專利名稱：4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽的工業化合成方法
4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽的工業化合成方法技術領域-本發明特別涉及一種芳香肼鹽酸鹽合成的制備方法，特別涉及4一三氟甲基 苯肼鹽酸鹽的工業化制備方法。
技術背景-4-三氟甲基苯肼是較為重要的常用藥物中間體，但是到目前為止并沒有有效的制備這一產品的工業合成方法。對于4一三氟甲基苯肼的制備，文獻報道的有代表性的方法有三種。 方法一以4-三氟甲基氯苯為起始原料，在高壓釜中與水合肼在180°C和0.4MPa下反應生成4一三氟甲基苯肼(Ref'US64f0737)。如下所示文獻合成路線1:/=\ NH2NH2 H20 /=\F3C~{\ /)"CI -^- F3C~(\ j>~NHNH2Autoclave, 180oC這條合成路線不適用于工業規模批量生產，這是因為1. 反應過程需要高溫高壓，在工業生產中危險系數較高。2. 該反應雖然選擇性較好，但所需時間比較長，文獻報道當反應進行6小 時終止反應時，收率和轉化率僅為20%~30%。方法二，以4-三氟甲基苯胺為原料，-通過用亞硝酸鈉和NhUOH/S02得到 4-三氟甲基苯肼(f ef' TefAB/7edrar7. 1960, 67-72)。如下所示文獻合成路線2:^""^ 1，NaN02/conc. HCI\=/ 2.S02, nh4oh \==/ 、nh2這條合成路線不適用于工業規模批量生產，這是因為1. 使用酸性氣體試劑，工廠操作中存在安全隱患。2. 反應收率較低，文獻報道的收率僅有43%。方法三，同樣以4-三氟甲基苯胺為原料，依次用亞硝酸鈉和二氯化錫/濃鹽 酸反應得到鹽酸鹽形式的4-三氟甲基苯肼(Jouma/of Ogan/'c C/ em/s^， 1的5, 2411-2422)。文獻合成路線3:<formula>formula see original document page 4</formula>這條合成路線中兩步連續反應均在0 5'C操作，反應條件溫和，對設備的 要求不高，易于開發成為規模生產的工藝。但文獻操作收率不高，僅有67%。 因此，優化工藝，提高產品收率就成為本發明需要解決的關鍵問題。本發明的目的是為了提供一種有效制備4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽的工業化生 產方法，這種生產工藝具有反應條件溫和、反應時間較短的特點，適合規模化工 業生產；本發明對反應的后處理工藝做了較大改良，將原文獻中的熱水重結晶提 純工藝改進為先后使用過濾母液以及濃鹽酸洗滌的方法，在保證產品純度達到 98%以上的基礎上，將產率由文獻的67%提高到75%以上，降低了單位產品的 生產成本。本發明的技術方案已通過生產驗證。本發明的技術方案-以4-三氟甲基苯胺為原料，以"一鍋煮"連續反應，重氮化、還原兩步反 應連續操作，在鹽酸水溶液中經亞硝酸鈉重氮化反應制得重氮鹽酸鹽，繼而用還 原劑氯化亞錫鹽酸溶液進行還原反應，再過濾、洗滌得到4一三氟甲基苯肼鹽酸 鹽。第一步重氮化反應的反應溫度為0 — 10。C，重氮化試劑亞硝酸鈉水溶液需單 獨配制，并且在添加之前冷卻至0 — 5。C，亞硝酸鈉加料形式為滴加，即將亞硝 酸鈉水溶液緩慢滴加到4-三氟甲基苯胺的鹽酸溶液的加料方式，第二步還原反 應的還原反應溫度為0 —l(TC,還原試劑氯化亞錫鹽酸溶液需單獨配制，并且在 滴加之前冷卻至0—1(TC，配制還原試劑氯化亞錫鹽酸溶液時，使用濃鹽酸，氯 化亞錫鹽酸溶液的加料形式為滴加的方式，加料速度控制以反應液溫度為0—5 °C，過濾后4一三氟甲基苯肼鹽酸鹽的純化方式為用濃鹽酸洗滌除雜質，原料投料比4—三氟甲基苯胺亞硝酸鈉氯化亞錫的重量比為l: i. 05 : 4.3。本發明的具體合成工藝路線如下發明內容:<formula>formula see original document page 4</formula>
本發明的有益效果本發明提供的制備工藝選擇合理、整體收率較高，在保證產品純度達到98%以上的基礎上，將產率提高到75%以上，工藝流程易于操作、對生產設備的要求不高；由于所需生產時間較短，節約了生產成本；既適合進行大規模的工業化生產，又適合實驗室的小批量制備。
具體實施方式
-下述實施方式更好地說明本發明內容。但本發明不局限于下述實施例。實施例14一三氟甲基苯肼鹽酸鹽的合成在機械攪拌下，將裝有20%的鹽酸水溶液(3.5 L)的10升三口燒瓶用冰浴降 溫到5-10'C，以滴加方式緩慢加入4-三氟甲基苯胺(500 g， 3.1 mol)。滴加過 程伴隨有熱量放出，反應液緩慢變成懸濁液。滴加完畢，將反應液降至0-5'C， 用滴液漏斗向該懸浮液中滴加亞硝酸鈉水溶液(225 g /0.5 L)，滴加過程中控制 內溫在5'C以下，加料時間控制在2小時。可觀察到反應液變為澄清透明溶液。 在0 5'C攪拌半個小時后，向該澄清液中滴加SnCI2.2H20 (1.7 kg， 13.3 mol)的 鹽酸溶液(35~37%HCI， 1.7 L)，滴加過程中控制內溫在5-15'C,加料時間控 制在2小時。滴加過程伴隨有熱量放出，并逐漸有白色固體析出。在5 1(TC攪 拌半個小時，過濾。濾餅分別用濾液(2 L)和35~37%的鹽酸(1 L)洗滌，然 后在40 45'C下用真空干燥得產品(528 g， 〉98。/。HPLC純度，產率79.9%)。實施例24一三氟甲基苯肼鹽酸鹽的合成在機械攪拌下，將裝有20%的鹽酸水溶液(3.5 L)的10升三口燒瓶用冰浴降 溫到0-5'C，以滴加方式緩慢加入4-三氟甲基苯胺(500g,3.1mo1)。滴加過程 伴隨有熱量放出，反應液緩慢變成懸濁液。滴加完畢，將反應液降至0-5'C下， 用滴液漏斗向該懸浮液中滴加亞硝酸鈉水溶液(225 g/0.5L)，滴加過程中控制 內溫在5'C以下，加料時間控制在2小時。可觀察到反應液變為澄清透明溶液。 在0 5'C攪拌半個小時后，向該澄清液中滴加SnCl2.2H20(1.7kg, 13.3mol)的 鹽酸溶液(35~37%HCI, 1.7 L)，滴加過程中控制內溫在5-15°C，加料時間控 制在2小時。滴加過程伴隨有熱量放出，并逐漸有白色固體析出。在5-10'C攪 拌半個小時，過濾。濾餅分別用濾液(2 L)和35~37%的鹽酸(1 L)洗滌，然 后在40 45。C下用真空干燥得產品(530 g, 〉98。/。HPLC純度，產率80.3%)。
實施例34—三氟甲基苯肼鹽酸鹽的合成在機械攪拌下，將裝有20%的鹽酸水溶液(3.5 L)的10升三口燒瓶用冰浴降 溫到5-1(TC，以滴加方式緩慢加入4-三氟甲基苯胺(500 g， 3.1 mol)。滴加過 程伴隨有熱量放出，反應液緩慢變成懸濁液。滴加完畢，將反應液調整至5-10 'C，用滴液漏斗向該懸浮液中滴加亞硝酸鈉水溶液(225 g/0.5L)，滴加過程中 控制內溫在5'C以下，加料時間控制在2小時。可觀察到反應液變為澄清透明 溶液。在0 5'C攪拌半個小時后，向該澄清液中滴加SnCl2.2H20(1.7kg, 13.3 mol)的鹽酸溶液(35~37%HCI， 1.7 L)，滴加過程中控制內溫在5-15°C，加料 時間控制在2小時。滴加過程伴隨有熱量放出，并逐漸有白色固體析出。在5-10 'C攪拌半個小時，過濾。濾餅分別用濾液(2L)和35~37%的鹽酸(1 L)洗滌， 然后在40 45。C下用真空干燥得產品(524 g， > 98% HPLC純度，產率79.4%)。實施例44一三氟甲基苯肼鹽酸鹽的合成在機械攪拌下，將裝有20%的鹽酸水溶液(3.5 L)的10升三口燒瓶用冰浴降 溫到5-10'C，以滴加方式緩慢加入4-三氟甲基苯胺(500 g, 3.1 mol)。滴加過 程伴隨有熱量放出，反應液緩慢變成懸濁液。滴加完畢，將反應液調整至5-10 'C，用滴液漏斗向該懸浮液中滴加亞硝酸鈉水溶液(225 g/0.5L)，滴加過程中 控制內溫在5'C以下，加料時間控制在2小時。可觀察到反應液變為澄清透明 溶液。在0 5'C攪拌半個小時后，向該澄清液中滴加SnCl2.2H20(1.7kg, 13.3 mol)的鹽酸溶液(35~37%HCI， 1.7 L)，滴加過程中控制內溫在0-5°C，加料 時間控制在2小時。滴加過程伴隨有熱量放出，并逐漸有白色固體析出。在0-5 'C攪拌半個小時，過濾。濾餅分別用濾液(2L)和35~37%的鹽酸(1 L)洗滌， 然后在40 45。C下用真空干燥得產品(538 g， > 98% HPLC純度，產率81.5%)。實施例54一三氟甲基苯肼鹽酸鹽的合成在機械攪拌下，將裝有20%的鹽酸水溶液(3.5 L)的10升三口燒瓶用冰浴降 溫到5-10。C，以滴加方式緩慢加入4-三氟甲基苯胺(500 g， 3.1 mol)。滴加過
程伴隨有熱量放出，反應液緩慢變成懸濁液。滴加完畢，將反應液調整至0-5'C， 用滴液漏斗向該懸浮液中滴加亞硝酸鈉水溶液(225 g/0.5L)，滴加過程中控制 內溫在5'C以下，加料時間控制在2小時。可觀察到反應液變為澄清透明溶液。 在0 5'C攪拌半個小時后，向該澄清液中滴加SnCl2.2H20 (1.7 kg， 13.3 mol)的 鹽酸溶液(35~37%HCI， 1.7 L)，滴加過程中控制內溫在5-15°C,加料時間控 制在2小時。滴加過程伴隨有熱量放出，并逐漸有白色固體析出。在5-10'C攪 拌半個小時，過濾。濾餅分別用清水(1 L)和35~37%的鹽酸(2 L)洗滌，然 后在40 45'C下用真空干燥得產品(521 g， 〉98。/。HPLC純度，產率78.9%)。
權利要求
1. 一種4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽的工業化合成方法，其特征是包括以下步驟以4-三氟甲基苯胺為原料，以“一鍋煮”連續反應，重氮化、還原兩步反應連續操作，在鹽酸水溶液中經亞硝酸鈉重氮化反應制得重氮鹽酸鹽，繼而用還原劑氯化亞錫鹽酸溶液進行還原反應，再過濾、洗滌得到4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽。
全文摘要
本發明特別涉及一種芳香肼鹽酸鹽合成的制備方法，特別涉及4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽的工業化制備方法。主要解決現有合成方法收率低，無法實現工業化生產的技術問題。本發明以4-三氟甲基苯胺為原料，以“一鍋煮”連續反應，重氮化、還原兩步反應連續操作，在鹽酸水溶液中經亞硝酸鈉重氮化反應制得重氮鹽酸鹽，繼而用還原劑氯化亞錫鹽酸溶液進行還原反應，再過濾、洗滌得到4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽。本發明可用于工業化生產4-三氟甲基苯肼鹽酸鹽，產率可達75％以上。
文檔編號C07C241/02GK101209980SQ20061014879
公開日2008年7月2日 申請日期2006年12月30日 優先權日2006年12月30日
發明者劉崇剛, 周盛峰, 唐蘇翰, 革 李, 虹 顧 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司