲硒醇鉀等)與鹵代乙醛(如氯乙醛或溴乙醛等)反應(yīng)，生成甲硒基乙醛，反應(yīng)方程式如下
M＝Na、K、NH4、Li、Rb、Cs等陽(yáng)離子，X＝Cl、Br、I、F等鹵素；(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備將甲硒基乙醛、碳酸銨和氰化鈉溶于水，加熱反應(yīng)完畢后冷至室溫，再加入濃鹽酸，加熱反應(yīng)得甲硒基甲內(nèi)酰脲；(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在氫氧化鈉溶液中加入甲硒基甲內(nèi)酰脲，加熱回流水解得硒甲基硒代半胱氨酸鈉；(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鈉用鹽酸酸化得硒甲基硒代半胱氨酸。
所述甲硒醇鹽為甲硒醇鈉、甲硒醇鉀、甲硒醇銨、甲硒醇鋰、甲硒醇銣或甲硒醇銫中的一種，鹵代乙醛為氯乙醛、溴乙醛、碘乙醛或氟乙醛中的一種。
海因法是目前工業(yè)上化學(xué)合成生產(chǎn)氨基酸的主要方法之一，該法成本低、產(chǎn)率高，國(guó)內(nèi)外大都采用該法生產(chǎn)氨基酸。醛是海因法生產(chǎn)氨基酸的重要中間體，通過合成重要中間體甲硒基乙醛，可以實(shí)現(xiàn)海因法生產(chǎn)硒甲基硒代半胱氨酸。本發(fā)明通過甲硒醇鹽(如鈉鹽或鉀鹽等)與鹵代乙醛(如氯乙醛或溴乙醛等)反應(yīng)生成甲硒基乙醛，然后利用甲硒基乙醛制備甲硒基甲內(nèi)酰脲，最后再通過甲硒基甲內(nèi)酰脲制得硒甲基硒代半胱氨酸。該法具有合成路線簡(jiǎn)單、操作方便、原料易得便宜、產(chǎn)率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明的合成路線示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
實(shí)施例1(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備(即按常規(guī)工藝制備二甲基二硒醚)在裝有滴液漏斗和攪拌的三口瓶中，加入500ml水，80g氫氧化鈉，攪拌下加入158g硒粉；冷水浴冷至室溫以下，再緩緩滴加125g、80％的水合肼，約30min加完，于25～32℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后于20℃左右攪拌下滴加284g碘甲烷，約1小時(shí)加完，于25～30℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，靜置分層，分出下層，經(jīng)水洗，得桔紅色油狀二甲基二硒141克，收率75％；(2)甲硒醇鈉(CH3SeNa)的制備(即按常規(guī)工藝制備甲硒醇鈉)將50克二甲基二硒醚溶于20毫升DMF中，攪拌下加入20％氫氧化鈉溶液100毫升，將溶液冷卻至5-10℃，并保持溫度低于10℃，緩慢分批加入硼氫化鈉6克，加完后將溶液于40-45℃保溫2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，析出白色固體甲硒醇鈉52克，收率84％。
(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備在三口瓶中加入100g氯乙醛(40％水溶液)和50g甲硒醇鈉，55℃下攪拌回流3小時(shí)，得甲硒基乙醛50g，收率85％。
(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備取40克碳酸銨、12克氰化鈉于反應(yīng)瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，加濃鹽酸100ml，在85℃下反應(yīng)1小時(shí)，得甲硒基甲內(nèi)酰脲33克，收率78％。
(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在100ml 20％氫氧化鈉溶液中，加入21克甲硒基甲內(nèi)酰脲，100℃下攪拌回流24小時(shí)，得硒甲基硒代半胱氨酸鹽。
(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鹽用鹽酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。
實(shí)施例2(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備方法同實(shí)施例1；(2)甲硒醇鉀(CH3SeK)的制備將50克二甲基二硒醚溶于20毫升DMF中，攪拌下加入30％氫氧化鉀溶液100毫升，將溶液冷卻至5-10℃，并保持溫度低于10℃，緩慢分批加入硼氫化鈉6克，加完后將溶液于40-45℃保溫2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，析出白色固體甲硒醇鉀58克，收率82％。；(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備在三口瓶中加入70克氯乙醛(40％水溶液)和40克甲硒醇鉀，40℃下攪拌回流3小時(shí)，得甲硒基乙醛33克，收率80％。
(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備取30克碳酸銨、9克氰化鈉于反應(yīng)瓶中，加250ml水溶解，加入21克甲硒基乙醛，于70℃反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，加濃鹽酸100ml，在95℃下反應(yīng)1小時(shí)，得甲硒基甲內(nèi)酰脲21克，收率66％。
(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在100ml 20％氫氧化鈉溶液中，加入18克甲硒基甲內(nèi)酰脲，80℃下攪拌回流24小時(shí)，得硒甲基硒代半胱氨酸鹽。
(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鹽用鹽酸酸化至pH6-7，析出硒甲基硒代半胱氨酸9克，收率57％。
實(shí)施例3(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備方法同實(shí)施例1；(2)甲硒醇鈉(CH3SeNa)的制備方法同實(shí)施例1。
(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備在三口瓶中加入55g溴乙醛、60毫升水和50g甲硒醇鈉，90℃下攪拌回流3小時(shí)，得甲硒基乙醛49g，收率83％。
(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備取30克碳酸銨、9克氰化鈉于反應(yīng)瓶中，加250ml水溶解，加入21克甲硒基乙醛，于100℃反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，加濃鹽酸100ml，在85℃下反應(yīng)1小時(shí)，得甲硒基甲內(nèi)酰脲24克，收率75％。
(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在高壓釜中加入100ml 20％氫氧化鈉溶液和18克甲硒基甲內(nèi)酰脲，于160℃、5kg/cm2壓力下反應(yīng)2小時(shí)，得硒甲基硒代半胱氨酸鹽。
(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鹽用鹽酸酸化至pH6-7，析出硒甲基硒代半胱氨酸10克，收率63％。。
實(shí)施例4(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備方法同實(shí)施例1；(2)甲硒醇鈉(CH3SeNa)的制備方法同實(shí)施例1。
(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備在三口瓶中加入55g溴乙醛、60毫升水和50g甲硒醇鈉，70℃下攪拌回流3小時(shí)，得甲硒基乙醛52g，收率88％。
(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備取30克碳酸銨、9克氰化鈉于反應(yīng)瓶中，加250ml水溶解，加入21克甲硒基乙醛，于100℃反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，加濃鹽酸100ml，在95℃下反應(yīng)1小時(shí)，得甲硒基甲內(nèi)酰脲25克，收率78％。
(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在高壓釜中加入100ml 20％氫氧化鈉溶液和18克甲硒基甲內(nèi)酰脲，于120℃、3kg/cm2壓力下反應(yīng)2小時(shí)，得硒甲基硒代半胱氨酸鹽。
(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鹽用鹽酸酸化至pH6-7，析出硒甲基硒代半胱氨酸11克，收率69％。
實(shí)施例5(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備方法同實(shí)施例1；(2)甲硒醇鈉(CH3SeNa)的制備方法同實(shí)施例1。
(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備在三口瓶中加入76g碘乙醛、60毫升水和50g甲硒醇鈉，55℃下攪拌回流3小時(shí)，得甲硒基乙醛53g，收率90％。
(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備取40克碳酸銨、12克氰化鈉于反應(yīng)瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，加濃鹽酸100ml，在85℃下反應(yīng)1小時(shí)，得甲硒基甲內(nèi)酰脲33克，收率78％。
(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在100ml 20％氫氧化鈉溶液中，加入21克甲硒基甲內(nèi)酰脲，100℃下攪拌回流24小時(shí)，得硒甲基硒代半胱氨酸鹽。
(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鹽用鹽酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。
實(shí)施例6(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備方法同實(shí)施例1；(2)甲硒醇鈉(CH3SeNa)的制備方法同實(shí)施例1。
(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備在三口瓶中加入30g氟乙醛、60毫升水和50g甲硒醇鈉，70℃下攪拌回流3小時(shí)，得甲硒基乙醛44g，收率75％。
(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備取40克碳酸銨、12克氰化鈉于反應(yīng)瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，加濃鹽酸100ml，在85℃下反應(yīng)1小時(shí)，得甲硒基甲內(nèi)酰脲33克，收率78％。
(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在100ml 20％氫氧化鈉溶液中，加入21克甲硒基甲內(nèi)酰脲，100℃下攪拌回流24小時(shí)，得硒甲基硒代半胱氨酸鹽。
(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鹽用鹽酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。
實(shí)施例7(1)二甲基二硒醚(CH3SeSeCH3)的制備方法同實(shí)施例1；(2)甲硒醇銨(CH3SeNH4)的制備將50克二甲基二硒醚溶于20毫升DMF中，攪拌下加入15％氨水100毫升，將溶液冷卻至5-10℃，并保持溫度低于10℃，緩慢分批加入硼氫化鈉6克，加完后將溶液于40-45℃保溫2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，得甲硒醇銨42克，收率65％。
(3)甲硒基乙醛(CH3SeCH2CHO)的制備在三口瓶中加入100g氯乙醛(40％水溶液)和50g甲硒醇鈉，55℃下攪拌回流3小時(shí)，得甲硒基乙醛50g，收率85％。
(4)甲硒基甲內(nèi)酰脲的制備取40克碳酸銨、12克氰化鈉于反應(yīng)瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反應(yīng)2小時(shí)，冷至室溫，加濃鹽酸100ml，在85℃下反應(yīng)1小時(shí)，得甲硒基甲內(nèi)酰脲33克，收率78％。
(5)硒甲基硒代半胱氨酸鹽的制備在100ml 20％氫氧化鈉溶液中，加入21克甲硒基甲內(nèi)酰脲，100℃下攪拌回流24小時(shí)，得硒甲基硒代半胱氨酸鹽。
(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制備將硒甲基硒代半胱氨酸鹽用鹽酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。
權(quán)利要求
1.一種通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于以下合成步驟(1)用甲硒醇鹽與鹵代乙醛反應(yīng)生成甲硒基乙醛；(2)甲硒基乙醛經(jīng)與碳酸銨和氰化鈉，鹽酸反應(yīng)得甲硒基甲內(nèi)酰脲；(3)甲硒基甲內(nèi)酰脲經(jīng)氫氧化鈉水解得硒甲基硒代半胱氨酸鹽；(4)硒甲基硒代半胱氨酸鹽用酸酸化中和得硒甲基硒代半胱氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于所述甲硒醇鹽為甲硒醇鈉、甲硒醇鉀、甲硒醇銨、甲硒醇鋰、甲硒醇銣或甲硒醇銫中的一種，所述鹵代乙醛為氯乙醛、溴乙醛、碘乙醛或氟乙醛中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于包括合成重要中間體甲硒基乙醛和甲硒基甲內(nèi)酰脲。
4.如權(quán)利要求1所述的通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于步驟(1)是在40-90℃下進(jìn)行的，產(chǎn)物為甲硒基乙醛。
5.如權(quán)利要求1所述的通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于步驟(2)是在70-100℃下進(jìn)行的，產(chǎn)物為甲硒基甲內(nèi)酰脲。
6.如權(quán)利要求1所述的通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于步驟(3)是在80-160℃下進(jìn)行的，產(chǎn)物為碼甲基硒代半胱氨酸鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于在步驟(4)中，加入酸中和至pH5-7，產(chǎn)物為硒甲基硒代半胱氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，它是先按已有工藝制得二甲基二硒醚和甲硒醇鹽，再通過甲硒醇鹽與鹵代乙醛反應(yīng)生成甲硒基乙醛，然后利用甲硒基乙醛制備甲硒基甲內(nèi)酰脲，最后再通過甲硒基甲內(nèi)酰脲制得硒甲基硒代半胱氨酸，該法具有合成路線簡(jiǎn)單、操作方便、原料易得便宜、產(chǎn)率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C391/00GK1948282SQ20061012494
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日
發(fā)明者劉建群, 張小平, 朱衛(wèi)豐, 楊明, 尹家琪, 寇曉莉, 徐萊 申請(qǐng)人:江西川奇藥業(yè)有限公司