專利名稱：無環嘧啶核苷衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一類醫藥化工技術領域的衍生物及其制備方法，具體涉及一種無 環嘧啶核苷衍生物及其制備方法。
技術背景在過去的幾十年中，核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤治療領域發揮了極其重要 的作用。其中含氟核苷核苷類藥物在抗腫瘤和抗病毒治療領域都有廣泛應用，如福達拉濱、吉西他濱等用于抗病毒治療。隨著對抗病毒藥物的深入研究，發現了 一些含氟核苷藥物具有抗病毒作用，如L-Fd4A， L-Fd4C等。上述含氟核苷化合 物多為在核苷的核糖糖環部分進行改造，以氟原子取代氫原子或羥基，關于含氟 無環核苷，特別是單氟取代的無環核苷研究很少被報道。經對現有技術的文獻檢索發現，A. STANLEY JONES等在《J. CHEM. RESEARCH(S)》(化學研究(S)雜志)1985， 336-337發表的"The chemistry of 2' ,3' -Seconucleosides. Part 1.Synthesis and Chemical and Biological Properties of Derivatives of 2， ，3， -secouride，，(《2， ，3，-開環核苷化 學.第一部分.2' ，3'-開環尿苷衍生物的合成及化學和生物學性質》)，報道了 一些2' ，3'-開環尿苷衍生物的制備和性質研究。其方法為以2' ,3'-開環 尿苷為原料在2' ，3'位同時引入氯、溴、碘或疊氮基或在3'位引入氯、溴、 碘或疊氮基2'位為羥基，未涉及氟原子的引入。該報道也未涉及取代的尿嘧啶 核苷和胞嘧淀核苷衍生物的研究。發明內容本發明的目的在于針對原有技術的不足，提供一種無環噴啶核苷衍生物及其 制備方法。本發明將疊氮基和氟原子分別引入2' ，3'-開環嘧啶核苷的2' ， 3' 位而制備一類新型2'-疊氮基3'-氟-2， ，3' _二脫氧-2， ，3'-無環嘧啶核苷 化合物，本發明操作簡便，收率穩定。本發明是通過以下技術方案實現的本發明涉及的無環嘧啶核苷衍生物，其結構式為BF M3其中B為胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或帶有取代基的胞嘧啶、尿啼啶和胸 腺嘧啶等任一類嘧^^堿基。本發明上述化合物糖基部分的2' ，3'-開環，2'位引入氟原子，3，位引 入疊氮基；或2'位引入疊氮基，3'位引入氟原子。本發明所涉及的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，具體為采用嘧啶核苷 或堿基修飾改造的嘧啶核苷為起始原料制備經過羥基保護氧化還原、選擇性磺酰 化、2， 2'-環和、親核取代、基團轉化然后脫保護得到無環核苷衍生物。本發明制備方法包括如下步驟① 核苷的保護和氧化還原將尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿噴啶核苷的 5'-羥基用選擇性伯羥基保護基保護后，氧化還原得到相應的2' ，3'-開環嘧 啶核苷化合物。所述的選擇性伯羥基保護基為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲 基、特戊?；?、苯甲?；幸活悾鲅趸€原，是指用高碘酸鈉氧化開環，然 后用硼氫化鈉還原。② 核苷的活化步驟①所得的2' ，3'-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿 嘧啶核苷化合物在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。所述在2' ,3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯，是指2' ，3'-開環尿嘧啶 核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷化合物與甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯，或氯化亞砜 和咪唑反應，在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。③ 在極性有機溶劑中，在堿性試劑作用下，2'位與噴啶堿基的2位羰基形 成2， 2'-環氧鍵而得到J,2'-脫氫-3， -0-甲磺?；?5， -O-三苯甲基-2，， 3'-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷。所述的堿性試劑，為有機堿1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-碳烯，或堿性 無機物碳酸鉀、氟化鉀。④ 含氟親核試劑在極性有機溶劑中進攻步驟③中產物的3'位，在3'位引 入氟原子而得到"，2，-脫氫-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3，-開環尿嘧啶核 苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷。所述親核試劑，為含氟親核試劑氟化鉀、氟化銀、四丁基氟化銨。 所述親核試劑與底物的摩爾比為1.5 2.5:1。 所述極性有機溶劑，是指四氫呋喃、乙腈等。 所述④中，其反應溫度為55 65°C，反應時間為6 8小時。⑤ 疊氮親核試劑極性有機溶劑中與步驟④所得產物反應，打開2， 2'-環氧 鍵，在2'引入疊氮基得到5，位保護的2，-疊氮-3'-氟-2， ，3， -二脫氧 -2' ，3'-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿噴啶核苷衍生物。所述親核試劑，為含疊氮基的親核試劑疊氮化鈉、疊氮化鋰。 所述親核試劑與底物的摩爾比為1.4 1.6:1。 所述極性有機溶劑，是指四氫呋喃、乙腈等。 所述⑤中，其反應溫度為80 90°C，反應時間為4 6小時。⑥ 步驟⑤中所得的2'-疊氮-3，-氟-2， ，3' -二脫氧-2， ，3'-開環尿嘧啶 核苷衍生物的4-位羰基烯醇化被取代的磺酰氯或三氯化磷、氯化氧磷活化，然 后加入濃氨水取代形成氨基，制備2'-疊氮-3，-氟-2， ，3' -二脫氧-2， ， 3，-開環糖基胞嘧啶核苷或帶有取代基的胞噴啶核苷衍生物。⑦ 在⑤和⑥所得的2'-疊氮_3，-氟-2， ，3' _二脫氧-2， ，3'-開環嘧啶核 苷衍生物脫保護。所述脫保護，如在三氟乙酸的二氯甲垸溶液中脫除羥基上的三苯甲基。 本發明上述的新型無環核苷衍生物的制備方法，其反應路線如下路線一路線二<formula>formula see original document page 7</formula>其中K， R2為氫原子，鹵素，或烴基；R為選擇性的伯羥基保護基，包括叔 丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基。本發明基于已有的核苷類藥物在臨床上所表現出的生理活性，以尿嘧啶核苷 或帶有取代基的尿嘧啶核苷為起始原料經過羥基保護和氧化還原、磺酰化、兩步 親核取代并脫保護得到新的新型無環嘧啶核苷衍生物。本發明合成方法原料易 得，操作簡便，收率穩定(總收率>20%)。
具體實施方式
下面對本發明的實施例作詳細說明本實施例在以本發明技術方案為前提下 進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限 于下述的實施例。實施例12，-疊氮_3'-氟_2' ，3' -二脫氧-2， ，3，-開環尿苷的制備 ①尿苷的5'-羥基保護和氧化還原尿苷(4.84g，20mmc)1)溶于無水吡啶 中，加入三苯甲基氯(6. 12g，22mmo1)，氮氣保護下室溫攪拌8小時，TLC顯示 反應完全，減壓蒸除吡啶，二氯甲垸/碳酸氫鈉飽和水溶液萃取，有機相柱層析 純化的白色固體5，-三苯甲基-尿苷(8.61g， 17. 7翻1)，收率88. 5%。取5'-三苯甲基-尿核苷(7.5g, 15.42mmo1)溶于甲醇(50mL)中，室溫攪 拌下滴入高碘酸鈉(4.94g，23. lmmol)的甲醇(100mL) /水(50mL)溶液中，滴加 完畢后室溫攪拌至反應完全。加入甲醇(150mL)攪拌10分鐘，使沉淀完全。過 濾，濾液減壓蒸除甲醇，加入二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑得白色泡沫狀固體。加入無水甲醇溶 解，冰水浴攪拌下分次加入硼氫化鈉，加完后撤去冰水浴室溫攪拌至反應完全。 有機相蒸除溶劑，柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色泡沫狀固體三苯 甲基-2' ,3， -開環-尿苷(6. 58g，13.47畫l)，收率87.4%。② 磺?；罨∪郊谆?2， ，3'-開環尿苷(5.86g， 12mmol)溶于無水吡 啶(60mL)，冰水浴攪拌下加入甲磺酰氯，氮氣保護下在0'C攪拌30分鐘，室溫 攪拌3小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，柱層析純化 后得白色泡沫狀固體)2， ，3， -二-0-甲磺?；?5'-三苯甲基-2， ，3，-開環尿 苷(7.13g， 11.06mmo1)，收率92.2%。③ 脫氫環和三苯甲基-2， ，3，-開環尿苷的2， ，3' -二甲磺酸酯 (6. 75g, 10. 47咖o1)溶于THF (50mL)，加入DBU (4. 56g， 30腿o1 )，室溫攪拌2小時，TLC顯示反應完全。加入500mL水，室溫攪拌10分鐘，析出乳白色膠狀 沉淀，收集沉淀溶于二氯甲烷，水洗三次，蒸除溶劑得白色泡沫狀固體《2， -脫氫-3， -0-甲磺?；?5' -0-三苯甲基-2， ，3，-開環尿苷(5.39g，9.79鵬o1)， 收率93. 5%。④ 氟化取所得固體(1.65g， 3mmol)溶于THF(100mL)中，加入氟化銀(571mg， 4.5mmo1)， 60。C攪拌8小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸 溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化 后白色泡沫狀固體J,2'-脫氫-3'-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3'-開環尿苷(619mg, 1. 31,1)，收率43. 7%。表征參數是m.p. : 94 95°C; 'HNMR(CD30D， 300MHz) ， S 7.53(1H，d, J=7. 6MHz),7. 27-7. 45(15H，m)，5. 91(1H，dd， J=6.0MHz and 2. 0MHz， Hl，)， 5. 79 (1H， d, J=7. 6MHz), 4, 65 (2H， m)' 4. 39—4. 62 (2H， m) ， 4. 19—4. 29 (2H， m), 3. 51—3 .59 (1H， m) ， 3. 13-3. 29 (2H， m); HRMS-ESI (m/z):分子量(M+H+)計算值，473. 1877; 實測值，473.1881。⑤ 開環上一步氟取代產物(475mg， lmraol)溶于無水DMF (10mL)中，加 入疊氮化鈉(104mg， 1.6mmo1)，氮氣保護80。C攪拌5小時，TLC顯示反應完全。 減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2'-疊氮_3，-氟-5， -O-三苯 甲基-2, ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環尿苷(479mg， 0.93腿o1)，收率92. 7%。⑥ 脫保護步驟⑥中所得固體(412mg， 0. 8mmol)溶于80X乙酸水溶液(10mL)， 60'C攪拌3小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，加入甲醇溶解后加入100 200目層析硅膠蒸除溶劑，干法上柱柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得乳 白色膠狀物2'-疊氮_3'-氟_2， ，3' - 二脫氧-2， ，3'-開環尿苷 (177mg， 0.65,1)，收率81. 3%。總收率23. 94%。表征參數是'HNMR(CD30D，300MHz)， S 7. 82(1H， d， J=8. 1MHz), 6. 09(1H， t， J=5. 7MHz) ， 5. 80 (1H, d, J=8. 1MHz) ， 4. 47—4. 80 (2H， m) ， 3. 82—3. 95 (1H, m), 3. 67— 3. 74 (1H， ra) ， 3. 62 (2H， d， J=4. 2腿z) ， 3. 46—3. 55 (1H， m); 13C NMR 164. 97, 151. 54， 140.80， 101.96, 83.03, 83.59， 81.34(C3， ， J=168. 75MHz)， 79. 58， 79. 34(C4，, J=18MHz), 60, 41， 60. 30 (-，H， J=8. 25MHz) ， 52. 70 ;服MS-ESI (m/z):分子量 (M+Na+)計算值，296.0771;實測值，296.0784。 實施例22'-疊氮_3'-氟-2， ， 3' _二脫氧-2， ， 3'-開環尿苷的制備尿苷的5'-羥基保護，氧化還原，磺?；瑢嵤├齦。環和2' ， 3， -二-0-甲磺?；?5，-三苯甲基-2， ， 3，-開環尿苷(6.75g， 10.47mmo1)溶于二甲基亞砜(50mL)，加入二水氟化鉀(4. 71g， 50mmo1 )，室溫 攪拌2小時，TLC顯示反應完全。加入500mL水，室溫攪拌10分鐘，析出乳白 色膠狀沉淀，收集沉淀溶于二氯甲烷，水洗三次，蒸除溶劑得白色泡沫狀固體 ^， 2'-脫氫-3， -0-甲磺?；?5， -0-三苯甲基-2， ，3， _開環尿苷 (5. 39g, 9. 79腿o1)，收率93. 5%。氟化取所得固體(1.65g，3mmo1)溶于THF(100mL)中，加入四丁基氟化銨 (1.59g， 6rarao1)， 55。C攪拌7小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，加入 二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱 層析純化后白色泡沫狀固體"，2，-脫氫-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3'-開 環尿苷(685mg, 1. 45,1)，收率48. 3%。開環上一步氟取代產物(475mg, lmmol)溶于無水DMF (10mL)中，加入 疊氮化鈉(91mg， 1.4mmo1)，氮氣保護85匸攪拌4小時，TLC顯示反應完全。減 壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2'-疊氮-3'-氟-5' -O-三苯甲 基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環尿苷(479mg， 0.93,1)，收率91.5%。脫保護同實施例1，總收率20. 14%。表征參數同實施例1。 實施例32，-疊氮_3， _氟-2' ，3' -二脫氧-2， ，3'-開環尿苷的制備 尿苷的5'-羥基保護，氧化還原，磺酰化，環和同實施例l。 氟化取所得固體",2'-脫氫_3， -0-甲磺?；?5， -0-三苯甲基-2，， 3，-開環尿苷(1.65g，3腸l)溶于THF(100mL)中，加入無水氟化鉀(436mg， 7.5mmo1)， 7(TC攪拌6小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷 溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化 后白色泡沫狀固體",2，-脫氫-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3，-開環尿苷 (567mg， 1. 21mmo1)，收率40. 3%。開環上一步氟取代產物(475mg， lramol)溶于無水DMF (10mL)中，加入 疊氮化鈉(98mg， 1.5mmo1)，氮氣保護9(TC攪拌3小時，TLC顯示反應完全。減 壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗漆、飽和食鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體2'-疊氮-3，-氟-5， -O-三苯甲 基-2， ，3' -二脫氧-2， ，3，-開環尿苷(480mg， 0. 93腿o1)，收率93. 2%。 脫保護同實施例1 ，總收率20. 36%。 表征參數同實施例l。 實施例42，-疊氮-3，-氟-2， ， 3' -二脫氧-2， ， 3，-開環胞苷的制備。實施例1所得2'-疊氮-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2'，3，-開環尿苷(258mg， 0. 50mmo1)溶于乙腈(7. 5mL)中，依次加入三乙胺(75uL，0.55畫o1)、 4， 4' -二甲基吡啶(122mg， lramol)，攪拌下加入2, 4， 6-三異丙基苯磺酰氯(182mg，0.6mmo1)，室溫攪拌3小時，TLC顯示反應完全。加入25%氨水(7.5mL)，室溫攪拌3小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色固體2'-疊氮-3,-氟-5' -0-三苯甲基-2， ，3， -二脫氧-2， ，3，-開環胞苷(234mg，0. 454畫1)，收率90. 8%。所得固體(187mg，0.4腿o1)溶于80%乙酸(5mL) 80。C攪拌1小時，TLC顯示反應完全，加入碳酸氫鈉中和。減壓蒸除溶劑，柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色固體2'-疊氮-3，-氟-2' ，3' -二脫氧-2' ,3，-開環胞苷 (90mg, 0. 33mmo1)，收率82. 5%?？偸章?0. 23%(以尿嘧啶核苷為起始原料計算)。 表征參數是m.p. :128 130。C;'麗MR (CD30D， 300MHz ): S 7.79(1H，d， J=7. 2Hz) ， 6. 10 (1H， t， J=5. 4Hz) ， 5. 95 (1H， d, J=6. 9Hz), 4. 44-4. 74 (2H, m) ， 3. 71-3 .84 (1H， m)，3. 55-3. 61(1H,m)，3.56(2H，d， J=5. 7Hz)，3. 39-3.45(1H,m) ; 13C 腿(C， 75MHz)S 166.50， 157.22， 141. 31, 96. 37, 83. 73, 83. 45， 81. 19(C3'， J=169. 5MHz) ， 79. 33， 79. 09 (C4， ， J=18MHz), 60. 39， 60. 28 (-gi20H, J=8. 25MHz), 53.09; HRMS-ESI (m/z):分子量(M+Na+)計算值，295.0931，實測值，295.0938。
權利要求
1、一種無環嘧啶核苷衍生物，其特征在于，為2’-疊氮-3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-開環嘧啶核苷衍生物，結構式為其中B為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶，或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶任一類嘧啶堿基。
2、 根據權利要求1所述的無環嘧啶核苷衍生物，其特征是，糖基部分的2'， 3'-開環，2'位引入氟原子，3'位引入疊氮基；或2'位引入疊氮基，3'位 引入氟原子。
3、 一種如權利要求1所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是， 包括如下步驟① 核苷的保護和氧化還原:將尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷的5' -羥基用選擇性伯羥基保護基保護后，氧化還原得到相應的2' ，3'-開環嘧啶核 苷化合物；② 核苷的活化步驟①所得的2' ,3'-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿 嘧啶核苷化合物在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；(D在極性有機溶劑中，在堿性試劑作用下，2'位與尿嘧啶堿基的2位羰基 形成2， 2，-環氧鍵而得到《2'-脫氫_3， _0-甲磺酰基-5， -0-三苯甲基 -2， ，3'-開環噴啶核苷；④ 含氟親核試劑在極性有機溶劑中進攻步驟③中產物的3'位，在3'位引 入氟原子而得到5'位帶有保護基的"，2'-脫氫-3，-氟-2' ，3'-開環尿嘧啶 核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷；⑤ 疊氮親核試劑極性有機溶劑中與在步驟④中所得產物反應，打開2， 2'-環氧鍵，在2'位引入疊氮基；(D步驟(D中所得的2'-疊氮-3'-氟_2' ，3'-開環糖基尿嘧啶核苷衍生物的4-位羰基烯醇化、活化，然后取代形成氨基，制備2'-疊氮-3'-氟-2' ，3' _開環糖基胞嘧啶核苷或帶有取代基的胞嘧啶核苷衍生物；⑦在步驟⑤和步驟⑥所得的2'-疊氮_3， _氟-2， ，3' -二脫氧-2， ，3' -開 環嘧啶核苷衍生物脫保護。
4、根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟①中，所述選擇性伯羥基保護基為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯 甲基、特戊酰基、苯甲?；械囊活?。
5、根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟②中，所述在2' ,3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯，是指2' ，3'-開環尿 嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷化合物與甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯，或氯化 亞砜和咪唑反應，在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。
6、 根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟③中，所述的堿性試劑為有機堿1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-碳烯，或堿 性無機物碳酸鉀、氟化鉀。
7、 根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟 中，所述親核試劑為含氟親核試劑氟化鉀、氟化銀、四丁基氟化銨，所述親 核試劑與底物的摩爾比為1.5 2.5:1。
8、 根據權利要求3或7所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是， 步驟 中，極性有機溶劑為四氫呋喃或乙腈，反應溫度為55 65°C，反應時間 為6 8小時。
9、 根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是，步 驟⑤中，所述親核試劑為含疊氮基的親核試劑疊氮化鈉、疊氮化鋰，所述親核試 劑與底物的摩爾比為1.2 1.6:1。
10、 根據權利要求3或9所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是， 步驟⑤中，極性有機溶劑為四氫呋喃或乙腈，反應溫度為80 90°C，反應時間 為4 6小時。
全文摘要
本發明公開了一種無環嘧啶核苷衍生物及其制備方法，屬于醫藥化工技術領域。本發明化合物結構如右式，其中B為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶，或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶任一類嘧啶堿基。該化合物是以嘧啶堿基核糖核苷、堿基修飾過的嘧啶堿基核糖核苷為起始原料，通過氧化還原形成2’，3’-無環核苷，并進一步將2’，3’活化后引入雜原子，得到無環嘧啶核苷化合物。本發明原料易得，操作簡便，總收率＞20％，所得2’-疊氮-3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-開環嘧啶核苷化合物可作為潛在的抗病毒化合物和抗腫瘤化合物。
文檔編號C07D239/47GK101219998SQ20081003246
公開日2008年7月16日 申請日期2008年1月10日 優先權日2008年1月10日
發明者磊 傅, 旭 冉, 堯 陳 申請人:上海交通大學