專利名稱：：甲磺酸10-o-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯b半水結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶及其制備方法，特別涉及甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶化合物及其制備方法，屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：銀杏內(nèi)酯是存在于銀杏葉及根莖中的一系列二萜類化合物，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。銀杏內(nèi)酯是血小板活化因子(platelet-activatingfactor,PAF)的強拮抗物，其中以銀杏內(nèi)酯B活性最強，血小板活化因子是一個很強的生理調(diào)節(jié)器，在很多生理現(xiàn)象上扮演著重要角色，如過敏、發(fā)炎及哮喘等等，但銀杏內(nèi)酯不溶解于水，銀杏內(nèi)酯B無法發(fā)揮其最佳藥效，因此尋找適當(dāng)?shù)腜AF拮抗物來作為醫(yī)療上的使用便是醫(yī)學(xué)界一個很重要的課題。專利(公開號CN1749257A)報道了銀杏內(nèi)酯B的衍生化合物10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B及其鹽的合成，為銀杏內(nèi)酯B藥效發(fā)揮起了重要作用，例如10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B鹽酸鹽、10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B硫酸鹽、10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B乙酰水楊酸鹽和10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B枸櫞酸鹽，以上這些化合物或者不穩(wěn)定，特別是在水溶液中易降解，如10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B乙酰水楊酸鹽和10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B枸櫞酸鹽；或者是合成步驟煩瑣、操作危險，如10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B鹽酸鹽和10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B硫酸鹽，需用到鹽酸氣體和濃硫酸，這就給生產(chǎn)帶來一定的困^1。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明是提供了一種甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶及這種化合物的制備方法。得到了一種合成步驟簡單、穩(wěn)定性好，藥效好的甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶。技術(shù)方案甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶化合物分子結(jié)構(gòu)為元素分析中顯示元素氫的含量為6.376.38%。示差掃描量熱分析中有三個吸收峰，起始溫度分別為78.2'C、243.2'C和260.2。C。在X射線粉末衍射中衍射角為10.200、11.920、14.100、16.280、16.600、19.780、20.580、、21.520、22.360、22.940和26.320。化合物制備方法母化合物在含水的有機溶劑中結(jié)晶。所用的溶劑可以為與水互溶的有機溶劑。這種有機溶劑可以是甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁垸，或者是上述溶劑的混合物。本發(fā)明制備的甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶化合物可以在治療缺血性中風(fēng)、炎癥、哮喘等與PAF因子相關(guān)的疾病藥物中的應(yīng)用。有益效果在研究制備甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B的過程中，我們發(fā)現(xiàn)甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的制備步驟比較簡單，容易操作，甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶具有熱力學(xué)穩(wěn)定性。在真空下(510mmHg)于6(TC干燥12小時無任何變化。所得樣品進行元素分析，氫元素含量為6.376.38%，與理論值6.377%吻合。研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶化合物與甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B無水物相比較穩(wěn)定甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶化合物經(jīng)高溫6(TC條件下放置10天，性狀和含量無明顯變化，而甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B無水物高溫6(TC條件下放置5天和10天后，性狀及含量都有明顯變化。表明甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶穩(wěn)定性好。圖1甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的示差掃描量熱分析圖。圖2甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的X射線粉末衍射圖。具體實施例實施例110-O-(二甲氨基乙基)銀杏內(nèi)酯B的制備250g(0.59mol)銀杏內(nèi)酯B溶于8.6L乙腈中，依次加入二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽130g，碳酸鉀800g，碘化鉀100g,四丁基溴化銨20g,加熱回流1小時，反應(yīng)基本完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體為粗品。粗品經(jīng)純化，甲醇重結(jié)晶，干燥、得固體117g(收率40%)。實施例2甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的制備10-O-(二甲氨基乙基)銀杏內(nèi)酯B10g，甲醇100ml，攪拌，滴加入41g的4.8%的甲磺酸甲醇溶液，微熱，全溶后加入少量活性碳，回流，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，甲醇洗滌，所得固體加入到100ml90X的甲醇中，加熱溶解，然后冷卻結(jié)晶，過濾，90%甲醇洗滌，得甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶。實施例3甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的制備10-O-(二甲氨基乙基)銀杏內(nèi)酯B10g，乙醇100ml，攪拌，滴加入41g的4.8%的甲磺酸乙醇溶液，微熱，全溶后加入少量活性碳，回流，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，乙醇洗滌，所得固體加入到100ml90X的乙醇中，加熱溶解，然后冷卻結(jié)晶，過濾，90%乙醇洗滌，得甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶。實施例4甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶對PAF誘導(dǎo)的血小板聚集率的影響家兔體外血小板聚集率測定方法新西蘭白兔，雌雄不拘，用利多卡因局部麻醉，頸動脈插管放血，3.8%的枸櫞酸鈉1:9抗凝，以800r/min離心10min，取富血小板血漿(PRP)，剩余部分以3000r/min離心，取貧血小板血漿(PPP)，聚集誘導(dǎo)劑用PAF(終濃度0.37ng/mL)。每管25(HiLPRP中加入不同濃度的藥物10uL，對照組PRP中加入生理鹽水10uL，溫育5min，然后加入IOixg/mL的AF10pL，檢測定血小板lmin、5min、max聚集率，并按下述公式計算抑制率血小板聚集抑制率(％)=對照組血小板聚集率-給藥組血小板聚集率對照組血小板聚集率X100甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶對PAF誘導(dǎo)的血小板聚集率的影響結(jié)果表明體外給藥終濃度為898、89.8、8.98ng/L對家兔血小板5min、最大聚集率均有明顯的抑制作用，終濃度為898、89.8pg/L對家兔血小板lmin有明顯抑制作用。且作用與劑量間呈依賴關(guān)系y=-22.354x+64.96;r=0.9725。(見表l)，IC50為33.7ng/L。，表l￥^10~0~(二甲^^Z^)鵬內(nèi)酯B半7燃曰1^PAF，的家^^血'NSI^W^1(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(注與空白對照比較AP〈0.05;與二甲亞砜組比較+P0.05**P<0.01)實施例5:甲10"(二甲SS^乙基),內(nèi)酯B半水結(jié)晶與甲自1(H)"(二甲^ra乙基),內(nèi)酯B無水物高溫影響因素試驗考察試驗取甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶與甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B無水物分別置于60。C的烘箱中放置10天，分別于第5、IO天取樣檢測，考察其性狀、含量等方面的變化，結(jié)果見表2。表2^^1(H)"(二甲^^乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶與W^l(Hh(二甲SS^乙基)銀杏內(nèi)酯B無水物影響因素試驗考察結(jié)果放置時間(天)性狀含量(％)甲磺酸10-O-(二0白色99.6甲基胺基乙基)5白色99.1銀杏內(nèi)酯B半水10白色99.5結(jié)晶甲磺酸10-O-(二0白色99.6甲基胺基乙基)5淡黃色97.7銀杏內(nèi)酯B無水10灰色95.1物試驗結(jié)果表明甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶經(jīng)高溫6(TC條件下放置10天，性狀和含量基本沒有變化，而甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B無水物高溫6(TC條件下放置5天和10天后，性狀及含量都有較大變化。表明甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶穩(wěn)定性較好。實施例6:甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的示差掃描及甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶粉末X射線衍射數(shù)據(jù)如下甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的示差掃描量熱分析中有三個吸收峰，起始溫度分別為78.2°C、243.2。C和260.2°C衍射角(29)d值強度相對強度10.2008.655791108211.9207.418958269914.1006.276635116616.2805.4405卯255216.6005.336456004019.7804.4853,3020.5804.312995175121.5204.1266訓(xùn)3122.3603.973431513822.9403.874288942526.3203.383335872權(quán)利要求1.甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶，其特征在于甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶結(jié)構(gòu)式如下id="icf0001"file="A2007100247480002C1.gif"wi="108"he="49"top="46"left="47"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶，其特征在于化合物元素分析中顯示元素氫的含量為6.376.38%。3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶，其特征在于甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的示差掃描量熱分析中有三個吸收峰，起始溫度分別為78.2'C、243.2。C和260.2°C。4.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶，其特征在于化合物在X射線粉末衍射中衍射角為10.200、11.920、14.100、16.280、16.600、19.780、20.580、、21.520、22.360、22.940和26.320。5.—種如權(quán)利要求書1一4任意一項所述的甲磺酸10-0-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶的制備方法，其特征是甲磺酸IO-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B在含水的有機溶劑中結(jié)晶。6.根據(jù)權(quán)利要求5的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶，其特征是所用的溶劑為與水互溶的有機溶劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶制備方法，其特征是所用的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁垸，或者是上述溶劑的混合物。全文摘要本發(fā)明提供了甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶化合物及其制備方法，結(jié)構(gòu)式如右。制備方法為甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)銀杏內(nèi)酯B在含水的有機溶劑中結(jié)晶，該化合物具有穩(wěn)定性好、水溶性好、藥效好等優(yōu)點，用于治療缺血性中風(fēng)、炎癥、哮喘等與PAF因子相關(guān)的疾病。文檔編號C07D493/00GK101186610SQ200710024748公開日2008年5月28日申請日期2007年6月29日優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日發(fā)明者秦引林申請人:秦引林