專利名稱：一種合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及以吲哚酮為原料法合成l-垸基-2-甲氧基(乙氧基)-3-吲哚醛肟類 新化合物的方法。
技術背景肟類化合物是一類生物活性很好的化合物，具有優良的殺蟲、殺螨、殺菌、 除草、解毒、增效等生物活性，而且不少產品還具有低毒、低殘留等優點。不 僅在醫藥上有廣泛的應用，在農藥上也是一類重要的生物活性化合物。從1963 年開發的第一個肟酯類農藥棉果威到沿用至今的滅多威、涕滅威等，肟類農藥 己經有了一定的發展，開發出了大批的殺菌劑和除草劑。隨著現代科學技術的 迅速發展以及藥物合成方法的進步，大量結構新穎的肟類化合物得到合成并相 繼測試了其在殺蟲、除草等方面的活性，為人類戰勝自然災害作出了重大貢獻。 研究表明，含有吲哚環的許多藥物也具有殺蟲、除草等生理活性，而且還具有抗 菌、消炎、鎮痛、抗腫瘤等多種生物活性。但對于含有吲哚環的肟類化合物合 成還沒有文獻報道，近年來，合成了具有多種藥理活li和應用價值的肟類化合 物，并且出現了簡易的合成方法。對于肟化反應條件的研究有如下幾種條件1:<formula>formula see original document page 4</formula>
條件2:<formula>formula see original document page 5</formula>條件3:<formula>formula see original document page 5</formula>條件4:上述幾種條件中，條件1已經投入到工業生產，雖然此反應收率很高，但 是僅限于苯乙酮肟的合成，并且反應難控制；條件2工藝簡單，該合成路線用 甲苯做溶劑，大規模生產中會造成嚴重的環境污染，使工業生產的危險程度大 大增加。條件3較溫和，環境污染小。但是反應速度慢，生產周期長。條件4 中反應條件溫和，反應速度相對較快，另外有水的存在，使氫氧化鉀大量溶解， 增強了其催化效果。 發明內容本發明的目的是要提供一種合成l-垸基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方 法，該方法反應條件溫和，在常壓下進行，操作簡單，污染少，收率較高。為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下以吲哚酮為底物經過 Vilsmeier-Hacck甲?；磻?、烷基化反應后得到l'-烷基-2-氯-3』引哚醛，在氫氧化鉀、脂肪醇存在下，50-8(TC反應，經薄層色譜TLC監測，反應完全后，不經 過任何處理直接向混合物中加入鹽酸羥胺就可發生肟化反應，反應溫度不變， 反應時間為1-2小時，所述的l-烷基-2-氯-3』引哚醛、鹽酸羥胺、氫氧化鉀、脂 肪醇和水比例為lmmol:2mmol:2mmol:5-8mL: lmL，最后加水析出沉淀，過濾， 柱層析分離得到目標物，即l-垸基-2-垸氧基-3-吲哚醛肟類新化合物，其化學反 應式如下式中取代基R可以為甲基，乙基，正丁基，芐基；取代基R'可以為甲氧 基、乙氧基，也可以為其他脂肪類垸氧基。上述的合成l-烷基-2-垸氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，未加鹽酸羥胺前反 應時間為1-3小時。上述的合成l-垸基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，所述的薄層色譜TLC 監測是指l-垸基-2-氯-3』引哚醛的垸氧基化反應過程和肟化反應過程都用薄層色 譜法監控反應的進行程度。上述的合成l-垸基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，所述的不經任何處 理是指l-烷基-2-氯-3-吲哚醛的烷氧基化反應所得中間產物直接加入鹽酸羥胺即 可進行下一步的反應。上述的合成l-垸基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，反應溫度恒定在7(TC或回流狀態。上述的合成l-垸基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，反應完畢后加入水 量是所加入脂肪醇體積的二倍。 本發明的優點1. 本發明為常壓反應，溫度要求也不高，設備投資少，操作簡便安全。2. 本發明成本低，本發明原料簡單，易得，反應中脂肪醇既是反應原料又 是反應溶劑，不需額外使用其他溶劑，減少副反應發生的可能性，直接進行垸 氧基化反應和肟化反應，既節省了溶劑又實現了一鍋法合成。3. 本發明為一鍋法合成，操作簡單，省去對中間產物的分離提純，且總收 率較高，與分步法相比具有成本上的明顯優勢。4. 本發明重復性好，可合成多種吲哚環2位上含有垸氧基的肟類衍生物， 并且收率穩定在60%-80%之間。5. 本發明反應工藝難度低，操作簡便，產物分離容易，.通過簡單的柱層析 分離就可分離出純品。6. 本發明對環境負擔小，達到了清潔生產的要求，有利于大規模工業生產。7. 本發明中脂肪醇既作為反應試劑又作為反應溶劑，還可以回收利用。經 濟效益好。
具體實施例方式下面通過實施例，詳述本發明，然而本發明不限于下述的實施例。 實施例1:以吲哚酮為底物經過Vilsmeier-Hacck甲酰化反應、垸基化反應后得到1-垸基-2-氯-3-吲哚醛，在氫氧化鉀，脂肪醇存在下，所述的脂肪醇可采用甲醇或乙 醇或丙醇或丁醇或戊醇或環己醇，50-8(TC反應，反應溫度以恒定在7(TC或回流 狀態為宜；反應時間為1-3小時，經薄層色譜TLC監測，反應完全后，不經過 任何處理直接向混合物中加入鹽酸羥胺(即烷氧基化反應所得中間產物直接加 入鹽酸羥胺即可進行下一步的反應)就可發生肟化反應，反應溫度不變，反應 時間為1-2小時，所述的l-烷基-2-氯-3』引噪醛、鹽酸羥胺、氫氧化鉀、脂肪醇 和水比例為lmmol: 2mmol:2mmol: 5-8mL: lmL，最后加水析出沉淀，加水量以 脂肪醇體積的二倍為宜。過濾，柱層析分離得到目標物，即1-垸基-2-垸氧基-3-噴哚醛肟類新化合物，其化學反應式如下式中取代基R可以為甲基，乙基，正丁基，芐基；取代基R'可以為甲氧 基、乙氧基，也可以為其他脂肪類烷氧基；所述的薄層色譜TLC監測是指1-垸基-2-氯-3-n引哚醛的烷氧基化反應過程和肟化反應過程都用薄層色譜法監控反應的進行程度。POCl3(17.5mL)在冰浴劇烈攪拌下， 一滴一滴地加到二甲基甲酰胺DMF (17.5mL)中。再將2-吲哚酮(10g,75.2mo1)溶解在100mLCHCl3中，然后慢慢 地滴加到POCl3和DMF的混合液中，劇烈攪拌半小時。然后停止攪拌并放置過實施例2夜。第二天，在劇烈攪拌下回流反應8小時后，用旋轉蒸發儀蒸出CHCl3，然后 向其中加入200mL水。放置過夜后，過濾沉淀，用乙醇重結晶得5.5g桔紅色針 狀晶體，即2-氯-3』引哚醛，收率為40.8%。以上述產物與K2C03按摩爾比為1: 1. 5溶于適量丙酮中(烷基化試劑為溴乙 烷和氯化芐時往反應液中加入少量碘化鉀)，然后裝入配有攪拌裝置的圓底燒瓶 中。按摩爾比是1.5倍于上述產物的垸基化試劑溶于少量丙酮中，在攪拌下用 平衡滴管慢慢滴加到圓底燒瓶中。在35'C反應，當用薄層色譜TLC檢測反應完 全時停止反應。室溫下用旋轉蒸發儀蒸出部分溶劑，往其中加入水，過濾沉淀， 用乙醇一水重結晶或柱層析分離得到產物，即l-甲基-2-氯-3』引哚醛。所用的烷 基化試劑分別為碘甲烷、溴乙烷、碘代正丁烷和氯化芐，收率分別為91.1%， 88. 6%, 89. 6%和84. 9%。稱取l-甲基-2-氯-3-吲哚醛(0.581g,3mmol)于lOOmL圓底燒瓶中，然后加入 15mL脂肪醇(本實施例中為甲醇，也可采用乙醇或者其他的低級脂肪醇如丙醇, 丁醇,戊醇,環己醇)，溶解后加入KOH(0.336g， 6mmo1)。加熱至70°C或回流狀態， 薄層色譜TLC監測1小時后反應完全，直接加入鹽酸羥胺(O. 84g， 6mmol)和3mL 水，繼續反應2小時，停止反應，冷卻至室溫后加入30mL水，加水量為所加脂 肪醇體積的2倍。過濾沉淀物，經柱層析分離得l-甲基-2-甲氧基-3-吲哚醛肟， 收率為72.5%，熔點為141. 4-142. 3°C。實施例3以l-乙基-2-氯-3-吲哚醛為原料反應，其它反應條件和方法同實施例1，得 l-乙基-2-甲氧基-3-吲哚醛肟，收率為67.7%，熔點為102. 0-103. 0°C。實施例4以l-丁基-2-氯-3-吲哚醛為原料反應，其它實驗條件和方法同實施例1，得 1-丁基_2_甲氧基_3_吲哚醛肟，收率為66.2%,熔點為105.0-109. 2°C。實施例4以l-芐基-2-氯-3』引哚醛為原料反應，其它反應條件和方法同實施例1，得 1_芐基_2-甲氧基-3-吲哚醛肟，收率為70.3%,熔點為115.4-115. 9°C。實施例5以l-甲基-2-氯-3』引哚醛為原料反應，脂肪醇為乙醇，其它反應條件和方法 同實施例1,得l-甲基-2-乙氧基-3-吲哚醛肟，收率為73.5%,熔點為 139. 5-139. 8UC。實施例7以l-乙基-2-氯-3-吲哚醛為原料反應，其它反應條件和方法同實施例1，得 l-乙基-2-乙氧基-3-吲哚醛肟，收率為71.3%，熔點為126.3-127. 3°C。實施例8以l-丁基-2-氯-3-吲哚醛為原料反應，其它反應條件和方法同實施例1，得 l-丁基-2-乙氧基-3-吲哚醛肟，收率為68.9%，熔點為110.7-111. 2°C。實施例9以l-芐基-2-氯-3』引哚醛為原料反應，其它反應條件和方法同實施例1，得 l-節基-2-乙氧基-3-H引哚醛肟，收率為71.6%，熔點為124.2-125. 2°C。
權利要求
1. 一種合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，其特征是以吲哚酮作為底物，經由Vilsmeier-Hacck甲?；磻屯榛磻玫?-烷基-2-氯-3-吲哚醛，在氫氧化鉀、脂肪醇存在下，50-80℃反應，經TLC監測，反應完全后，不經過任何處理直接向混合物中加入鹽酸羥胺就可發生肟化反應，所述的1-烷基-2-氯-3-吲哚醛、鹽酸羥胺、氫氧化鉀、脂肪醇和水比例為1mmol∶2mmol∶2mmol∶5mL∶1mL，反應溫度不變，反應時間1-2小時，最后加水析出沉淀，過濾，柱層析分離得到目標物。其化學反應式如下id="icf0001" file="S2008100111846C00011.gif" wi="130" he="47" top= "106" left = "45" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中取代基R可以為甲基，乙基，正丁基，芐基，取代基R′可以為甲氧基、乙氧基，也可以為其他脂肪類烷氧基。
2. 根據權利要求1所述的合成l-垸基-2-垸氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法， 其特征是未加鹽酸羥胺前反應時間為1-3小時。
3. 根據權利要求1所述的合成l-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法， 其特征是所述的薄層色譜TLC監測是指l-垸基-2-氯-3』引哚醛的烷氧基化反應過程和肟化反應過程都用薄層色譜法監控反應的進行程度。
4. 根據權利要求1所述的合成l-垸基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法， 其特征是所述的不經任何處理是指l-烷基-2-氯-3-吲哚醛的烷氧基化反應所得中間產物直接加入鹽酸羥胺即可進行下一步的反應。
5. 根據權利要求1所述的合成l-垸基-2-烷氧基-3-噴哚醛肟衍生物的方法， 其特征是反應溫度恒定在7(TC或回流狀態。
6. 根據權利要求1所述的合成l-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法， 其特征是反應完畢后加入水量是所加脂肪醇體積的二倍。
全文摘要
一種合成1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟衍生物的方法，以吲哚酮為底物經過Vilsmeier-Hacck甲?；磻?、烷基化反應后得到1-烷基-2-氯-3-吲哚醛，在氫氧化鉀、脂肪醇存在下，50-80℃反應，經薄層色譜TLC監測，反應完全后，不經過任何處理直接向混合物中加入鹽酸羥胺就可發生肟化反應，反應溫度不變，反應時間為1-2小時，所述的1-烷基-2-氯-3-吲哚醛、鹽酸羥胺、氫氧化鉀、脂肪醇和水比例為1mmol∶2mmol∶2mmol∶5-8mL∶1mL，最后加水析出沉淀，過濾，柱層析分離得到目標物，即1-烷基-2-烷氧基-3-吲哚醛肟類新化合物。優點是方法反應條件溫和，在常壓下進行，操作簡單，設備投資少，生產成本低，污染少，收率較高。
文檔編號C07D209/34GK101270071SQ20081001118
公開日2008年9月24日 申請日期2008年4月21日 優先權日2008年4月21日
發明者孫曙光, 常明琴, 湯立軍, 惠 郭, 高德朋, 高文濤 申請人:渤海大學