專利名稱：一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及以苯酚和米氏酸(Meldrum， s acid，丙二酸亞異丙酯)為原料， 一鍋法合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法。技術背景4一羥基香豆素及其衍生物是一類具有某些生物活性，同時也是合成許多 醫藥、農藥、染料的中間體。它可制備抗凝血滅鼠劑(如滅鼠靈殺鼠迷等)、 抗真菌劑和治療心血管疾病藥物(如硝芐香豆素、雙香豆素、新抗凝等抗凝血 劑)。醫學報道指出，4一羥基香豆素在抗癌藥物的研究上，也極具有研究價值。 4一羥基香豆素及其衍生物還可用來合成蟛蜞菊內酯類化合物，蟛蜞菊內酯是 中草藥墨旱蓮的一種主要成分,它具有止血，治吐血、尿血、便血等功效?，F有合成4-羥基香豆素的方法方法1:<formula>formula see original document page 4</formula>方法2:<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>本發明目的在于提供一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法。該方法反應條件溫和，在常壓下進行，操作條件簡單，原料易得，污染少，產率從 中等到優良，不需要催化劑。為實現上述目的，本發明采用的第一種技術方案如下以苯酚或其衍生 物和米氏酸為原料，經薄層法監測，反應完全后，減壓除去丙酮；中間產物不需分離，直接和伊藤試劑(Eaton's Reagent)進行分子內脫水，閉環反應， 最后加水析出沉淀，過濾，重結晶得到最終產物，即4-羥基香豆素及其衍生 物，反應式如下其中取代基R可以為一種或多種供電子基團或吸電子基團，苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑比例為l.Ommol : l.Ommol : l-3mL;米氏酸的開環反應溫 度為80-10(TC，反應時間為0.5-3小時；加入伊藤試劑發生的分子內閉環反應 溫度為60-70°C，反應時間為1-5小時。上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供電子基 團可以為烷基，垸氧基，還可以為苯環；吸電子基團可以為溴，或碘的取代 基。上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的反應物苯酚衍生物 可為苯硫酚或對甲苯硫酚。上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，中間的副產物丙酮可回收 利用，進一步實現清潔生產。為實現上述目的，本發明采用的第二種技術方案如下以苯酚或其衍生 物和米氏酸為原料，經薄層法監測，反應完全后，減壓除去丙酮；中間產物 不需分離，直接和多聚磷酸進行分子內脫水，閉環反應，最后加水析出沉淀， 過濾，重結晶得到最終產物，即4-羥基香豆素及其衍生物，反應式如下<formula>formula see original document page 7</formula>其中取代基R可以為一種或多種供電子基團或吸電子基團，苯酚或其衍生物、米氏酸和多聚磷酸比例為l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的開環反應溫度 為90-10(TC，反應時間為3-9小時；加入多聚磷酸發生的分子內閉環反應所需 溫度為110-120°C，反應時間為3-7小時。上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供電子基 fe可以為烷基，烷氧基，還可以為苯環；吸電子基團可以為溴，或碘的取代上述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，所述的苯酚衍生物為鄰甲 基苯酚或對甲氧基苯酚或溴苯酚或苯硫酚。所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，中間的副產物丙酮可回收 利用，進一步實現清潔生產。本發明的優點1. 本發明為常壓反應，溫度要求不高，設備投資少，操作簡便安全。2. 本發明成本低，原料簡單，易得，苯酚及其衍生物和米氏酸直接混合加熱反應，無須加入催化劑。3. 指苯酚及其衍生物和米氏酸反應所得中間產物產率較高，無須分離， 即可進行下一步的反應。4. 本發明為一鍋法合成，工藝流程簡單，收率較高。5. 本發明經濟性好，可合成多種4-羥基香豆素及其衍生物，包括4-羥基硫代香豆素。6. 本發明反應工藝難度低，操作簡便，產物分離容易，通過簡單的相分 離就可分開；且產物只需重結晶即可得到純品。7. 本發明對環境友好。反應腐蝕小，三廢處理負擔明顯減少，達到了清 潔生產的要求，有利于大規模工業生產。8. 本發明中產生的唯一副產物丙酮作為一種有機溶劑，還可以回收利用， 經濟效益好。
具體實施例方式下面通過實施例，詳述本發明，然而本發明不限于下述的實施例。 實施例1:以苯酚或其衍生物和米氏酸(Meldrum， sacid)為原料，經薄層法(TLC) 監測，反應完全后，減壓除去中間的副產物丙酮，丙酮可回收利用，進一步 實現清潔生產；中間產物不需分離，直接和伊藤試劑(Eaton'sReagent)進行 分子內脫水，閉環反應，最后加水析出沉淀，過濾，重結晶得到最終產物， 即4-羥基香豆素及其衍生物，反應式如下其中取代基R可以為一種或多種供電子基團或吸電子基團，所述的取代基R 供電子基團可以為甲基，乙基，叔丁基等烷基，甲氧基，乙氧基等烷氧基， 還可以為苯環；吸電子基團可以為溴，或碘的取代基。苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑比例為l.Ommol : l.Ommol : 3mL;米氏酸的開環反應溫度為IO(TC，反應時間為3小時；加入伊藤試劑發生的分 子內閉環反應溫度為60-7(TC，反應時間為l-5小時。所述的反應物苯酚衍生 物可為苯硫酚可對甲苯硫酚。 實施例2在10mL圓底燒瓶中加入苯酚(1.0mmol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在IO(TC 條件下加熱攪拌3個小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮；并將 丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在70。C條件下加熱攪拌5個小時，冷卻 至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，用3-5mL 乙醇和l-3mL水重結晶得4-羥基香豆素，黃色固體，產率60.5% ，熔點 213.0-214.3 。C。實施例3在10mL圓底燒瓶中加入對叔丁基苯酚(1.0mmol)，米氏酸(1.0mmol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮； 并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在70。C條件下加熱攪拌1小時，冷 卻至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，用3-5mL 乙醇和l-3mL水重結晶得4-羥基-6-叔丁基基香豆素，黃色粉末，產率82.6% ， 熔點216.0-218.2。C。實施例4在10mL圓底燒瓶中加入2，4-二叔丁基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol) 混合，在10(TC條件下加熱攪拌3小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的 丙酮；并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在6(TC條件下加熱攪拌2小 時，冷卻至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，用 3-5mL乙醇和l-3mL水重結晶得4-羥基-6， 8-二叔丁基香豆素，黃色固體， 產率78.2%，熔點262.2-263.5。C。實施例5在10mL圓底燒瓶中加入a-萘酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在 9(TC條件下加熱攪拌2小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮；并 將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在7(TC條件下加熱攪拌1小時，冷卻 至室溫，邊攪拌邊加入20ml水，過濾得粗產品，用3-5mL乙醇和l-3mL水 重結晶得4-羥基-苯并[h]香豆素，黃色固體，產率81.2%，熔點278.8-280.0 。C。實施例6在lOmL圓底燒瓶中加入對溴苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮； 并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在7(TC條件下加熱攪拌5小時，冷 卻至室溫，邊攪拌邊加入20ml水，過濾得粗產品，用3-5mL乙醇和l-3mL 水重結晶得6-溴-4-羥基香豆素，黃色固體，產率56.3%，熔點276.2-278.3 。C。 '在10mL圓底燒瓶中加入苯硫酚或對甲苯硫酚(l.Ommol)，米氏酸 (l.Ommol)混合，在9(TC條件下加熱攪拌1小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除 去丙酮；并將丙酮回收利用。加入3mL伊藤試劑，在7(TC條件下加熱攪拌3 個小時，冷卻至室溫，邊攪拌邊加入20mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產 品，用3-5mL乙醇和l-3mL水重結晶得4-羥基硫代香豆素，白色晶體，產率 47.6%，熔點212.2-213.5t:.實施例8以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經薄層掃描法監測，反應完全后， 減壓除去中間的副產物丙酮；丙酮可回收利用，進一步實現清潔生產；中間 產物不需分離，直接和84%多聚磷酸(PPA)進行分子內脫水，閉環得到最 終產物，即4-羥基香豆素及其衍生物，反應式如下射取代基R可以為一種或多種供電子基團或吸電子基團，所述的取代基R 供電子基團可以為甲基、乙基、叔丁基等烷基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，還可以為苯環；吸電子基團可以為溴，或碘的取代基。苯酚或其衍生物、米氏酸和84%多聚磷酸(PPA)比例為l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的開 環反應溫度為卯-10(TC，反應時間為3-9小時；加入84%多聚磷酸(PPA)發 生的分子內閉環反應所需溫度為110-120°C，反應時間為3-7小時。 實施例9在10mL圓底燒瓶中加入苯酚(1.0mmol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在100°C 條件下加熱攪拌3個小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮；并將 丙酮回收利用。加入2g PPA，在11(TC條件下加熱攪拌9個小時，冷卻至室 溫，邊攪拌邊加入20-25mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，用3-5mL 乙酸和l-3mL水重結晶得4-羥基香豆素，黃色固體，產率54.9%。實施例10在lOmL圓底燒瓶中加入鄰甲基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮， 并將丙酮回收利用。加入2g84M多聚磷酸(PPA)，在ll(TC條件下加熱攪拌 7小時，冷卻至室溫，加入3mLlmol/LHCl，邊攪拌邊用2mol/L NaOH調PH 至3-5，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，用3-5mL乙酸和l-3mL水重結晶得 4-羥基-8-甲基香豆素，黃色粉末，產率69.3%，熔點231.1-233.4°C。實施例11在10mL圓底燒瓶中加入對甲氧基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混 合，在10(TC條件下加熱攪拌3小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙 酮，并將丙酮回收利用。加入2g84。/。多聚磷酸(PPA)，在11(TC條件下加熱 攪拌7小時，冷卻至室溫，加入15-25mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產品， 用3-5mL乙酸和l-3mL水重結晶得4-羥基-6-甲氧基香豆素，黃色粉末，產率 72.6%，熔點254.4-254.7°C。實施例12在10mL圓底燒瓶中加入對溴苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC條件下加熱攪拌3小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去殘留的丙酮，并將丙酮回收利用。加入2§84%多聚磷酸(PPA)，在11(TC條件下加熱攪拌 7小時，冷卻至室溫，加入3mLlmol/LHCl，邊攪拌邊用2mol/LNaOH調PH 至3-5，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，用3-5mL 乙酸和l-3mL水重結晶得6-溴-4-羥基香豆素，黃色粉末，產率54.3%。實施例13在10mL圓底燒瓶中加入苯硫酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在 9(TC條件下加熱攪拌1小時，冷卻至室溫。真空抽濾，除去丙酮；并將丙酮 回收利用。加入2gPPA，在H(TC條件下加熱攪拌8個小時，冷卻至室溫， 邊攪拌邊加入20-25mL水，再冷卻至室溫，過濾得粗產品，用3-5mL乙醇 和l-3mL水重結晶得4-羥基硫代香豆素，白色晶體，產率56.4%。
權利要求
1.一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征是以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經薄層法監測，反應完全后，減壓除去丙酮；中間產物不需分離，直接和伊藤試劑進行分子內脫水，閉環反應，最后加水析出沉淀，過濾，重結晶得到最終產物，即4-羥基香豆素及其衍生物，反應式如下其中取代基R可以為一種或多種供電子基團或吸電子基團，苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑比例為1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL；米氏酸的開環反應溫度為80-100℃，反應時間為0.5-3小時；加入伊藤試劑發生的分子內閉環反應溫度為60-70℃，反應時間為1-5小時。
2. 根據權利要求1所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的取代基R供電子基團可以為烷基，烷氧基，還可以為苯環；吸電 子基團可以為溴，或碘的取代基。
3. 根據權利要求1所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的反應物苯酚衍生物可為苯硫酚或對甲苯硫酚。
4. 根據權利要求1所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是中間的副產物丙酮可回收利用。
5. 一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征是以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經薄層法監測，反應完全后，減壓除去丙酮；中間產物不需分離，直接和多聚磷酸進行分子內脫水，閉環反應， 最后加水析出沉淀，過濾，重結晶得到最終產物，即4-羥基香豆素及其衍生 物，反應式如下<formula>formula see original document page 3</formula>其中-取代基R可以為一種或多種供電子基團或吸電子基團，苯酚或其衍生物、 米氏酸和多聚磷酸比例為l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的開環反應溫度 為90-10(TC，反應時間為3-9小時；加入多聚磷酸發生的分子內閉環反應所需 溫度為110-120°C，反應時間為3-7小時。
6、 根據權利要求5所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的取代基R供電子基團可以為垸基，垸氧基，還可以為苯環；吸電 子基團可以為溴，或碘的取代基。
7、 根據權利要求5所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的苯酚衍生物為鄰甲基苯酚或對甲氧基苯酚或溴苯酚或苯硫酚。
8、 根據權利要求5所述的合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是中間的副產物丙酮可回收利用。
全文摘要
一種合成4-羥基香豆素及其衍生物的方法，其具體工藝為以苯酚或其衍生物和米氏酸為原料，經薄層法監測，反應完全后，減壓除去丙酮；中間產物不需分離，直接和伊藤試劑或多聚磷酸進行分子內脫水，閉環反應，最后加水析出沉淀，過濾，重結晶得到最終產物，即4-羥基香豆素及其衍生物；苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤試劑或多聚磷酸比例為1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL或1-2g；加入伊藤試劑發生的分子內閉環反應溫度為60-70℃，反應時間為1-5小時；加入多聚磷酸發生的分子內閉環反應所需溫度為110-120℃，反應時間為3-7小時。優點是原料易得，反應條件溫和，操作條件簡單，污染少，產率從中等到優良，不需要催化劑，收率較高。
文檔編號C07D311/00GK101220016SQ20071030804
公開日2008年7月16日 申請日期2007年12月31日 優先權日2007年12月31日
發明者侯文端, 孫曙光, 巖 崔, 常明琴, 陽 李, 湯立軍, 祥 王, 高文濤 申請人:渤海大學