專利名稱：：一種預防和治療前列腺增生、非細菌性前列腺炎等疾病的藥物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種預防和治療前列腺增生、非細菌性前列腺炎疾病的藥物。具體地說，是涉及蛇床子素的制備方法及其醫藥新用途，屬于中藥領域。
背景技術：
：蛇床子(c"Ww附附o""/en'(Ijcw饑)系傘形科植物蛇床的干燥成熟果實，屬常用中藥，具有散寒、祛風、燥濕、殺蟲、止癢、壯陽功能。用于濕痹腰痛、陰癢、帶下、陰道滴蟲、濕疹、皮膚瘙癢、陽痿、宮頸不孕等癥治療(新編中藥志，第二巻569頁)。蛇床子中含有香豆素類化合物，其中主要成分是蛇床子素。現代藥理學研究表明，蛇床子素具有抗炎、鎮痛、抑制血栓、抗心率不齊、降血脂、抗腫瘤、預防并治療骨質疏松等作用(中國新藥雜志2Q06年第15巻20期，1726頁)。到目前為止，未見蛇床子素單體成分用于前列腺增生和非細菌性前列腺炎等疾病的預防和治療的相關報道。
發明內容在以往的前列腺增生和非細菌性前列腺疾病的治療過程中多用西藥，如保列治，一些中藥治療也多是復方制劑或粗提取物，如前列康、前列回春等中藥制劑。本發明的目的是提供一種從蛇床子中提取的單一成分一蛇床子素，用于預防和治療前列腺增生和非細菌性前列腺炎疾病的藥物。通過藥效學篩選，進一步分離純化，最終確定蛇床子中的蛇床子素是預防和治療前列腺增生和非細菌性前列腺炎的有效成分。本發明所述的蛇床子素，是從中藥蛇床子中提取分離精制而成，其特征在于在蛇床子藥材中加入1%的氫氧化鈣或氧化韓，用含水乙醇提取，提取過程中鈣離子與藥材中的酚酸類雜質可形成轉鹽沉淀，減少雜質的溶出，乙醇提取液顯弱堿性有利于;蛇床子素的溶出，提高效率。蛇床子素粗品在析出沉淀過程中，用碳酸鈉調節PH為弱堿性(PH8-9)減少雜質的析出，提高純度。本發明的提取方法與以往的提取方法不同，以往公開的蛇床子素提取方法多使用石油醚、乙醚等一些易燃易爆溶劑萃取，或用氫氧化鈉強堿純化，存在著安全隱患并給環境帶來污染。本發明解決了蛇床子素提取過程中的易燃易爆和環境污染問題。提取工藝僅用乙醇、少量氫氧化鈣和碳酸鈉調節PH，周期短、安全、成本低、效率高、純度可達到92%以上。特別適合產業化大生產。按藥劑學方法，可以將本發明制備的蛇床子素制備成多種口服制劑，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑等。本發明藥物優選含有1%-99%的蛇床子素和99%-1%的賦形劑。優選含有30%-80%的蛇床子素和70%-20%的藥用賦形劑，最好選用含有60%-70%的蛇床子素和40%-30%的賦形劑。本發明藥物中的輔料是指常規的藥物賦形劑，如溶解劑、崩解劑等、填充劑等。本發明制得的蛇床子素及其制劑具有預防和治療前列腺增生和非細菌性前列腺炎的作用，通過以下藥效學試驗病例得到證實。1、蛇床子素對去勢大鼠前列腺增生的治療作用取健康SD雄性大鼠，體重200-230g，70只，其中IO只切開陰囊后再縫合作為假手術組，60只腹腔注射氯胺酮150mg^g麻醉，摘除雙側睪丸，恢復7天后隨機分成6組，每組.10只，連續灌胃給藥21天，同時每天皮下注射丙酸睪丸素，與陰性模型組比較。表l蛇床子素對去勢大鼠前列腺增生的治療作用(n=10，I±s)組另lj劑量(mg/kg)大鼠體重(g)前列腺體積(cm3)前列腺濕重指數(mg膽g體重)前列腺干重指數(mg/100g體重)假手術組225.9±10.90.248±0.066**122.7±20.廣46.9±7.8"陰性模型組229.1±9.50.688±0.090295.5±47.1106.8±15.9蛇床子素組160231.9±7.90.409±0.069**風5±21.2"73.8±11.2**80231.2土7.50.499±0.077**230.5±25.8**82.5±10.廣40228.2±6.90.519土0.052"250,2±47.9105.3±18.8癃閉舒膠囊組1500226.0±10.00.425土0.087**179.9士20.0"66.8±7.9"保列治組230.9±9.10.344士0.055"162.1±10.9**60.5土6.8"注與陰性對照組比較':'PO.Ol。結果表明，與陰性對照組比較，蛇床子素組高、中劑量組對前列腺重量指數和體積均有所減少。高劑量組蛇床子素的作用與癃閉舒膠囊組組比較接近，但與保列治組相比其抑制增生的治療作用不如保列治組。2、蛇床子素對丙酸睪丸素所致實驗性小鼠前列腺增生的預防作用取雄性健康小鼠60只，隨機分成6組，每組10只。除對照組外,其余各組小鼠每日皮下注射丙酸睪丸素5mg4cg，一天一次，連續14天。同時第36組按表2所示劑量灌胃給藥，每日一次，對照組和模型對照組給予等體積水。給藥第24天稱小鼠體重，將動物處死，剖取前列腺稱重，計算前列腺指數，結果見表2。_表2蛇床子素對丙酸睪丸素所致實驗性小鼠前列腺增生的預防作用(n-10J土s)劑量動物數給藥前鼠重給藥后鼠重前列腺重前列腺指數組另U(mg/kg)(n)(g)(g)(mg)(mg臟器/g體重)對照組1032.8士1.842.8±3.935.4±12,5廣*0.85±0.18模型對照組1032.5±1.743.5±3.864.2±7.891.48±0.37蛇床子素組1601032.9±1.942.8±4.336.3士8.5廣'0.83±0.22**蛇床子素組801031.9±1.143.8±4.242.5±7.82**1.15i0.12'蛇床子素組401032.3±1.243.1±3.947.0±3.88'1.42±0.33癃閉舒膠囊組15001031.7±1.042.7士4:01.39±0.19注:與對照組比較''"P〈0.001，"P<0.01,'P0.05。結果表明，注射丙酸睪丸素的同吋服用蛇床子素，對小鼠的前列腺有明顯的抑制增生作用。給藥組與模型對照組相比，高劑量組差異顯著，中劑量組和低劑量組也具有一定的差異，效果明顯強于癃閉舒膠囊組。實驗結果表明蛇床子素用于前列腺的預防作用顯著。3、蛇床子素對角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響大鼠60只，雄性，體重160士10g，隨機分為共5組，各給藥組動物ig給藥(10ml/kg),對照組給同體積蒸餾水，每天1次，連續3天，于末次給藥后30分鐘，大鼠左側足跖部皮下注射1%角叉菜膠致炎，每只鼠0.1ml，分別于注射角叉采膠后0.5h、lh、3h、5h和24h用無彈性軟尺測量足跖部周長，以左右兩足跖部周長差為腫脹度，計算腫脹抑制率，結果表明高劑量組與對照組相比有顯著性差異，見表3。表3蛇床子素對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹度的影響(n=12，；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與對照組比較P<0.05，PO.Ol，'PO.OOl，"()"括號內為腫脹抑制率200810050697.8勢溢也被5/7:a;以上藥效學試驗表明本發明所述的蛇床子素具有預防和治療預防和治療前列腺增生、非細菌性前列腺炎的作用。本發明通過下面的實施例進行理詳細的說明，但不意味著本發明僅限于此，具體實施方式如下實施例l蛇床子素的制備取蛇床子藥材lkg，加氫氧化鈣(Ca(OH)2)10g，用藥材8倍量的75%乙醇回流提取3次，每次2小時，濾過，合并濾液，加活性炭10g，充分攪拌，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加水至1000ml，加熱至8(TC，加入碳酸鈉(NaCo3)15g，攪拌15分鐘，再用8(TC去離子水稀釋到1500ml,室溫靜置48小時，抽濾，濾餅加入乙醇500ml，加熱至80'C使溶解，加活性炭3g，攪拌均勻，濾過，濾液回收乙醇至100ml，放置，析晶，濾去上清液，濾餅干燥，得淺黃色蛇床子素7.28，含量為93.5%(HPLC法測定)。實施例2蛇床子素的制備取蛇床子藥材lkg,加氧化鈣(CaO)10g，用藥材10倍量的90%乙醇回流提取3次，每次2小時，濾過，合并濾液，加活性炭10g，充分攪拌，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加水調至1000ml，加熱至80'C，加入碳酸鈉(NaCo3)10g，攪拌15分鐘，再用80'C去離子水稀釋到1500ml，室溫靜置48小時，抽濾，濾餅加入乙醇500ml，加熱至8(TC使溶解，加活性炭3g，充分攪拌，濾過，濾液回收乙醇至100ml，放置，析晶，濾去上清液，濾餅干燥得淺黃色蛇床子素8.1g，含量為95.5%(HPLC法測定)。實施例3(膠囊劑)蛇床子素220g，藥用淀粉30，混合均勻，過16目篩制粒，干燥，整粒，裝入1號膠囊，制成1000粒，即得。實施例4(片劑)蛇床子素原料220g，藥用淀粉適量，糊精適量，混合均勻，過16目篩制粒，干燥，整粒，干燥，加入潤滑劑適量，壓片，制成1000片，包衣，即得。實施例5(滴丸劑)稱取37.5g聚乙二醇4000，在水浴上熔化，加入蛇床子素原料12.5g，攪拌均勻，傾入保溫管中，調節恒溫裝置，使藥液在80^90'C下滴入冷卻過的液體石蠟(12_14°C)中，滴完后，將藥丸傾入濾紙上吸干石蠟油，制成1000粒，即得。實施例6(緩釋片劑)處方蛇床子素200g乳糖20g羥丙甲纖維素K4M20g3%羥丙甲基纖維素水溶液適量滑石粉2.5g蛇床子素原料、乳糖、羥丙甲纖維素K4M，混合均勻，用3%羥丙甲基纖維素水溶液制粒，干燥，整粒，加入滑石粉混勻，壓片，制成1000片，即得。權利要求1.一種由蛇床子提取純化的單一成分——蛇床子素(osthole，其別名為歐芹酚甲醚)的制備方法，其特征在于將中藥蛇床子用含氧化鈣或氫氧化鈣(每100g藥材加入0.5-1g氫氧化鈣或氧化鈣)的含水乙醇回流提取1～4次，含水乙醇用量為藥材重量的5～8倍，提取時間為1～3小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入藥材重量1～2％的碳酸鈉(NaCO3)，水浴加熱至80℃使溶解。放置，濾過，濾餅用乙醇溶解，加活性炭脫色，重結晶1-2次，干燥得蛇床子素純品。2、根據權利要求1所述的蛇床子素單一成分，可制成口服藥物制劑。其特征在于含有治療有效劑量的蛇床子素和多種藥學上可接受的賦形劑。3、根據權利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述的口服制劑選自于片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑當中的一種。4、根據權利要求2所述的蛇床子素單一成分，在制備預防和治療前列腺增生、非細菌性前列腺炎等疾病中的應用。全文摘要本發明公開了利用含水乙醇加適量氫氧化鈣或氧化鈣等試劑從中藥蛇床子中提取純化蛇床子素的方法，還涉及到將蛇床子素制成的口服制劑及其在預防和治療前列腺增生、非細菌性前列腺炎疾病中的應用。文檔編號C07D311/16GK101270107SQ20081005069公開日2008年9月24日申請日期2008年5月12日優先權日2008年5月12日發明者初洪波,南敏倫,赫玉芳,趙全成申請人:趙全成