專利名稱：：堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法
技術領域：
：本發明屬于雜環系列醫藥中間體制備
技術領域：
，特別涉及在堿性環境中合成半胱胺鹽酸鹽的方法。
背景技術：
：半胱胺鹽酸鹽是一種重要的化工原料和醫藥中間體。它不僅可用于化妝品、動物飼料添加劑的生產；還可用于抗潰瘍藥物如雷尼替丁、西咪替丁的制造；亦可用于生化試劑、重金屬離子的絡合劑的制造。半胱胺能與體內某些酶相互作用，使之對放射能的穩定性，可用于X射線或其它放射能引起的放射綜合癥及急性四乙基鉛中毒。綜合國內外相關文獻，對于半胱胺鹽酸鹽的合成一直沿用傳統的工藝，無論在技術上還是其它方面都沒有較大的改善和創新，從而使得該項技術沒有較大的發展，因此也未體現出更大的經濟效益，有必要對半胱胺鹽酸鹽進行深入的探索和研究。現有制備半胱胺鹽酸鹽的方法，如1995年第7巻第1期《化學研究與應用》雜志中的"a一巰基乙胺鹽酸鹽"一文，公開的是以乙醇胺和濃硫酸為原料，通過乙醇胺與濃硫酸反應生成2-氨基乙基硫酸酯，再與二硫化碳反應得a—巰基噻唑啉，a—巰基噻唑啉與適量的水及濃鹽酸，常壓控溫反應160小時后，冷卻至室溫，減壓蒸餾至無餾出液，再將物料用醋酸溶液溶解。其主要缺點是(1)該流程最終的得到的是CSH的醋酸溶液，產率低(為65%)。(2)其中所得a一巰基噻唑啉需重結晶提純，平均收率為70%左右。(3)反應周期長(需50小時以上，僅第二步a—巰基噻唑啉水解的時間就需45小時)且產物易氧化變色，不易出料。又如1997年，《化學試劑》雜志第124頁的"P-巰乙胺合成方法的改進"一文，公開的是以乙醇胺水溶液和50%的硫酸溶液為原料，通過乙醇胺與硫酸溶液反應得2-氨基乙基硫酸酯，將其與氫氧化鈉共熱蒸餾，得到環乙胺，最后在無水乙醇環境下劇烈攪拌通入干燥的硫化氫，與環乙胺加成反應制成。其缺點為(1)使用了毒性比較劇烈的窒息性毒物硫化氫(2)產率低，總產率為42.5%(3)2—氨基乙基硫酸酯與氫氧化鈉蒸餾一步的操作復雜且產率不高(該步產率為55%)，在加成硫化氫時要求苛刻，操作復雜。
發明內容本發明的目的是針對現有半胱胺鹽酸鹽合成方法的不足之處，提供一種堿水解合成半胱胺鹽酸鹽的方法，具有生產成本低，對設備要求低，反應周期短，產品外觀好，產品質量高等特點。本發明的機理是乙醇胺與硫酸溶液混合后，羥基和磺酸基發生酯化反應，脫水，生成相應的2—氨基乙基硫酸酯。在堿性環境中，硫酸酯中的磺酸酯基還原成磺酸基，以硫酸鈉的形式脫去。原有合成方法中a—巰基噻唑啉在酸性環境中水解開環是以氫離子做為親電試劑進攻五元雜環。堿溶液中的氫氧根離子的親核性強于氫離子，由于堿性溶液中大量的氫氧根離子的進攻，a-巰基噻唑啉在堿性溶液的開環水解更易進行。由于硫醇的酸性比相應的醇強得多，它能和氫氧化鈉反應生成穩定的鹽，因此a-巰基噻唑啉易溶于氫氧化鈉溶液，形成單相體系，有利于反應的進行。同時因水解產生的酸性氣體C02和H2S由于在堿溶液中反應，會迅速被堿液吸收，使平衡正向進行，并且減少了廢氣的排放。其反應過程如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發明的目的是這樣實現的一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，以乙醇胺溶液和硫酸溶液為原料，通過先合成2—氨基乙基硫酸酯，再由2—氨基乙基硫酸酯和二硫化碳在堿溶液中成環，制得a—巰基噻唑啉，然后堿水解a-巰基噻唑啉制成半胱胺鹽酸鹽。具體的歩驟如下(1)2—氨基乙基硫酸酯的合成冰水浴條件下，按乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:11.3的比例，在三口容器中，先加入質量分數為50%70%乙醇胺溶液，后滴加質量分數為50%70%硫酸溶液，邊滴加邊攪拌并控制反應液溫度為04(TC。滴加完成后，撤去冰水浴，在室溫下攪拌1530分鐘。然后對反應液減壓蒸餾至無水餾出為止，減壓蒸餾的終溫為13518(TC，就合成出白色固體的2—氨基乙基硫酸酯。(2)a—巰基噻唑啉的合成第(1)步完成后，在第(1)步合成出的白色固體2—氨基乙基硫酸酯中，加入質量分數為20%的氫氧化鈉或氫氧化鉀堿性溶液進行溶解，然后將溶解液放在水浴中，滴加二硫化碳，室溫下攪姅，混合均勻。其中堿二硫化碳2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:11.6:1。然后升溫至4050°C，反應23小時后，加入同等質量同等濃度的的氫氧化鈉溶液，混合均勻后，升溫至5565。C，反應至無明顯回流為止。最后進行抽濾，棄濾液，收集淺黃色的濾渣。(3)a—巰基噻唑啉的重結晶第(2)步完成后，用沸騰的蒸餾水作溶劑，溶解第(2)步收集的淺黃色濾渣，配置成飽和溶液，趁熱抽濾，棄濾渣，將濾液自然冷卻后，得到白色片狀晶體，再次抽濾，分別收集濾液和濾渣，濾液作為溶劑水可重復使用。將濾渣放入真空干燥箱中進行干燥，干燥溫度為5060°C、干燥時間為46小時后稱量，就制出a—巰基噻唑啉。(4)a—巰基噻唑啉的堿性水解第(3)歩完成后，將第(3)歩制備的a-巰基噻唑啉放入三口容器中，再加入質量分數為540%的氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈣等堿性溶液溶解，其中a-巰基噻唑啉堿的摩爾比為1:3S。混合均勻后，常壓蒸餾25小時，反應結束后，在反應溶液中，加入鹽酸溶液調節pH至13。冷卻結晶后抽濾。收集濾渣，將濾液減壓蒸餾至無液體溜出，合并濾渣和減壓蒸餾余下的固體，再對固體用無水乙醇沖洗35次，并收集乙醇洗液。然后減壓蒸餾乙醇洗液，制得白色固體。將白色固體放入真空干燥箱中進行干燥，干燥溫度為506(TC、干燥時間為45小時，就制備出白色的半胱胺鹽酸鹽固體。本發明采用上這技術方案后，主要有以下特點(1)a—巰基噻唑啉水解時間比以往大幅縮短，縮短了生產周期；(2)合成的a_巰基噻唑啉的收率可高達90%以上，比現有工業生產的收率有所提高；(3)方法簡單，無需加壓設備，降低生產成本；(4)溶劑水和乙醇均可回收利用，充分利用資源，大大降低生產成本。采用本發明方法制備出半胱胺鹽酸鹽可廣泛應用于抗潰瘍藥物如雷尼替丁、西咪替丁的制造；可用于動物飼料添加劑的生產及制造；可用于一些化妝品和燙發劑的制造，亦可用于生化試劑、重金屬離子絡合劑的制造；也可用于治療放射綜合癥及急性四乙基鉛中毒試劑的制造；還可用于制備比較復雜的生物芯片或生物傳感器。具體實施方式下面結合具體實施方式，進一步說明本發明。實施例1一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法的具體步驟如下-(1)2—氨基乙基硫酸酯的合成冰水浴條件下，按乙醇胺硫酸的摩爾比為1:1.2，在三口容器中，先加入質量分數為70%乙醇胺溶液，后滴加質量分數為50%硫酸溶液，邊滴加邊攪拌并控制反應液溫度為10。C。滴加完成后，撤去冰水浴，在室溫下攪拌30分鐘。然后對反應液減壓蒸餾至無水餾出為止，減壓蒸餾的終溫為145°C，就合成出白色固體的2—氨基乙基硫酸酯。(2)a—巰基噻唑啉的合成第(1)步完成后，在第(1)步合成出的白色固體2—氨基乙基硫酸酯中，加入質量分數為20%的氫氧化鈉堿性溶液進行溶解，然后將溶解液放在水浴中，滴加二硫化碳，室溫下攪拌，混合均勻。其中氫氧化鈉二硫化碳:2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1.6:1。然后升溫至45'C，反應2小時后，加入同等質量同等濃度的的氫氧化鈉溶液，混合均勻后，升溫至55°C，反應至無明顯回流為止。最后進行抽濾，棄濾液，收集淺黃色的濾渣。(3)a—巰基噻唑啉的重結晶第(2)步完成后，用沸騰的蒸餾水作溶劑，溶解第(2)歩收集的淺黃色濾渣，配置成飽和溶液，趁熱抽濾，棄濾渣，將濾液自然冷卻，得到白色片狀晶體，再次抽濾，分別收集濾液和濾渣，濾液作為溶劑水可重復使用。將濾渣放入真空干燥箱中進行干燥，干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時后稱量，就制出白色片狀晶體的a—巰基噻唑啉。(4)a—巰基噻唑啉的堿性水解第(3)歩完成后，將第(3)步制備的a-巰基噻唑啉放入三口容器中，再加入質量分數為20%氫氧化鈉堿性溶液溶解，其中a-巰基噻唑啉氫氧化鈉的摩爾比為1:7。混合均勻后，常壓蒸餾3小時，反應結束后，在反應溶液中，加入鹽酸溶液調節pH至3。冷卻結晶后抽濾。收集濾渣，將濾液減壓蒸餾至無液體溜出，合并濾渣和減壓蒸餾余下的固體，再對固體用無水乙醇沖洗3次，并收集乙醇洗液。然后減壓蒸餾乙醇洗液，制得白色固體。把白色固體放入真空干燥箱中進行干燥，干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時，就制備出白色的半胱胺鹽酸鹽固體。實施例2一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法的特征是(1)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1，乙醇胺溶液的質量分數為60%，硫酸溶液的質量分數為50%，滴加溫度為2(TC，在室溫下攪拌30分鐘，減壓蒸餾的終溫為135°C;(2)加入質量分數為20%氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉二硫化碳2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1:1，升溫至45。C，反應2小時后，升溫至55'C;(3)干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時；(4)氫氧化鈉溶液的質量分數為20%，a-巰基噻唑啉氫氧化鈉的摩爾比為1:6，常壓蒸餾3小時，pH為3，用無水乙醇沖洗4次，干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時；實施例3一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法的特征是(1)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1.2，乙醇胺溶液的質量分數為70%，硫酸溶液的質量分數為50%，滴加溫度為5'C，在室溫下攪拌30分鐘，減壓蒸餾的終溫為145。C;(2)加入質量分數為20%氫氧化鉀溶液，氫氧化鉀二硫化碳:2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1.6:1，升溫至45。C，反應2小時后，升溫至55。C;(3)干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時；(4)氫氧化鈉溶液的質量分數為20%，a-巰基噻唑啉氫氧化鈉的摩爾比為1:4，常壓蒸餾3小時，pH為2，用無水乙醇沖洗4次，干燥溫度為60。C、干燥時間為4小時；實施例4一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法的特征是(1)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1，乙醇胺溶液的質量分數為50%，硫酸溶液的質量分數為60%，滴加溫度為40。C，在室溫下攪拌20分鐘，減壓蒸餾的終溫為135。C;(2)加入質量分數為20%氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉二硫化碳2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1.4:1，升溫至40。C，反應3小時后，升溫至6(TC;(3)干燥溫度為55。C、干燥時間為5小時；(4)氫氧化鈣溶液的質量分數為5%，a-巰基噻唑啉:氫氧化鈣的摩爾比為1:3，常壓蒸熘5小時，pH為l，用無水乙醇沖洗5次，干燥溫度為55。C、干燥時間為4.5小時；實施例5(1)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1.3，乙醇胺溶液的質量分數為70%，硫酸溶液的質量分數為70%，滴加溫度為0。C，在室溫下攪拌15分鐘，減壓蒸餾的終溫為18(TC;(2)加入質量分數為20%氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉二硫化碳2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1:1，升溫至5(TC，反應2.5小時后，升溫至65°。；(3)干燥溫度為5(TC、干燥時間為6小時；(4)氫氧化鉀溶液的質量分數為40%，a-巰基噻唑啉氫氧化鉀的摩爾比為1:8，常壓蒸餾2小時，pH為3，用無水乙醇沖洗3次，干燥溫度為50。C、干燥時間為5小時；實驗結果分別對實例13制備的a—巰基噻唑啉和半胱胺鹽酸鹽收率(以乙醇胺計)進行比較，結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>194.576.398.13llh常壓白色臘狀固體292.152.997.08llh常壓白色臘狀固體38869.998.76llh常壓白色臘狀固體從試驗結果可以看出(1)原有合成方法中a—巰基噻唑啉的收率為70%,本合成方法中a一巰基噻唑啉的收率88%94.5%，高于原有方法。(2)原有方法中水解時間為45h，本合成方法水解時間11小時，是原有方法的1/4。生產周期比原有方法短。(3)溶劑蒸餾水和乙醇均可回收，不需要加壓裝置。生產成本生產周期均低于原有方法，安全性優于原有方法。權利要求1.一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，其特征在具體的方法步驟如下(1)2-氨基乙基硫酸酯的合成冰水浴條件下，按乙醇胺∶硫酸的摩爾比為1∶1～1.3的比例，在三口容器中，先加入質量分數為50％～70％乙醇胺溶液，后滴加質量分數為50％～70％硫酸溶液，邊滴加邊攪拌并控制反應液溫度為0～40℃，滴加完成后，撤去冰水浴，在室溫下攪拌15～30分鐘，然后對反應液減壓蒸餾至無水餾出為止，減壓蒸餾的終溫為135～180℃，就合成出白色固體的2-氨基乙基硫酸酯；(2)α-巰基噻唑啉的合成第(1)步完成后，在第(1)步合成出的白色固體2-氨基乙基硫酸酯中，加入質量分數為20％的氫氧化鈉或氫氧化鉀堿性溶液進行溶解，然后將溶解液放在水浴中，滴加二硫化碳，室溫下攪拌，混合均勻，其中堿∶二硫化碳∶2-氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1∶1～1.6∶1，然后升溫至40～50℃，反應2～3小時后，加入同等質量同等濃度的的氫氧化鈉溶液，混合均勻后，升溫至55～65℃，反應至無明顯回流為止，最后進行抽濾，棄濾液，收集淺黃色的濾渣；(3)α-巰基噻唑啉的重結晶第(2)步完成后，用沸騰的蒸餾水作溶劑，溶解第(2)步收集的淺黃色濾渣，配置成飽和溶液，趁熱抽濾，棄濾渣，將濾液自然冷卻后，再次抽濾，分別收集濾液和濾渣，將濾渣放入真空干燥箱中進行干燥，干燥溫度為50～60℃、干燥時間為4～6小時，稱量，就制出白色片狀晶體的α-巰基噻唑啉；(4)α-巰基噻唑啉的堿性水解第(3)步完成后，將第(3)步制備的α-巰基噻唑啉放入三口容器中，再加入質量分數為5～40％的氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈣堿性溶液溶解，其中α-巰基噻唑啉∶堿的摩爾比為1∶3～8，混合均勻后，常壓蒸餾2～5小時，反應結束后，在反應溶液中，加入鹽酸溶液調節pH至1～3，冷卻結晶后抽濾，收集濾渣，將濾液減壓蒸餾至無液體溜出，合并濾渣和減壓蒸餾余下的固體，再對固體用無水乙醇沖洗3～5次，并收集乙醇洗液，然后減壓蒸餾乙醇洗液，制得白色固體，將白色固體放入真空干燥箱進行干燥，干燥溫度為50～60℃、干燥時間為4～5小時，就制備出白色的半胱胺鹽酸鹽固體。2.按照權利要求1所述的一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，其特征在于(l)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1.2，乙醇胺溶液的質量分數為70%，硫酸溶液的質量分數為50%，滴加溫度為1(TC，在室溫下攪拌30分鐘，減壓蒸餾的終溫為145'C;(2)加入質量分數為20%氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉二硫化碳2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1.6:1，升溫至45。C,反應2小時后，升溫至55。C;(3)干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時；(4)氫氧化鈉溶液的質量分數為20%,a-巰基噻唑啉氫氧化鈉的摩爾比為1:7，常壓蒸餾3小時，pH為3，用無水乙醇沖洗3次，干燥溫度為60。C、干燥時間為4小時。3.按照權利要求1所述的一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，其特征在于(1)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1，乙醇胺溶液的質量分數為60%，硫酸溶液的質量分數為50%，滴加溫度為20。C，在室溫下攪拌30分鐘，減壓蒸餾的終溫為135。C;(2)加入質量分數為20%氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉二硫化碳:2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1:1，升溫至45。C，反應2小時后，升溫至55。C;(3)干燥溫度為60°C、干燥時間為4小時;(4)氫氧化鈉溶液的質量分數為20%，a-巰基噻唑啉:氫氧化鈉的摩爾比為1:6，常壓蒸餾3小時，pH為3，用無水乙醇沖洗4次，干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時。4.按照權利要求1所述的一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，其特征在于(1)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1.2，乙醇胺溶液的質量分數為70%,硫酸溶液的質量分數為50%，滴加溫度為5。C，在室溫下攪拌30分鐘，減壓蒸餾的終溫為145°C;(2)加入質量分數為20%氫氧化鉀溶液，氫氧化鉀二硫化碳:2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1.6:1，升溫至45。C，反應2小時后，升溫至55'C;(3)干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時；(4)氫氧化鈉溶液的質量分數為20%，a-巰基噻唑啉:氫氧化鈉的摩爾比為1:4，常壓蒸餾3小時，pH為2，用無水乙醇沖洗4次，干燥溫度為6(TC、干燥時間為4小時。5.按照權利要求1所述的一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，其特征在于(1)乙醇胺硫酸的摩爾比為1:1，乙醇胺溶液的質量分數為50%，硫酸溶液的質量分數為60%，滴加溫度為40'C，在室溫下攪拌20分鐘，減壓蒸餾的終溫為135°C;(2)加入質量分數為20%氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉二硫化碳2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1.4:1，升溫至4(TC，反應3小時后，升溫至60'C;(3)干燥溫度為55°C、干燥時間為5小時；(4)氫氧化鈣溶液的質量分數為5%，a-巰基噻唑啉:氫氧化鈣的摩爾比為1:3，常壓蒸餾5小時，pH為1，用無水乙醇沖洗5次，干燥溫度為55°C、干燥時間為4.5小時。6.按照權利要求1所述的一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，其特征在于(1)乙醇胺:硫酸的摩爾比為1:1.3,乙醇胺溶液的質量分數為70%，硫酸溶液的質量分數為70%，滴加溫度為0'C，在室溫下攪拌15分鐘，減壓蒸餾的終溫為18(TC;(2)加入質量分數為20%氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉二硫化碳:2—氨基乙基硫酸酯的摩爾比為1:1:1，升溫至50。C，反應2.5小時后，升溫至65i:;(3)干燥溫度為5(TC、干燥時間為6小時；(4)氫氧化鉀溶液的質量分數為40%，a-巰基噻唑啉氫氧化鉀的摩爾比為1:8，常壓蒸餾2小時，pH為3，用無水乙醇沖洗3次，干燥溫度為5(TC、干燥時間為5小時。全文摘要一種堿水解制備半胱胺鹽酸鹽的方法，涉及堿環境中合成半胱胺鹽酸鹽的方法。本發明以乙醇胺溶液和硫酸溶液為原料，通過先合成2-氨基乙基硫酸酯，再由2-氨基乙基硫酸酯和二硫化碳在堿溶液中成環，制得α-巰基噻唑啉，然后堿水解α-巰基噻唑啉制成半胱胺鹽酸鹽。本發明方法簡單，生產周期短，生產成本低，合成α-巰基噻唑啉的回收率高達90％以上。采用本發明方法制備出的半胱胺鹽酸鹽可廣泛應用于抗潰瘍藥物如雷尼替丁、西咪替丁的制造、動物飼料添加劑的生產及制造、一些化妝品和燙發劑的制造、生化試劑及重金屬離子絡合劑的制造、治療放射綜合癥及急性四乙基鉛中毒試劑的制造等。文檔編號C07C323/00GK101225063SQ20081006935公開日2008年7月23日申請日期2008年2月4日優先權日2008年2月4日發明者穎崔,羅自萍,鳳肖,譚世語,鄒小兵申請人:重慶大學