專利名稱：一種半合成制備抗生素泰利霉素的方法
技術領域：
本發明涉及半合成制備抗生素泰利霉素(I)的方法，屬于制藥領域。
背景技術：
法國Sanofi-Aventis公司生產的新穎抗生紊泰利毒素是第一個獲得廣泛臨床評價的新穎 類抗生素-酮內酯類抗生素物。主要用來治療呼吸道感染、支氣管炎以及肺炎等。泰利霉素在 2001年8月獲歐洲批準在15個歐盟成員國銷售，2003年12月在日本獲準上市，美國FDA于2004 年批準泰利霉素在美國面市。泰利毒素屬紅霉素系列產品，而泰利霉素的合成具有相當髙的 技術難度，目前在國內開發此藥物具有良好的市場前景。泰利霉素的合成工藝通常由紅霉素倏飾母環(m)(

圖1)和側鏈關鍵中間體4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺(n)(圖2)制備而成。文獻(t:P596802;中國新藥雜志，2005, 14(5), 58卜582 )在克拉霉素脫去克拉定糖后直接 使用乙?；鶃肀Ｗo糖上的羥基，后續反應常常難于純化，而需柱色譜分離，未見報道有用其 他保護基團來合成泰利霉素，我們經過優選，發現使用苯甲?；娲阴；?，得到的母環中 間體更易純化，且由于苯甲?；墓曹椊Y構，使得TLC跟蹤反應更加簡化。此外，由于苯甲 ?；囊耄沟锰├顾馗准兓?，最終產品只需簡單的甲基叔丁基醸與正庚烷重結晶即 可，無需柱層析分離來獲得純品。文獻(丄Chem.Soc.， 1938,753-757:中國醫藥工業雜志，2004, 35(02), 69-71)合成側 鏈以3-乙?；拎槠鹗荚?，經肟化、磺?；?、氧化、環合、還原得到3-(咪唑-4-基)吡啶， 再經與N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺縮合及肼解等反應制得泰利霉素的惻鏈關鍵中間體 4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺,總收率2賴。由于脫巰基使用的是硝酸氧化法，副產物多, 三廢污染大，工業化生產有一定困難。文獻(CN1800198A)合成側鏈仍以3-乙?；拎?原料，采用溴代，與烏洛托品反應后水解，再與硫銀酸鉀環合，經硝酸脫巰基后與N-(4-溴丁 基)-鄰苯二甲酰亞胺在無機強堿條件下反應，肼解得倒鏈關鍵中間體。脫巰基使用的同樣是 硝酸氧化法，存在一定的生產局限性。發明目的本發明的目的是提供一種半合成制備抗生素泰利霉素的方法。 發明內容制備半合成抗生素泰利霉素(I )的方法，所述方法包括如下步驟(a) 惻鏈關鍵中間體化合物(II)的制備，化合物7使用自制Ti-ZSM-5與雙氧水催化氧化脫 巰基法,得到化合物8 (圖3);(b) 紅霉素修飾母環(ffl)的制備，化合物U使用苯甲欲基保護得到化合物l2(圖4>。(c) 泰利霉素(i)由化合物(n)和(m)反應，再脫去保護基(苯甲?；?，即得泰利霉素。本發明中，反應(g)中，自制Fe-V-Ti-ZSM-5分子篩催化劑中Ti的重量占催化劑總量的 2. 0-8. 0%, Fe的重量占催化劑總量的l. 0-8. 0%, V的重量占催化劑總量的l. 0-8. 0%。所用的 ZSM-5分子篩是Si/Al摩爾比為24-78M的氨型ZSM-5分子篩。本發明中，反應(g)中，化合物7和雙氧水的摩爾比是1:5-30,優選比例是1:10;化合物7 和分子篩的重量比為1-10:20,優選比例是l:20。本發明中，反應(g)中，反應溫度40-90lC,優選60"C。本發明中，反應(g)中，反應時間3-8小時，優選反應時間6小時。本發明中，反應(g)中，溶劑是水、C1"C4的&級醉，四氫呋喃或二氧六環以及它們的混合物，優選水作為溶劑。本發明中，反應(1)中，保護試劑是苯甲酰氣或者苯甲酸酐。本發明中，反應(l)中，溶劑選自吡啶、二氯甲烷、三乙胺或它們的混合物。本發明中，反應(j)中，重結晶溶劑選用醚類溶劑與C6""C8的直鏈垸烴，優選甲基叔丁基醚與正庚烷混合體系。本發明中，反應(j)中，甲基叔丁基醮與正庚垸的體積比例是1:0.5-4,優選1:2。 本發明中，采用創新型工藝體現為兩大方面第一，泰利霉素母環的合成中，用醣類溶劑與C6"C8的直鏈烷烴泡合溶劑作為多步中間體 及最終產物的重結晶溶劑，使得最終產物泰利霉素原料藥的獲得了很好的收率及品質，不再 使用柱層析純化分離，極大降低成本和簡化操作步驟，從而使設備投資減少，成本降低，操 作又方便；第二，自制新型的Fe-V-Ti-ZSM-5分子篩催化劑，用雙氣水為氧化劑制備泰利霉素鑭鏈關 鍵中間體3-(唑-4-基)吡唆，即采用3-(2H5K基咪唑-4-基)吡啶用Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑與雙 氧水催化氧化脫巰基法，改變了過去使用硝酸氧化的工藝，副產物少，產品純度髙，易于分 離，且避免了環境污染。本發明有如下的優點1、 本發明使用醚類溶劑與C6^C8的直鏈烷烴混合溶劑分離工藝，并有效地控制了產品純 度，極大降低成本和簡化操作步驟；2、 本發明對側鏈關鍵中間體的合成脫巰基步驟中采用Fe-V-Ti-ZSM-5分子篩與雙氧水催 化氧化脫巰基法，產物純度髙，易分離，污染小，催化劑可重復使用，成本低；3、 本發明適宜于工業化大規模生產的方法。
具體實施方式
下面的實施例在于詳細說明本發明，而非限制本發明。實施例 實施例l:3-乙?；拎る?4)的制備10g(82.5咖o1)3-乙酰基吡啶(3)、甲醇(20ml)、三乙胺(5g, 495mmol)和鹽酸羥胺(10g, 143mmo1),攪拌下回流反應6.5小時后用冰浴冷至101C以下，緩慢用濃氨水調pH至10,有固 體析出，繼續冰浴冷卻l小時析晶，抽濾,濾餅千燥后得白色固體10.7g,收率95.2,mp:114-118x:。實施例2:0-對甲苯磺酰-3-乙酰吡啶肟(5)的制備10. 3g (75咖o1) 3-乙?；拎る?4)和36mL無水吡啶在撹拌下混合均勻，冰浴冷卻， 分批加入對甲苯磺酰氯15. 7g (82mmo1),控制溫度低于5X:。然后OiC挽拌過夜，倒入400g 碎冰中，過濾得微黃色固體19. 3g,收率88.6%, nip:77-79X:。實施例3:2-氨基-1- (3-吡啶基)乙鵬二鹽酸鹽(6)的制備氮氣保護下，向無水乙醇(50ml)中加入乙醇鉀(6.4g, 76mmo1),內溫降至室溫后緩慢 加入40mL0"對甲苯磺酰-3-乙酰吡啶肟(5)(20g, 68. lmmol)的乙醇懸浮液，劇烈挽拌，析出大 量橘黃色固體,反應液越來越稠，內溫升至501C后降至室溫反應4小時,加入無水乙醚(400mL), 過濾，濾餅用無水乙醚洗滌，濾液及洗液合并后慢慢加入濃HCl(100mL),析出大量橘黃色沉淀，冰浴冷卻l小時后過濾，濾餅千燥后用無水乙醉重結晶，得類白色晶體10.5g,收率78.5 %,即171-173"C。實施例4:3- (2-巰基咪唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(7)的制備2- 氨基-1- (3-吡啶基)乙翻二鹽酸鹽(6) (12.5g, 638咖ol)攪拌下溶于水(100mL),加 入硫慨酸鉀(llg, 113mmol)和對甲苯磺酸(3g, 17mmo1),水浴加熱反應4小時后冰浴冷卻1小 時，過濾，濾餅干燥得黃色固體11.7g,收率91. 1%, mp:240-2421C。實施例5:3- (咪唑-4-基)吡錠(8)的制備A. 10g(47咖o1)3-(2HSK基咪唑-4-基)吡咬鹽酸鹽(7)、自制Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑0. 5g 與50mL雙氧水在50lC條件下，反應8小時，過濾，濾液用200mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并 有機相，無水琉酸鎂干燥，旋干溶劑，得淡黃色固體，用甲基叔丁基瞎和石油醚重結晶，得 到類白色固體4,2g,收率62.2%, mp:117-1191C。B. 10g (47mmo1) 3- (2"^基咪唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(7)、自制Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑0. 5g 與50mL雙氧水在70lC條件下，反應5小時，過濾，濾液用200mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并 有機相，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，得淡黃色固體，用甲基叔丁基鵬和石油醚重結晶，得 到類白色固體5. lg，收率74.1%, mp:117-119"C。C. 10g (47,ol) 3- (2j基味唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(7)、自制Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑0. 5g 與50mL雙氧水在90lC條件下，反應3小時，過濾，濾液用200mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并 有機相，無水硫黢鎂千燥，旋干溶劑，得淡黃色固體，用甲基叔丁基醚和石油醸重結晶，得 到類白色固體3. 4g,收率49. 5%. mp:117-119TC。D. 10g (47鵬o1) 3- d基咪唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(7)與50mL雙氧水在60X:條件下，反應 5小時，濾液直接用200mL甲基叔丁基瞎萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑， 得淡黃色固體，用甲基叔丁基醚和石油瞎重結晶，得到類白色固體0.9g,收率12.6°/。， mp:116-11910。E. 8g(37mmo1)3-(2-琉基咪唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(7)、自制Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑lg與 50mL雙氧水在60X:條件下，反應5小時，過濾，濾液用200mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有 機相，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，得淡黃色固體，用甲基叔丁基醚和石油醚重結晶，得到 類白色固體4. 2g,收率78.8%,即117-119X:。F. 8g (37咖o1) 3- (2-琉基咪唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(7)、自制Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑3g與 50mL雙氧水在60TC條件下，反應5小時，過濾，濾液用200mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并有 機相，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，得淡黃色固體，用甲基叔丁基醣和石油醚重結晶，得到 類白色固體4. lg,收率76,3%, mp:118-119X:。G. 反應后，過濾得到的Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑，用丙爾充分報洗，過濾，再用去離子水 清洗催化劑，在1151C烘干，然后在馬弗爐中3501C培燒3小時，重復使用，使用方法同新制的 催化劑。H. 10g (47,ol) 3- d基瞇唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(7)、回收的Fe-V-Ti-ZSM-5催化劑0. 5g與50mL雙氧水在60iC條件下，反應5小時，過^,濾液用200mL甲基叔丁基醚萃取三次，合并 有機相，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，得淡黃色固體，用甲基叔丁基醣和石油醚重結晶，得 到類白色固體4.88,收率70.3%，即117-119TC。第二次回收后再使用，相同條件得到產品 4.2g，收率61.5%。經過第六次循環后，同樣條件下仍然具有45.2%的收率。實施例6:2- [4-(4-(妣啶-3-基)咪唑-1-基)丁基]異關哚-1, 3-2H-二翻(9)的制備 四氫呋喃(30mL)和NaH(1. 9g， 80mmol)于挽拌下于室溫加入3-(咪唑-4-基)吡啶(8) (2. 4g, 16. 5咖o1)的四氨呋喃(5mL)溶液,再慢慢滴加N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(5. 5g, 19mnol)的四氫呋喃(l(taL)溶液，內溫升至50"C,析出大量沉淀，加熱回流反應3小時，濾除 不溶物，濾渣用適量四氨呋喃洗錄2次，濾液及洗液合并后濃縮至干，殘余物用少量二氯甲烷 溶解，再加入適量石油醚，低溫放置析晶，過濾干燥后得白色固體3.848,收率67.1%, mp:150-15210。實施例7:4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺(n)的制備16. 6g (48imno1) 2- [4- (4-(吡啶-3-基)咪唑-U) 丁基]異吲哚-1, 3-2H-二酮(9)、 4.6mL(92mmol)水合肼和200mL乙醉加熱回流6小時，加入2mol/L的氫氧化鈉裕液800mL,乙酸 乙酯萃取三次，合并有機相。得到微黃色固體8.88,收率84.9%,即:120-122iC。實施例8:3- 脫(己吡喃葡萄糖基)-3-羥基-6+甲基-紅霉素A(11)的制備90g(0. 12mol)克拉霉素、lL水和400mL乙醇在室溫下挽拌0. 5小時，形成懸浮液，在O. 5 小時內滴加lmol/L的鹽酸216邁L,滴加完畢，室溫挽拌24小時。混合液O. 5小時內滴加2mol/L 的氫氧化鈉溶液120mL,控制pH為10. 5-11.0,在冰浴條件下繼續挽拌2小時，過濾，濾餅用冰 水洗滌，干燥，得到白色粉末(U)60.1g,收率68.0%。 MS(m/z):590(lT+H)。實施例9:3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-羥基-6+甲基-2，-苯甲酰基紅霉素A (12)的制備 60. 0g(101,ol)化合物(ll)溶于250mL二氯甲烷，冰浴下加入38. Og的苯甲酸酐 (160咖ol),攪拌溶解，15分鐘內加入22.2mL的三乙胺(160n皿o1), 0.2g對-二甲基氨基吡啶， 室溫撹拌48小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液120mL,繼續撹拌O. 5小時，分液，有機相依次使用 水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用乙酸乙豳和石油醚重結晶，得到白 色晶體(12)69. lg,收率81. 9%。 MS(m/z) :694(JT+H)。實施例10:3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-氧代-6+甲基-2，-苯甲?；t霉素A( 13)的制備 5.7g(42咖ol)N-氣代琥珀酰亞胺溶于60mL二氣甲烷，加熱回流10分鐘，冷至0"C， 0. 5小 時內滴加3.6mL二甲硫醚(49,01),繼續挽拌10分鐘。1小時內滴加20. 0g(29,ol)化合物(12) 的二氯甲烷(120mL)溶液，再攪拌2小時，緩慢滴加4.1iiiL(54咖ol)三乙胺的二氯甲烷(20mL) 溶液，攪拌l小時，緩慢升至室溫，分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，濃縮，得到白色晶體(12)19.6g,收率98.2%。 MS(m/z):692(r+H)。實施例ll:20. 2g(28. 9mmol)化合物(l3)溶于40mL吡啶，在0TC下分次加入14. 6g甲磺酸酑 (83.8mmol),室溫下攪拌24小時，濃縮，殘余固體用乙酸乙酶溶解，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到白色晶體(14)20.5g，收率92.5%。 MS(m/z) :770(1T+H)。實施例12:3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-氧代-6+甲基-10, 11-脫氫-2，-苯甲銑基紅霉素A(15)的制備20. 5g(26. 6鵬o1)化合物(14)溶于100mL丙酮，加入5. 22mL的l， 8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十 一碳-7-烯(35咖ol)，室溫攪拌24小時，濃縮，殘余固體用乙酸乙酯洛解，飽和碳酸氫鈉溶液 和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用甲基叔丁基醸與正庚烷重結晶，得到 白色晶體(15)13.4g,收率75. 1%。 MS(m/z):674(lf+H)。實施例13:3-脫(己ltt喃葡萄糖基)-3-氧代-6-(h甲基-10, 11-脫氫-12+ (咪唑羰基)-2，-苯甲酰基 紅毒素A(m)的制備l.lg氨化鈉(27,ol)加入到100mL無水四雖呋喃中，Ot下，分批加入8. 4g(12. 5咖o1) 化合物(15)，攪拌0.5小時，然后滴加6.0mL的l，l，-簾基二咪唑(37咖ol)的四氫呋喃(60mL)溶 液，0t:下撹拌10小時。加入12亂的5%碟酸二氫鈉洧液后，再繼續撹拌0.5小時，用乙酸乙酯 萃取，收集有機相，依次用去離子水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉千燥，過濾，濃縮，用 乙酸乙酯和石油醣重結晶，得到白色晶體(15)6 7g,收率81.8%。 MS(m/z):768 (1T+H)。實施例14:泰利霉素(I)的制備10g(13咖o1)化合物(加溶于50mL乙腈中，然后加入7. 6g(35,ol)化合物(II), 55"攪拌 24小時，冷至室溫后，倒入200mL水中，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，并用去離子水 洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余固體加入100mL甲醉溶解，室溫挽拌5小時，濃縮后，用 乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氧鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用甲 基叔丁基醸與正庚烷(1:1)重結晶，得到白色晶體(I)3.5g，收率33.2%。 mp: 187-189卩。 MS(m/z):812(r+H)。
權利要求
1. 制備半合成抗生素泰利霉素(I)的方法，所述方法包括如下步驟(a)側鏈關鍵中間體化合物(II)的制備，化合物7使用自制Fe-V-Ti-ZSM-5與雙氧水催化氧化脫巰基法，得到化合物8；(b)紅霉素修飾母環(III)的制備，化合物11使用苯甲?；Ｗo得到化合物12；(c)泰利霉素(I)由化合物(II)和(III)反應，再脫去保護基(苯甲?；?，即得泰利霉素。
2. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(a)所述脫巰基反應中，自制Fe-V-Ti-ZSM-5 分子篩催化劑中Ti的重量占催化劑總量的2. 0-8. 0%, Fe的重量占催化劑總量的l. 0-8. 0V的重量占催化劑總量的l. 0-8.0%,所用的ZSM-5分子篩是Si/Al摩爾比為24-78%的氫 型ZSM-5分子篩。
3. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(a)所述脫巰基反應中，化合物7和雙氧水 的摩爾比是1:10-30,化合物7和分子篩的重量比為1-7.5:20。
4. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(a)所述脫巰基反應中，反應溫度40-90r。
5. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(a)所述脫巰基反應中，反應時間3-8小時。
6. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(a)所述脫巰基反應中，溶劑是水、C1-C4 的低級醇，四氣呋喃或二氧六環以及它們的混合物。
7. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(b)所述苯甲酰基保護反應中，保護試劑是 苯甲酰氯或者苯甲酸酐。
8. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(b)所述苯甲酰基保護反應中，溶劑選自吡 啶、二氯甲烷、三乙胺或它們的混合物。
9. 如權利要求l所述的合成方法，其特征是在步驟(c)所述泰利霉素合成反應中，重結晶溶劑 選用醚類與C6"C8的直鏈烷烴的混合體系，優選甲基叔丁基醚與正庚烷混合體系。
10. 如權利要求7的方法，甲基叔丁基醣與正庚烷的體積比例是1:0.5-4，優選1:2。全文摘要
一種半合成制備抗生素泰利霉素的方法，本發明涉及半合成制備抗生素泰利霉素(I)的方法，屬于制藥領域，3-(2-巰基咪唑-4-基)吡啶用自制Fe-V-Ti-ZSM-5與雙氧水催化氧化脫巰基法，用以制備高純度的側鏈關鍵中間體化合物(II)，(II)與苯甲?；Ｗo的紅霉素修飾母環(III)反應，再通過脫去保護基(苯甲酰基)，得到泰利霉素，該方法反應條件溫和，產物收率高，整個合成方法步驟中，減少了柱層析分離純化手段，而以方便的重結晶純化取代之，從而使設備投資減少，成本降低，操作又方便，因此本發明合成方法是適宜于工業化大規模生產的方法。
文檔編號C07H17/00GK101235063SQ20071004838
公開日2008年8月6日 申請日期2007年2月2日 優先權日2007年2月2日
發明者唐元友, 楊永榮, 林曉琴, 羅仕忠, 峰 魏, 魯靈江 申請人:成都文氏藥物化學有限公司