專利名稱：制備n-氨基取代的雜環化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種將含氮雜環化合物系列N-胺化的方法。更特別地，本 發明涉及一種通過吲咮的N-胺化制備N-氨基p引咮的改進方法。本發明還 涉及一種制備N-(正丙基)-N-(3-氟-4-吡啶基)-111-3-甲基-p引咮-l-胺和由其 衍生的產物的改進方法。
現有技術的描述
多種N-氨基取代的氮雜環化合物已經被用作制備多種有機化合物的 中間體，其尤其主要被用于藥物應用。特別重要的一類氮雜環化合物是N-氨基吲哚類。在文獻中已經報導了通常可以通過在溶劑例如二曱基甲酰胺 (DMF)中于過量氫氧化鉀的存在下將羥胺-O-磺酸(HOSA)逐份加入到 吲哚中而進行吲哚類和其他氮雜環物質例如呻唑和吡咯的N-胺化，參見例 :i口 Somei, M.; Natsume， M. rWm/^</n)w 1974, 461。類4以的侈寸^(口
吲咮類的N-胺化方法在美國專利No.5，459，274中作了描述，這些參考文獻 的全部內容在此引入作為參考。
然而，上述方法存在一些限制，并且對于一些N-氨基吲哚的制備尤其 相對于N-氨基吲味的大規模和商業合成而言是不利的。例如，將吸濕的 HOSA作為固體逐份加入會引起問題并且并不實用。另外，反應必須在多 相條件下進行，從而導致不可接受的低產物產率。實際上，產物產率通常 處于約40%的低水平下并且通常可根據所使用的氫氧化鉀的表面積和質
量以及反應介質的攪拌效率而變化。因此，該方法并不適用于規模擴大的 操作。最重要的是通常會使用大量過量的堿，因此在產物的中和與加工之 后必然存在過度的廢物處理問題，由此使得該方法對于商業操作而言不經濟。
在文獻中還披露了可以在含水溶劑和無機堿的存在下使用HOSA而進 行亞己基亞胺的N-胺化，參見例如EP專利申請No.0249452，該文獻的全 部內容在此引入作為參考。其中所披露的無機堿包括堿金屬氫氧化物和堿 土金屬氫氧化物。特別地，在該方法中披露了可以通過將HOSA的水溶液 和氫氧化鈉的水溶液同時供入亞己基亞胺的水溶液中而進行N-胺化。然 而，該方法類似地具有上文中所述的所有缺點，并且另外該方法特定地適 用于亞己基亞胺一其是一種比許多其他氮雜環化合物例如吲哚類、呻唑類、 吡咯類等更強的堿。盡管如此，所報導的產物產率也非常低。因此，需要 一種用于含氮雜環化合物的N-胺化的改進方法。
如上所述，如此形成的N-氨基氮雜環化合物可用作用于形成N-烷基 氨基含氮化合物例如N-烷基氨基吲哚類的中間體。 一般而言，可以在堿的 存在下使用烷基化試劑例如卣代烷烴而進行氨基的N-烷基化。然而，這類 烷基化反應通常會導致由雜環的竟爭烷基化產生的顯著量的副產物，因此 是不希望的，參見例如美國專利No.5，459，274。另外，這類烷基化方法還 會生成過度的副產物例如堿性卣化物，其必須進行處理，這使得它們不適 用于工業上規才莫擴大的操作。
因此，本發明的一個目的是提供一種用于多種氮雜環化合物的N-胺化 的新型均相方法。
本發明的另一目的是提供一種涉及有機堿的用于氮雜環化合物的N-胺化的方法，由此以高產率和以高純度制備N-氨基雜環化合物。
本發明的又一目的是提供一種新型N-烷基化方法，該方法不會導致任 何副產物，由此提供高純度的N-烷基氨基雜環化合物。
本發明的其他目的和進一步的應用范圍將從下面的詳細描述中顯見。
發明概述
現已發現，可以在均相介質中使用有機堿和有機溶劑例如非質子溶劑
而進行多種氮雜環化合物的N-胺化。因此，根據本發明的一個方面，提供 了 一種制備式II化合物的方法
技術領域：
本發明的這方面的方法包括以下步驟
(a )在步驟(a )中，在合適的有機溶劑中制備羥胺-O-磺酸(HOSA)
溶液；
(b) 在步驟(b)中，在合適的有機溶劑中制備合適堿的溶液；
(c) 在步驟(c)中，在合適的有機溶劑中制備式I化合物的溶液；
(d)最后在步驟(d)中，在合適的反應溫度下將步驟(a)制備的
中的步驟(c)制備的溶液中，從而以高純度和高產率提供式(II )化合物，
R是氫、CVCt烷基、d-C4烷氧基、芐氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy 的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1 4的整數，x為0 8的整數，y為1 9 的整數，并且x和y的總和為2n+l;
R,和R2相同或不同并且彼此獨立地選自氫、Q-Q烷基、C廣C4烷氧 基、芐氧基或者式CJHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1 4 的整數，x為0 8的整數，y為l 9的整數，并且x和y的總和為2n+l;
虔容器
其中
或者
Rj和R2與它們連接的碳原子一起形成C5-Cs環；和 m為1或2。
在本發明的另 一方面中，還提供了另 一種制備如本文中所迷的式II化 合物的方法。本發明這一方面的方法包括以下步驟。在步驟(a)中，在合 適的有機溶劑中制備羥胺-O-磺酸和如本文中所述的式I化合物的溶液。在 步驟(b)中，在合適的有機溶劑中制備合適堿的溶液。在步驟(c)中， 在合適的反應溫度下將步驟(a)中制備的溶液與步驟(b)中制備的溶液 同時以及成比例地接觸，從而以高純度和高產率提供式(II )化合物。其 中R、 Rp R2和m如上所定義。
在本發明的另一方面中，還提供了一種制備式IV化合物的方法<formula>formula see original document page 7</formula>在本發明的該方面中，該方法涉及以下這些。在合適的反應溫度下將 于合適有機溶劑中的羥胺-O-磺酸溶液和于合適有機溶劑中的合適堿溶液 同時以及成比例地加入到于合適有機溶劑中的如本文中所述的式I化合物 的溶液中，其中如本文中所迷的式(I )化合物被裝在合適的反應容器中。 該反應可提供如本文中所述的式(II )化合物。<formula>formula see original document page 7</formula>然后在相同反應容器中將所得的N-氨基吲咮化合物(n )與式(III) 化合物反應以提供式(IV)的化合物。
其中R、 R，、 R2和m如上所定義，以及R3和R4相同或不同并且彼此獨立
地選自氫或CpC4烷基。
最后，在本發明的另 一方面中還提供了 一種制備式VI化合物的方法:
在本發明的該方面中，該方法包括以下步驟
在步驟(a)中，首先基本按照上述實施方案的步驟制備如本文中所述 的式(IV)化合物。即，在合適的反應溫度下將于合適有機溶劑中的羥胺 -O-磺酸溶液和于合適有機溶劑中的合適堿溶液同時以及成比例地加入到 于合適有機溶劑中的式I化合物的溶液中，其中如本文中所述的式(I ) 化合物被裝在合適的反應容器中。該反應提供了如本文中所迷的式(II ) 的化合物。然后在相同反應容器中將所得的N-氨基p引咮化合物(n )與式 (III)化合物反應以提供式(IV )化合物。
在本發明的該方法的步驟(b)中，將式(IV)化合物與合適的還原劑 反應以提供式(V )化合物<formula>formula see original document page 8</formula>
最后，在本發明的該方法的步驟(c)中，然后在鹽酸的存在下將式(V ) 化合物與式(VII)化合物
<formula>formula see original document page 9</formula>
反應以提供作為其鹽酸鹽的式(VI)化合物。其中R、 R,、 R2、 R3、 R4 和m如上所述。Rs是氫、硝基、氨基、卣素、Cw烷基、d—4烷酰基氨基、 苯基-d—4烷酰基氨基、苯基羰基氨基、烷基氨基或苯基-d.4烷基氨基；X 是卣素；n為l或2， p為0或l。
在本發明的另一方面中，還提供了一種式(IV)化合物，其中所述取 代基如本文中所述，條件是當R和R3是氫時，R4不是氫或甲基。
發明詳述
本文中所使用的術語具有如下含義
本文中所使用的措辭"d-4烷基"包括甲基和乙基以及直鏈或支化的 丙基和丁基。特定的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。可相 應地理解所派生的措辭例如"Cw烷氧基"、"苯基-d，4烷基氨基"、"氨
基-Cw烷基"、"C,-4烷基氨基"、"單-或二-d-4烷基氨基Cw烷基""二 苯基-d-4烷基"、"苯基-CL4烷基"、"苯基羰基-CL4烷基"和"苯氧基 國Ci-4坑基，，。
本文中所使用的措辭"d-6烷酰基，，將具有與"CL6酰基"相同的含義，
其還可以從結構上表示為"R-CO-"，其中R如本文中所定義是C,.5烷基。
另外，"d.5烷基羰基"將與C，-6酰基的含義相同。特別地，"C,-6酰基"
將是指曱酰基、乙酰基(acetyl)或乙酰基(ethanoyl)、丙酰基、正丁酰 基等。可相應地理解所派生的措辭例如"d.4酰氧基"、"C,-4酰氧基烷基"、 "d-6烷酰基氨基"、"苯基-d-6烷酰基氨基"。
本文中所使用的措辭"Q-6全氟烷基"是指所述烷基中的全部氫原子 被氟原子代替。說明性實例包括三氟甲基和五氟乙基，以及直鏈或支化的 七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。可相應地理解所派生的
措辭"d—6全氟烷氧基"。
本文中所使用的措辭"雜芳基"包括所有公知的含雜原子的芳基。代
表性的5元雜芳基包括呋喃基、噻吩基(thienyl)或噻吩基(thiophenyl)、 吡咯基、異吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基等。代表性的6元 雜芳基包括吡啶基、喊溱基、嘧啶基、吡嗪基、三嗓基等基團。雙環雜芳 基的代表性實例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉 基等基團。
本文中所使用的措辭"雜環"包括所有公知的含雜原子的環狀基團。 代表性的5元雜環基團包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、2-瘞唑 啉基、四氫噻唑基、四氫噁唑基等。代表性的6元雜環基團包括哌淀基、 哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。許多其他的雜環基團包括但不限于吖丙 啶基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1庚-2-基和三氮 雜環庚烷基(triazocanyl)等。
"卣素"或"卣代"是指氯、氟、溴和碘。
本文中所使用的"患者"是指溫血動物，例如大鼠、小鼠、狗、貓、 豚鼠和靈長類動物例如人類。
本文中所使用的術語"藥物可接受的鹽"是指本發明的化合物的鹽可 用于醫學應用。然而，其他鹽也可以用在制備根據本發明的化合物或其藥 物可接受的鹽中。合適的本發明化合物的藥物可接受的鹽包括酸加成鹽， 該鹽可以例如通過將根據本發明的化合物的溶液與藥物可接受的酸溶液混 合而形成，這些藥物可接受的酸例如為鹽酸、氬溴酸、硫酸、甲烷磺酸、 2-羥基乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、 抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、醋酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、 羥基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、 丙酮酸、丙二酸、碳酸或碼酸。還可以形成酸金屬鹽例如正磷酸單氬鈉 (sodium monohydrogen orthophosphate)和石充酸氛4f。 ^口jt匕形成的鹽還 可以作為單-或二-酸鹽存在，以及可以作為水合形式存在或者可以是基本 無水的。此外，在本發明的化合物帶有酸性部分的情況下，其合適的藥物
可接受的鹽可以包括堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽例如釣鹽或鎂 鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽例如季銨鹽。
措辭"立體異構體"是用于單個分子的所有異構體的通用術語，這些 異構體的不同僅僅在于它們的原子在空間中的取向。 一般而言，其包括通
常由于至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構體(對映體)。在根據本發 明的化合物具有兩個或更多個不對稱中心的情況下，它們可以另外作為非 對映異構體存在，某些單個分子也可以作為幾何異構體(順式/反式)存在。 類似地，本發明的某些化合物可以以兩種或更多種結構不同、迅速平衡的 形式(通常稱作互變異構體)的混合物存在。互變異構體的代表性實例包 括酮-烯醇互變異構體、酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。應當理解的是所有這些異構體和其以任意比例的混合 物被包含在本發明的范圍內。
在廣泛意義上，術語"取代"被認為包括了有機化合物的所有容許的 取代基。在本文中所披露的若干特定實施方案中，術語"取代"是指被獨 立地選自以下基團的一種或多種取代基取代Cw烷基、Q^鏈烯基、 全氟烷基、苯基、羥基、-C02H、 S旨、酰胺、d-C6烷氧基、d-C6硫代烷 基、d-C6全氟烷氧基、-NH2、 Cl、 Br、 I、 F、 -NH-低級烷基和-N(低級烷 基)2。然而，在這些實施方案中也可以使用本領域技術人員所公知的任何 其他合適的取代基。
因此，根據本發明的一個方面，提供了一種制備多種N-氨基取代雜環 化合物的方法。從而在本發明的一個寬泛方面中，可以使用任何式(IA) 的氮雜環化合物來制備相應的N-氨基-雜環化合物，如方案1中所示。
方案1
<formula>formula see original document page 11</formula>
可用于本發明方法的式(IA)的單環氮雜環化合物的代表性實例包
括但不限于取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑等。 可用于本發明方法的式(IA)的雙環氮雜環化合物的代表性實例包括但 不限于取代或未取代的吲哚、4、 5、 6或7-氮雜-吲哚、噪呤、吲唑、4、 5、 6或7-氮雜-卩引唑、苯并咪唑、4，7-二氮雜吲哚和多種其他異構的二氮雜吲 味等。可用于本發明方法的式(IA)的三環氮雜環化合物的代表性實例
上文中所定義，在上述取代的雜環化合物的情形中可以使用任何可能的取 代基，條件是這些取代基不會干擾本發明的方法。
因此，在本發明的一個特定實施方案中提供了一種制備式II的化合物 的方法<formula>formula see original document page 12</formula>
溶液;
本發明該方面的方法包括以下步驟
(a )在步驟U)中，在合適的有機溶劑中制備羥胺-O-磺酸(HOSA )
(b) 在步驟(b)中，在合適的有機溶劑中制備合適堿的溶液；
(c) 在步驟(c)中，在合適的有機溶劑中制備式I化合物的溶液；
<formula>formula see original document page 12</formula>
(d)最后在步驟(d)中，在合適的反應溫度下將步驟(a)制備的
中的步驟(c)制備的溶液中，從而以高純度和高產率提供式(II )化合物， 其中
R是氫、CrQ烷基、d-C4烷氧基、芐氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy 的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1 4的整數，x為0~8的整數，y為1 9 的整數，并且x和y的總和為2n+l;
R，和R2相同或不同并且彼此獨立地選自氫、C!-C4烷基、d-C4烷氧
基、芐氧基或者式CnHxFy或OCnHJFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1~4 的整數，x為0 8的整數，y為l 9的整數，并且x和y的總和為2n+l; 或者
R，和R2與它們連接的碳原子一起形成CVC8環；和 m為1或2。
應當注意的是可以使用如上文中所述的步驟來制備式(II )化合物， 不一定在不同的反應容器中但是可以在相同的反應容器中基本使用這些步 驟進行。同樣，如果必要，可以通過改變這些步驟的順序來改變反應物加 入的順序。
在本發明方法的一個方面中，可以將本領域技術人員所公知的任何合 適的有機溶劑用于本發明方法的步驟(a)和(b)。可以使用的具體類型
合物。本文中所使用的非質子有機溶劑是指該溶劑既不是質子給體也不是 質子受體。 一般而言，非質子溶劑更適合于本發明方法的步驟(a)和(b)。
適合于本發明方法的非質子溶劑的代表性實例包括但不限于N-曱基 吡咯烷酮(NMP) 、 N，N-二曱基曱酰胺(DMF) 、 二曱基乙酰胺(DMAc )、 二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)等。也可以使用這些溶 劑以任意比例的混合物。非極性有機溶劑的實例包括但不限于四氬吹喃 (THF)、正己烷、正庚烷、石油醚等。也可以使用多種卣化溶劑例如二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等。另外還可以使用任何極性和非 極性溶劑的其它組合，例如NMP/己烷、NMP/庚烷等。
如所述的那樣，本發明方法在本發明方法的步驟(b)中使用了堿。一 般而言，可以產生所需作用的任何堿可用于本發明方法的該步驟。在該步 驟中通常有利的是使用有機堿，尤其是可溶于所使用的溶劑的有才咸。因
此，該反應可以均相方式進行。另外，pKa值至少大約與吲哚的pKa值相 同的堿更適合于本發明方法的該步驟。
用于該步驟的合適的有機堿包括堿金屬醇鹽。合適的堿金屬醇鹽的實 例包括但不限于曱醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、 異丙醇鈉、4又丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀、甲醇銫、 乙醇銫、異丙醇銫和叔丁醇銫等。也可以使用這些有機堿的混合物。已經 發現在本發明方法的實踐中，叔丁醇鉀是特別合適的堿金屬醇鹽。
在本發明方法的步驟(c)中，所使用的溶劑也是非質子溶劑。上面列 出的任何非質子溶劑可用于本發明方法的該步驟。與步驟(a)和(b)中 所使用的相同溶劑也可用于該步驟。例如，這些非質子溶劑包括但不限于 NMP、 DMF、 DMAc等和/或其混合物。
在本發明的方法中可以采用產生預期結果的任何反應溫度。 一般而言， 合適的反應溫度可以處于亞環境溫度(subambient temperature)至環境溫 度的范圍內。例如，約為-5'C至約40。C的反應溫度適合于實施本發明的方 法。甚至更合適的是，約為0。C至約25。C的反應溫度可以用于本發明的方 法中。本領域技術人員通常會理解和認識到更高的溫度通常可提高反應速 率。因此在某些情況下可以采用超環境溫度(superambienUemperature， 即高于室溫)直至所述溶劑的回流溫度。
一般而言，采用過量的堿來進行本發明的方法。例如，所述堿可以以 相對于式I化合物為約lmol 約lOmol的量存在。然而，為了實施本發明 的方法，所述堿可以以相對于式I化合物為約3mol 約6mo1的量存在。
類似地，當與式(I )化合物相比時，HOSA過量存在。在本發明的 方法中通常有利的是使用多于一摩爾過量的HOSA。更有利地，現已發現， 僅僅約2摩爾過量的HOSA足以產生通過實踐本發明的最佳結果。
可以通過本領域中任何公知的方法來進行步驟U)和(b)中制備的 反應溶液與得自于步驟(c)的反應物溶液的接觸。例如，但不限于此，步 驟(d)中的所述接觸可以在其中連續供入反應物的連續式反應器中、或者 通過靜態混合例如具有有限停留時間的靜態混合或與回路系統組合的靜態
混合、或者通過微反應器而進行。為此，可以使用多種公知的靜態混合器、 連續式反應器和微反應器。連續的反應可以通過本領域公知的方法以連續 的方式或者分批地進行。
也可以在間歇式反應器中進行步驟(d)中的接觸。可以采用產生所希
望結果的任何公知的反應器。例如，在間歇式操作中將得自于步驟(a)和 (b)的反應溶液供入含有得自于步驟(c)的反應溶液的反應器例如攪拌 釜反應器。本領域技術人員所公知的多種變換方式可以用于以這種操作模 式影響這些反應溶液的加入。
如上文中所述，在本發明的方法中可以使用多種氮雜環化合物。例如， 在無任何限制的情況下，可以在本發明的方法中使用其中R和R，是氫以 及R2是甲基的式(I )化合物。其中！^和R2與它們連接的碳原子一起形 成苯環的式(I )化合物也是優選的。這些化合物的具體實例如上文中所 述。例如，可以使用取代或未取代的呻唑。
在本發明的另 一方面中，還提供了另 一種制備如本文中所述的式II化 合物的方法。本發明該方面的方法包括以下步驟。在步驟(a)中，在合適 的有機溶劑中制備羥胺-O-磺酸和如本文中所述的式I化合物的溶液。在步 驟(b)中，在合適的有機溶劑中制備合適堿的溶液。在步驟(c)中，在 合適的反應溫度下將步驟(a)中制備的溶液與步驟(b)中制備的溶液同 時以及成比例地接觸，從而以高純度和高產率提供式(II )化合物。其中 R、 R，、 R2和m:^上所定義。
此外，可以使用本領域公知的任何反應器來進行上述的本發明方法。 例如，但不限于此，可以使用攪拌蚤反應器、連續式反應器、微反應器或 靜態混合器。上述本發明方法特別適合于在連續式攪拌釜反應器中進行所 述胺化反應。
在本發明的該實施方案中，可以使用適合于進行該反應的任何溶劑。 更合適地，在該實施方案中還可以使用如上文中所述的所有溶劑。 一般而 言，如本文中所述的非質子溶劑例如NMP、 DMF或DMAc是更合適的溶劑。
在該實施方案中，所用的堿是產生預期結果的那些。可以使用任何公 知的堿。然而更合適的是，在本發明的該實施方案中可以使用例如上述有 機堿的堿。 一般而言，更合適的是使用可溶于如上文中所述用作反應溶劑 的有機堿。適合于該實施方案的有積減的具體實例包括堿金屬醇鹽例如叔 丁醇鉀。
本領域技術人員同樣理解的是，在本發明的該實施方案中可以使用產 生預期結果的任何反應溫度。為了重申，如上文中所述，亞環境溫度至環 境溫度通常適合于進行本發明的該方法。然而，在某些情況下也可以使用 超環境溫度。
此外，通常有利的是使用當與式(I )化合物相比過量的堿以及HOSA 來進行本發明的該方法。更有利的是，如上所述，甚至在該實施方案中， 僅僅約2摩爾過量的HOSA足以產生最佳結果。類似地，如上文中所述， 可以使用約lmol 約lOmol過量的堿，但是堿可以以相對于式I化合物為 約3mol 約6mo1的量存在。
在本發明的另 一方面中，還提供了 一種制備式IV化合物的方法
在本發明的該方面中，該方法包括以下這些。在合適的反應溫度下將 于合適有機溶劑中的羥胺-O-磺酸溶液和于合適有機溶劑中的合適的堿溶 液同時以及成比例地加入到于合適有機溶劑中的如本文中所述的式I化合 物的溶液中，其中如本文中所述的式(I )化合物被裝在如上所述的合適 反應容器中。該反應提供了如本文中所述的式(II )化合物。
然后在相同反應容器中將所得的N-氨基^引咮化合物(II )與式(III ) 化合物反應以提供式(IV )化合物。
<formula>formula see original document page 17</formula>
其中R、 R，、 R2和m如上所定義，以及R3和Rt相同或不同并且彼此 獨立地選自氫或d-Ci烷基。
在本發明的該實施方案中，采用基本類似于如上所述的本發明的其他 兩個實施方案中的步驟來進行式(I )化合物到式(II )化合物的胺化。 因此，在該實施方案中可以使用上述所有的溶劑、堿和反應容器。類似地， 可以使用與上述相同的反應條件。 一般而言，可以采用在約-5。C至約40°C 的溫度范圍內的非質子溶劑例如NMP、 DMF或DMAc和有枳減例如叔丁 醇鉀以及HOSA。特別優選約0。C至約25。C的溫度。
此外，如上所述，通常有利的是使用當與式(I )化合物相比過量的 堿以及HOSA來進行本發明的該方法。更有利的是，如上所述，甚至在該 實施方案中，僅僅約2摩爾過量的HOSA足以產生最佳的結果。類似地， 如上文中所述，可以使用約lmol 約lOmol過量的堿，但是堿可以以相對 于式I化合物為約3mol 約6mo1的量存在。
有利的是，現已發現可以在相同的反應容器中通過加入式(III)化合 物來進行式(II )化合物與式(III)化合物的反應。 一般而言，可以在式
(ii)化合物形成之后單獨加入式(m)化合物。然而，可以有利地加入 一些有機酸或無機酸。合適的有機酸包括醋酸、丙酸、正丁酸等。還發現 使用水與有機酸是有利的。合適的無機酸包括鹽酸、硝酸、硫酸等。通常
將酸加到一定量以使得反應介質保持在約為4的pH。
該加成反應通常可以在環境溫度下進行，但是也可以根據所使用的式 (II )和(III )化合物的種類采用亞環境溫度至超環境溫度。 一般而言， 可以采用約0X: 約100。C的溫度。約5。C 約30。C的溫度是優選的。更特別
地優選約2crc的環境溫度。
在本發明的該方法中可以使用多種式(m)化合物。這些化合物的實 例包括但不限于多種公知的醛和酮。酪的具體實例包括但不限于甲醛、乙
醛、丙醛、正丁醛、異丁醛、苯曱醛、苯乙醛等。用于該方法的合適的酮 包括但不限于丙酮、曱基乙基酮、二乙基酮、苯乙酮、二苯甲酮等。 一般 而言，在本發明的該方法中醛是更合適的反應物，丙醛是最合適的式(III) 化合物。
在本發明的另 一方面中，本發明的一個實施方案包括根據本發明的該
方法制備的產物。特別地，根據本發明所述方法制備的產物的R、 R和 R4是氫，R2是甲基，和R3是乙基。更特別地，根據本發明所迷方法制備 的產物是3-甲基-N-(丙叉基)-lH-吲哚-l-胺。
最后，在本發明的另一方面中還提供了一種制備式VI化合物的方法
在本發明的該方面中，該方法包括以下步驟
在本發明的該方法實施方案的步驟(a)中，首先基本按照上述實施方 案的步驟制備如本文中所述的式(IV)化合物。即，在合適的反應溫度下 將于合適有機溶劑中的羥胺-O-磺酸溶液和于合適有機溶劑中的合適的堿 溶液同時以及成比例地加入到于合適有機溶劑中的式I化合物的溶液中， 其中如本文中所述的式(I )化合物被裝在合適的反應容器中。該反應提 供了如本文中所述的式(II )化合物。
然后在相同的反應容器中將所得的N-氨基-P引哚化合物(II )與式(III ) 化合物反應以提供式(IV )化合物。
在本發明的該方法的步驟(b)中，將式(IV)化合物與合適的還原劑 反應以提供式(V)化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>
最后，在本發明的該方法的步驟(C)中，然后在合適的有機溶劑中在
合適的堿存在下將式(V )化合物與式(VII)化合物反應，
<formula>formula see original document page 19</formula>
以提供式(VI)化合物。任選地使用無機酸例如鹽酸處理式(VI)化合物 以提供式(VI)化合物的鹽(例如鹽酸鹽)。其中R、 R,、 R2、 R3、 R4 和m如上所述。Rs是氫、硝基、氨基、卣素、Cw烷基、Cw烷酰基氨基、 苯基-d.4烷酰基氨基、苯基羰基氨基、烷基氨基或苯基-d.4烷基氨基；X 是鹵素；n為l或2和p為0或l。
還將理解的是上文中所述的步驟僅僅是出于說明的目的。實施這些步 驟的順序可以改變和/或可以同時和/或并發地進行這些步驟中的一個或多 個。因此，這些步驟的多種變換方案同樣構成本發明的一部分。更有利地， 所有這些步驟可以在相同的反應容器中以單個間歇式操作或者在連續式反 應器中進行。
因此根據本發明的該方面，在該實施方案的步驟(a)中，基本以與上 述相同的方式通過在大約亞環境反應溫度至環境反應溫度下使用溶劑(優 選非質子溶劑)、堿(優選有機堿)和HOSA而進行式(I )化合物的胺 化以形成式(II )化合物。
然后將如此形成的式(n )化合物轉化成式(iv)化合物，通常在相
同的反應容器中，如上所述通過使式(II )化合物與式(III )化合物反應。 反應條件和合適的式(III )化合物與上述的那些相同。
如所述的那樣，然后將式(IV)化合物還原成式(V )化合物。可以
使用本領域的任何公知方法進行該還原反應。 一般而言，可以使用任何公
知的C-N還原劑(例如通常用于還原席夫堿、腙或亞胺的那些)進行該還 原。合適的還原劑的實例包括但不限于氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鈉和 冰醋酸、乙酰氧基硼氫化鈉、二乙酰氧基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、 氰基硼氫化鈉、乙醇鈉、氫氣和催化劑等。
也可以使用其他還原劑例如于HMPA中的二丁基錫氯化氫 (Bu2SnClH)。還可以使用多種硼試劑。具體實例包括乙硼烷、硼-硫 化物絡合物例如硼-二甲基疏化物或者硼-1，4-瘞噁烷#物；硼醚合物例如 硼-THF絡合物；硼-胺絡合物例如硼-氨、硼-叔丁胺、硼-N-乙基-二異丙胺、 硼-N-乙基嗎啉、硼-N-甲基嗎啉、硼-嗎啉、硼-哌咬、硼-吡咬、硼-三乙胺 和硼-三甲基胺；硼-膦絡合物例如硼-三丁基膦或硼-三苯基膦；硼氫化物的 混合物例如硼氫化鈉和硼氫化四垸基銨；原位生成硼烷的試劑，例如硼氫 化鈉和碘、硼氫化鈉和BFr二乙醚合物、硼氫化鈉和氯三甲基珪烷、硼氬 化四烷基銨和烷基溴化物例如正丁基溴的組合；等等。現已發現在本發明 方法的該步驟中，在冰醋酸存在下的硼氫化鈉通常是一種更合適的還原劑。 該還原反應同樣在合適的有機溶劑存在下進行。 一般而言，非質子極 性溶劑例如本文中所述的那些更適合于進行該還原步驟。這些有機溶劑的 具體實例包括但不限于NMP、 DMF、 DMAc、 THF、庚烷、己烷、曱苯、 石油醚等。
還原步驟中特別地提供了若干優點。這些溶劑混合物的具體實例包括但不 限于NMP/庚烷、NMP/己烷、NMP/石油醚、DMF/己烷、DMF/正庚烷等。 特別地，現已發現NMP和正庚烷的混合物在本發明的該方法中可提供某 些優點，因為其可顯著地減少試劑的發泡。
式(IV )化合物到式(V )化合物的還原通常可以在產生所希望結果
的任何溫度下進行。因此，可以根據所使用的化合物和試劑的種類而采用
亞環境溫度至環境溫度至超環境溫度。 一般而言，約ox: 約6ox:的溫度
是合適的。通常采用約5。C 40。C的溫度。優選約3ox:的溫度。
可以將式(v)化合物通過與合適的酸例如鹽酸反應而作為合適鹽例 如鹽酸鹽進一步分離。 一般而言，式(v)化合物的鹽是結晶固體，并且 因此提供了一種在將式(v)化合物于隨后與式(vn)化合物反應中轉化 成式(vi)化合物之前如果需要的話提純式(v)化合物的方法。
可以進行式(v)化合物與多種式(vn)的吡咬衍生物、優選與其中 x是ci和p為o的式(vn)化合物的反應以形成式(vi)化合物。這些式
(VII)化合物的實例包括但不限于4-氯吡啶、4-氯-3-氟吡啶、4-氯-2-氟-吡啶和4-氯-3，5-二氟吡啶。
該反應在先前方法步驟中所用的非質子極性溶劑例如但不限于NMP、 DMF、 DMAc、 THF、庚烷、己烷、曱苯、石油醚等中，或者在極性非質 子溶劑和非極性溶劑的混合物例如但不限于NMP/庚烷、NMP/己烷、NMP/ 石油醚、DMF/己烷、DMF/正庚烷等中進行。在本發明方法的該步驟中也 可以使用多種其他溶劑。適合于該步驟的溶劑的實例包括醚溶劑例如雙 (2-甲氧基乙基)醚、二乙醚、二曱氧基醚、二噁烷或THF;如本文中所述 的極性非質子溶劑，其包括DMF、 DMAc、 HMPA或DMSO;或者質子 溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇等。另外，如所述的那樣，還可以使用這些 溶劑的混合物的任何組合。 一般而言，使用相同的溶劑例如NMP或者NMP 和庚烷的混合物而進行該反應。
用于該步驟的合適的有機堿包括堿金屬醇鹽。合適的堿金屬醇鹽的實 例包括但不限于甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、叔丁醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、 異丙醇鈉、，k丁醇鈉、曱醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、，f又丁醇鉀、甲醇銫、 乙醇銫、異丙醇銫、叔丁醇銫等；堿金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀等。 也可以使用有機堿的混合物。已經發現，在實施本發明方法的該步驟中叔 丁醇鉀是特別合適的堿金屬醇鹽。
通常可以在產生所希望結果的任何溫度下進行式(V )化合物與吡。定
衍生物(VII)反應以形成式(VI)化合物。因此，可以根據所使用的化合
物和試劑的種類而采用亞環境溫度至環境溫度至超環境溫度。 一般而言，
約70'C 約150'C的溫度是合適的。
可以進一步將式(VI)化合物與合適的無機酸反應以得到式(VI)化 合物的合適的鹽。所述無機酸的一個實例是鹽酸，從而得到式(VI)化合 物的鹽酸鹽。 一般而言，式(VI)化合物的鹽是結晶固體，并且因此提供 了 一種在將式(VI )化合物用于例如藥學目的之前如果需要的話提純式(VI ) 化合物的方法。
可以在如上所述分離式(V)化合物之后在相同的反應容器中或者在 不同的容器中進行該反應。可以使用本領域公知的任何反應器進行上述本 發明的方法。此外，可以使用攪拌蚤反應器、連續式反應器、微反應器或 靜態混合器。上述本發明的方法特別適合于在具有回路系統的靜態混合器 或者連續式攪拌釜反應器中進行所述偶聯反應。有利的是，該反應以分批 的方式操作。
在本發明的另 一方面中，本發明的一個實施方案包括根據本發明的該 方法制備的產物。特別地，所制備的產物是N-(正丙基)-N-(3-氟-4-吡咬 基)-lH-3-甲基巧l咪-l-胺鹽酸鹽。
在本發明的另一方面中還提供了一種式(IV)化合物，其中所述的取 代基如本文中所述，條件是當R和R3是氫時，R4不是氫或甲基。
如所述的那樣，式(IV)范圍內的數種化合物是已知的并且因此將其 從本發明中排除。例如，Somei等.Tet丄ett.No.41, 3605-3608頁(1974) 描述了其中m-O, R,、 R2、 R3 = H, 112-甲基，R4-甲基的式(IV)化 合物，該文獻的全部內容在此引入作為參考。
在本發明的該實施方案的另一方面中，合適的式(IV)化合物是其中 R、 R,和R3是氫和R2是曱基的化合物。本發明范圍內的具體化合物包括 但不限于以下這些
3-甲基-N-(丙叉基)-lH-丐l咮-l-胺；
N-(丙叉基)-lH-P引咮-l-胺；
5-芐氧基-N-(丙叉基)-lH-吲哚-l-胺； 5-曱氧基-N-(丙叉基)-lH-吲哚-l-胺； 和N-(丙叉基)-lH-呻唑-l-胺。
通過以下實施例進一步闡述本發明，這些實施例是出于說明的目的而 提供的并且決不限制本發明的范圍。
實施例(一般)
在以下實施例中使用了下面的縮寫 HOSA 羥胺-O-磺酸 HPLC 高效液相色譜 KO,Bu 叔丁醇鉀 匪P N-甲基p比咯烷酮 NMR 核磁共振光i瞽
用于表征的通用分析技術:將多種分析技術用于表征根據實踐本發明制備 的化合物，這些纟支術包括以下這些使用Varian XL300或Gemini300分 光光度計分別在300、 75和282MHz下操作而記錄&、 13C和19F NMR光 謙。iHNMR光i脊數據被表示為相對于作為內標的四甲基珪烷(TMS)以 每百萬的份數(ppm)計的5，并且將以下縮寫用于概括該數據s-單峰， d-雙重峰；t-三重峰；q-四重峰；m-多重峰；dd-雙重峰中的雙重峰； br =寬峰。在Perkin-Elmer Integral 4000液相色鐠儀上通常使用3.9 x 150mm Waters Symmetry C18柱，5p,乙腈/0.1N甲酸銨的平等流動相 (isocratic mobile phase)，流速1.0mL/分鐘和UV探測收集HPLC數據。 在Finnigan TSQ700分光計上獲得質語。通過Robertson Microlit， Inc進 行元素分析。本文中^f吏用的另一些縮寫包括以下這些LC-液相色i瞽；MS= 質語；EI/MS-電子噴射沖擊/質傳儀；RT—亭留時間；1\1+ =分子離子。
實施例1
1H-p引咮-l-胺
制備33.8kg(對于97%的純度校正為32.8kg)的羥胺-O-磺酸(HOSA) 和15.8kg (對于99%的純度校正為15.6kg)的巧l咮于120.2kg N-曱基吡咯 烷酮(NMP)中的溶液并且冷卻到0 5°C 。由67.0kg (對于95%的純度校 正為63.7kg)的叔丁醇鉀和122.6kg NMP制備另 一溶液。向胺化容器裝入 47.0kg NMP和2.2kg叔丁醇鉀/NMP溶液的初始進料。然后在185分鐘內 使用由雙頭柱塞泵和Coriolis質量流量計一起組成的計量泵系統將該 HOSA/吲哚/NMP溶液和余下的叔丁醇鉀/NMP溶液同時以及成比例地計 量到胺化容器中，同時保持20 30。C的反應溫度，得到通過外標HPLC分 析測量含有15.9kg (90.2%的產率)的1H-丐l咮-l-胺的溶液。
實施例2
5-節氧基-lH-P引咮-l-胺
制備5.3kg (對于97%的純度校正為5.2kg)的羥胺-O-磺酸(HOSA) 于19.1kgN-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液并且冷卻到0 5°C。由10.6kg (對于95%的純度校正為10.0kg)的ik丁醇鉀和19.3kg NMP制備另 一溶 液。向胺化容器裝入5.0kg (對于94%的純度校正為4.7kg)的5-爺氧基巧| 咮、15.5kg NMP和0.4kg叔丁醇鉀/NMP溶液的初始進料。然后在166分 鐘內將該HOSA/ NMP溶液和余下的叔丁醇鉀/NMP溶液同時以及成比例 地計量到胺化容器中，同時保持14 29'C的反應溫度，得到通過外標HPLC 分析測量的含有4.3kg (86.0%的產率)的5-千氧基-lH-吲咮-l-胺的溶液。 在加入105L水并且冷卻到0-5'C之后，過濾該混合物。用63L醋酸正丁 酯和8.5L水將濾出的固體分開，然后過濾。在降低的壓力下將有機相濃縮， 得到通過外標HPLC分析測量的含有3.9kg (77.4%的產率)的5-千氧基 -lH-丐l咪-l-胺的固體。
實施例3
5-甲氧基-lH-巧l哚-l-胺
制備lO.Og (對于97%的純度校正為9.7g)的羥胺-O-磺酸(HOSA) 于33.7g N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液并且冷卻到0 5°C 。由20.1g(對 于95%的純度校正為19.1g)的叔丁醇鉀和34.4g NMP制備另 一溶液。向 胺化容器裝入5.9g 5-甲氧基吲咮、17.8g NMP和0.7g叔丁醇鉀/NMP溶液 的初始進料。然后在86分鐘內將該HOSA/ NMP溶液和余下的叔丁醇鉀 /NMP溶液同時以及成比例地計量到胺化容器中，同時保持15 22°C的反應 溫度，得到通過內標HPLC分析測量的含有5.6g ( 87%的產率)的5-甲氧 基-lH-P引咮-l-胺的溶液。
實施例4
1H-呻唑-l-胺
制備10.0g (對于97%的純度校正為9.7g)的羥胺-O-磺酸(HOSA) 于35.9g N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液并且冷卻到0-5"C。第二種溶 液由20.3g(對于95%的純度校正為19.3g )的叔丁醇鉀和35.3g NMP制備。 向胺化容器裝入7.0g (對于99%的純度校正為6.7g )呻唑、21.7g NMP和 1.3g叔丁醇鉀/NMP溶液的初始進料。然后在86分鐘內將該HOSA/NMP 溶液和余下的叔丁醇鉀/NMP溶液同時以及成比例地計量到胺化容器中同 時保持22 30°C的反應溫度，得到通過HPLC測量含有85%產率的lH-<t 哇-l-胺的溶液。
實施例5
1H-3-曱基,引哚-l-胺
通過在氮氣下將35.6kg叔丁醇鉀和63.1kg W-甲基吡咯烷酮(NMP) 裝入30加侖的Hastelloy反應器和然后在20 25C下攪拌30分鐘而制備 36.1% (wt/wt)的KOtBu/NMP溶液(足夠用于2個胺化批料)。通過在 氮氣下將75.4kg NMP和總共為17.7kg的HOSA (在45分鐘內分三份) 裝入30加侖的Hastelloy反應器、在30 35。C下攪拌40分鐘(直到發生溶 解)，然后冷卻到1(TC而制^^ 19.0% (wt/wt)的羥胺-O-磺酸(HOSA) 于NMP中的溶液(足夠用于2個胺化批料)。通過在氮氣下將4.5kg
(34.3mol)的3-曱基吲味、10.0L的NMP和0.4kg (0.1當量)的叔丁醇 鉀裝入30加侖玻璃襯里的反應器而準備胺化容器。使用由雙頭柱塞泵和一 對質量流量計組成的成比例計量泵系統以同時以0.47kg/min泵送HOSA溶 液和以0.49kg/min泵送KO氾u溶液到胺化反應器(通過胺化容器中表面 下的噴射管)。通過調節夾套冷卻將輕微放熱的胺化過程的溫度控制在 25~35°C。在90分鐘后停止進料，這時已經供入總共43.9kg的KO出u溶 液(4.1當量)和42.0kg的HOSA溶液(2.1當量)，并且實現了 97%的 向N-氨基-3-曱基-P引哚的轉化率(通過HPLC分析)。以兩部分進行所述 操作。將一半所述批料轉移到含有60L冷水和12L曱苯的驟冷容器(30 加侖的反應器)中。在20 25X:下攪拌10分鐘后使所述相分離。用3 x 12-L 部分的曱苯萃取水相。將另一半批料類似地進行處理。將得自于所述處理 的每一部分的有才幾相合并并且濃縮(60°C， <50毫巴，50L旋轉蒸發器)， 得到5.2kg作為糊狀固體的7V-氨基-3-甲基吲咮，其相應于通過NMR測量 的對于溶劑(3.4wt。/。甲苯和6.9wt%NMP)校正為4.5kg的產物，89.7% 產率，通過HPLC分析為95.9%純度。
類似地，使用余下部分的HOSA和KOtBu溶液按照上述相同的步驟 進行另外胺化，得到4.6kg (校正的)7V-氨基-3-甲基吲哚，91.1%產率。
實施例6 1H-P引味-l-胺
步驟1 -制備HOSA/吲哚溶液:在氮氣吹掃和輕樣i排氣下將120.2kg (116.3L) NMP裝入50加侖玻璃襯里的鋼制反應器，同時將反應器溫度 保持在19 23°C 。伴隨著攪拌(約130rpm )以大約15-30分鐘間隔而通過 人孔分三份(約15.8kg、 9.0kg和9.0kg)供入33.8kg (對于97%的純度校 正成32.8kg)的HOSA。預計最初10 15。C升溫的^t熱。4吏冷卻7JC循環通 過夾套或者采用溫和的夾套加熱以保持20~35°C的罐體溫度(優選為30~35 。C以有助于溶解)。預計在1 2小時攪拌后溶解。將反應器的內容物冷卻 到約20°C (10 25°C )的溫度并且通過人孔供入15.8kg (對于99%的純度
校正成15.6kg)的吲味。在溶解(數分鐘)后，將反應器的內容物冷卻到 約0 5'C (-5至15'C )的溫度，將攪拌降低至約50rpm并且然后將溫度保 持在約0 5°C (-5至15X:)進行該過程的其余部分。
步驟2-制備叔丁醇鉀溶液:在氮氣吹掃和輕微排氣下將122.6kg
(118.7L) NMP裝入50加侖玻璃襯里的裝有空冷凝器管的鋼制反應器， 同時將反應器溫度保持在約17 19°C (15 22°C)。在約150rpm
(100 200rpm)的攪拌下通過人孔供入67.0kg (對于95%的純度校正成 63.7kg)的7J5L丁醇鉀(KO氾u)。觀察到輕微放熱至20~25°C。在必要的 情況下冷卻以保持溫度低于25。C。實現溶解(15 60分鐘內)之后，在約 50rpm和約17 25。C的溫度下攪拌進行該過程的其余部分。
步驟3-胺化:在氮氣吹掃和輕微排氣下將47.0kg (45.5L) NMP裝 入150加侖玻璃襯里的鋼制反應器，并且伴隨著約180rpm下的攪拌冷卻 到10~22°C。裝入初始量的約0.05當量的得自于步驟2的KO氾u溶液
(6/7mo1，總共2.2kg的溶液)。然后于以下速率將以上在步驟1和2中 制備的兩種溶液同時泵送通過插在反應器頂部的相對側(相隔約180度) 的噴嘴中的噴射管(3/8英寸，外徑304, SS管)得自于步驟l的HOSA/ 吲咮溶液在0.8L/min的速率下-0.9kg/min，總時間為187.4分鐘；得自于 步驟2的KO氾u溶液在1.0L/min的速率下=1.0kg/min，總時間為187.4 分鐘)，同時保持良好的攪拌作用(>180rpm)和釆用冷卻水冷卻將反應 溫度保持在約15~30°C，優選24 30'C。通過以供入的0.5當量HOSA進 料間隔(每43分鐘，在同時的試劑進料期間為35秒)取出反應混合物樣 品用于下面進一步詳述的HPLC分析而監控反應進程。繼續同時成比例地 進料直到全部試劑(133.5mol刻度)已經供入并且如通過HPLC分析證實 而判斷出胺化結束。各自用5LNMP清洗來自步驟1和2的反應器并且在 該步驟中將洗液泵送到150加侖的反應器中。然后將得自于該步驟的批料 按現狀用于7V-丙叉基-lH-吲哚-l-胺制備中的下一步驟。 采用以下條件通過HPLC分析監控反應混合物 柱Phenomenex, IB-SIL 5 Phenyl, 150 x 4.6mm, 5微米流動相65:35的0.1N甲酸銨/乙腈 流速1.5mL/min 探測275nm的UV
樣品制備用2mL50: 50的流動相混合物稀釋約15|iiL的反應混合物 注射量10jaL
實施例7
N-丙叉基-lH-P引咮-l-胺
在氮氣吹掃、輕孩i排氣、約150rpm攪拌下于10~25'C (優選10-18 'C )以及伴隨著緩慢的夾套冷卻以約lkg/min的速率將約21.6kg醋酸加入 到根據實施例6中所述的步驟在150加侖鋼制反應器中而制備的1H-P引咮 -l-胺溶液中，直到pH為3.9 4.0 (于5mL水中的O.lmL反應混合物)。 如果需要，則裝入逐漸增加的更多HOAc以保持pH水平。用約2LNMP 清洗泵。基本以一份(大約1分鐘的加入時間)供入10.8L水(預計溫度 輕微升高約3 6。C )。以約0.8kg/min ( 0.5 1.0kg/min )供入14.4kg (對于 97。/。的純度校正成13.9kg)的丙醛，同時保持10 24。C,優選10 20。C。預 計溫和放熱。取決于添加和冷卻速率，預計溫度升高約5X:。用約3LNMP 清洗泵。在10~24°C、優選17 20'C下攪拌直到通過其條件在下面進一步詳 述的HPLC分析證實而判斷出反應結束(在2 3小時內轉化率>99%)。 通過取出反應混合物樣品用于HPLC分析而監控反應進程。當判斷出反應 結束時，準備直接從反應器真空蒸餾到合適的接收器中。預計最初在50 70 'C和約30 40mm壓力下包^L丁醇和水的揮發物初餾物(約45 50L)。 當蒸餾速率減慢時，將罐體溫度逐漸升高至95 100。C，將壓力降低至 5 25mm并且開始收集NMP。收集總共約320kg的餾出物(以得到相對于 初始吲哚進料的罐體重量為9.5份w/w)，然后用氮氣釋放真空并冷卻至 10 25°C。如果必要或者為了方便安排時間，則可以在任何時間中斷蒸熘， 這通過用氮氣釋放真空、冷卻至〈30'C、在氮氣下儲存并然后根據需要重新 起動。通過反應器進料噴嘴(實現最大約為450L的工藝體積)裝入133L
庚烷，隨后伴隨著冷卻水冷卻以保持放熱溫度低于30°C，裝入234L水而 進行所述反應。攪拌>10分鐘，然后使得所述相分離。用54L庚烷萃取底 部水相。將有機萃取物合并，并且用碳酸氫鉀水溶液(由溶于58L(58-95L) 水中的0.6kg碳酸氫鉀而制備)洗滌，隨后用58L水洗滌。將有機相濃縮 以得到作為油的粗制N-丙叉基-lH-吲哚-l-胺。通過短路徑蒸餾而提純，在 約120。C蒸發器和約200-800毫巴壓力下第一次通過以除去揮發物，然后 在110。C蒸發器和0.2 0.4毫巴壓力下第二次通過以收集經提純的產物。
采用以下條件通過HPLC分析監控反應混合物
柱Phenomenex, IB-SIL 5 Phenyl, 150 x 4.6mm， 5微米
流動相65:35的0.1N甲酸銨/乙腈
流速1.5mLymin
4笨測275nm的UV
樣品制備每lmL乙腈加入2滴反應混合物，注射量10jiL 實施例8
N-(丙叉基)-lH-丐l咮-l-胺
制備86.6g (771mmo1)叔丁醇鉀于160mL N-甲基吡咯烷酮(NMP) 中的溶液。還制備36.4g(322mmol)羥胺-0-磺酸(HOSA)于175mLNMP 中的溶液。在得到清澈溶液之后將HOSA溶液冷卻到10°C 。
另外制備11.9g (102mmo1)丐l咮于20mL NMP中的溶液，將初始量 為0.08~0.12當量的KOtBu溶液加入所述p引咮溶液中。然后在60分鐘內 于20。C下通過雙注射泵將HOSA和KOtBu溶液同時以及成比例地加入反 應混合物中。在該加入結束后，將9mL(500mmo1)水、12mL (300mmo1) 冰醋酸和15mL (173mmo1)丙醛加入到所得的深褐色懸浮液中。在20°C 下攪拌該混合物直到反應結束。然后通過加入500mL水和200mL正庚烷 而處理反應混合物。使得所述相分離。用300mL正庚烷再次萃取水相一次， 并且再次用200mL甲苯萃取兩次。用lOOmL水將合并的有機相洗滌兩次。 將所得的褐色庚烷溶液蒸發至干燥。這樣產生14g作為褐色液體的N-(丙
叉基)-lH-丐l味-l-胺(80%)。
沸點130~135°C (1.3~1.4毫巴)
'H-NMR (DMSO-d6, 300MHz， TMS )S， ppm1.2 (t，3H，CH3)、
2.5 ( m，2H，CH2) 、 6.6 ( d，lH，芳族)、7.1 (t，lH，芳族)、7.2 (t，lH，芳族)、
7.6 (dd，2H，芳族)、8.0 (d，lH，芳族)、8.2 "，1H，NCH ) MS (EI+，70eV) : 172[M，116[M+-NC3H6
實施例9
N-丙基-lH-P引味-l-胺
制備12.3g ( 69.7mmo1) N-(丙叉基)-lH-P引咮-l-胺于45mL NMP中的 溶液，并且加入1.6g Ul.8mo1)的硼氬化鈉。然后制備2.5g (41,8mmo1) 冰醋酸于15mLNMP中的溶液。在約30分鐘內于30。C下將所述醋酸溶液 加入到上面的反應混合物中。將立即出現氫氣放出。在35。C下攪拌反應混 合物直到反應結束。在反應結束時，通過在35。C下緩慢加入50mL水而處 理反應混合物。在加入水期間注意使得將出現的發泡最小化并通過允許足 夠的頂部空間而用于發泡。將自由頂部空間保持達到反應器的液體內容物 體積的三倍以控制發泡。用50mL正庚烷將反應混合物萃取、使得所述相 分離并且再次用25mL正庚烷萃取水相。將合并的有機相蒸發至干燥。這 樣產生10.9g作為褐色液體的N-丙基-lH-丐l咮-l-胺(卯％)。
沸點115 125。C (1.1毫巴)
'H-NMR (DMSO-d6， 300MHz， TMS ) [3， ppmj: 0.9 (t，3H，CH3)、 1.35( m，2H，CH2) 、 3.0 ( m，2H，NCH2) 、 6.35( d，lH，芳族)、6.5( t,lH，NH )、 7.0 (t，lH，芳族)、7.15 (t，lH，芳族)、7.4 ( m，lH，芳族)、7.5 (dd，2H, 芳族)
MS ( El+，70eV) : 174[M+十H，131[M++H-NHC3H7
實施例10
(3-氟吡啶-4-基)-(吲咮-1 -基)-丙胺鹽酸鹽
制備18.0g ^又丁醇鉀于53mL NMP中的溶液，并且在20。C下將該懸浮
液攪拌直到獲得清澈溶液。將該溶液冷卻至-20'C。向冷卻溶液中加入9,3g (53.4mmo1 )N-丙基-lH畫'引咪國l-胺、7.4g( 53.4mmo1 )4畫氯畫3-氟吡淀和53mL NMP的混合物，同時將內部反應溫度保持在約-15。C。在加入結束后在-20 。C下攪拌該反應混合物約30分鐘。然后將反應混合物加入到lOOmL水和 13mLHCl (37%)中。然后加入50mL正庚烷(2x )并且使得所述相分 離。將10mL NaOH (32%)加入到水相中并且用50mL醋酸正丁酯萃取 水相兩次，用50mL水洗滌合并的醋酸正丁酯相。將4.5mL HC1 ( 37% ) 加入到所得的醋酸正丁酯相中。使用Dean-Stark阱將該混合物蒸餾以完全 除去水。在蒸餾期間固體沉淀。將懸浮液冷卻至5。C并過濾。在60 70。C下 干燥之后留下10.8g作為淺黃色固體的(3-氟吡啶-4-基)-(吲咪-l-基)-丙胺鹽 酸鹽(75%)。
1H-NMR(DMSOd6， 300MHz, TMS )&， ppm0.9 (t，3H，CH3)、 1.65 (m，2H，CH2) 、 4.0 (dm，2H，NCH2) 、 6.35 (t，lH，芳族)、6.7 ( d，lH， 芳族)、7.2 ( m，2H，芳族)、7.4 ( d，lH,芳族)、7.65 ( d，lH，芳族)、7.7 (d，lH，芳族)、8.25 (d，lH，芳族)、8.9 (d，lH，芳族) MS (CI+) : 270[M+＋H，游離堿1
實施例11
3-曱基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-l-胺
制備44.7kg (398mo1)叔丁醇鉀于80kg N-曱基吡咯烷酮(NMP)中 的溶液。另外制備21.5kg (190mol)羥胺-O-磺酸(HOSA)于98kg NMP 中的溶液，并且在得到清澈液體之后將HOSA溶液冷卻到10'C 。
制備10kg ( 76.2mol) 3-甲基吲哚于50kg NMP中的溶液，并且將初始 量為0.08 0.12當量的KOtBu溶液加入到該3-甲基p引味溶液中。在120分 鐘內于20'C下將所述HOSA和KOtBu溶液同時以及成比例地通過質量流 量計加入到反應混合物中。在加入結束后，將6.9L (381mol)水、13.7kg (228.6mol)醋酸(100%)和7.5kg (129.2mol)丙醛加入到所得的深褐 色懸浮液中。在20。C下攪拌該混合物約1小時直到反應結束。然后通過加
入248L水和42kg正庚烷而處理反應混合物。不需要的鹽從反應混合物中 沉淀。將所得的懸浮液過濾并且使得所述相分離。再次用42kg正庚烷萃取 水相3次。用63L水洗滌合并的有機相兩次。將所得的褐色庚烷溶液蒸發 至干燥。這樣產生ll.6~12.5kg作為褐色液體的3-甲基-N-(丙叉基)-lH-吲 味-l-胺(產率81~卯％)。
沸點121-123。C (1毫巴)
'H-醒R ( 300MHz, DMSO-d6， TMS)3， ppm1.15 "，3H，CH3)、
2.3 ( s，3H，CH3) 、 2.45 ( m，2H，CH2) 、 7.05 (t，lH，芳族)、7.2 (t，lH，芳 族)、7.5 (2d，2H，芳族)、7.8 (s，lH，芳族)、8.05 (t，lH， NCH)
MS (CI+) : 18M++H，130[M+-NC3H6
實施例12
3-曱基-N-丙基-lH-P引咮-l-胺
在800L容器中制備3.0kg ( 74.4mol)硼氬化鈉和26.8kg (124mol， 86。/o純度)3-甲基-N-(丙叉基)-lHJ引咮-l-胺于108kg NMP中的溶液。制備 4.5kg ( 74.4mol)冰醋酸于27kg NMP中的溶液。在約30分鐘內于30°C下 將所述醋酸溶液加入到所述硼氬化鈉溶液中。立即放出氬氣。在30。C下攪 拌該反應混合物直到反應結束(約1小時)。將6.3kg乙醇加入到反應混 合物中，立即出現發泡。然后通過小心地加入另外的80L水而處理反應混 合物。在加入水期間注意控制發泡，尤其建議在開始時緩慢加入水以避免 不可控的發泡。注意確保當加入最初的1~2L水時沒有出現發泡或者僅僅 出現最少的發泡。將反應混合物靜置過夜。用45kg正庚烷萃取水相三次， 并且用66L水洗涂合并的有機相。將合并的有機相蒸發至干燥。這產生了 22.4kg作為褐色液體的3-甲基-N-丙基-lH-丐l咮-l-胺(產率90%， 94%純 度)。
力國醒R ( 300MHz， DMSOd6, TMS ) [8， ppm0.9 (t，3H，CH3)、
1.4 ( m，2H，CH2) 、 2.2 ( s，3H，CH3) 、 2.95 ( m，2H，NCH2) 、 6.3 (t,lH，NH)、 7.0 (t,lH，芳族)、7.1 (t，lH，芳族)、7.15 ( s，lH，芳族)、7.4 ( d，lH，芳族)、
7.45 ( d，lH，芳族)
MS (CI+) : 189[M++H，130M+-NC3H7
實施例13
3-甲基-N-丙基-1H-吲咮-1-胺
制備硼氫化鈉(4.54kg， 120mol)于38kg NMP中的溶液。向該溶液 中加入3-甲基-N-(丙叉基)-lH-巧l咮-l-胺(38.6kg， 190mol)于78kg正庚 烷中的溶液。制備6.8kg (120mol)冰醋酸于32kg正庚烷中的溶液。在約 30分鐘內于30。C下使用泵將所述醋酸溶液加入到所述硼氫化鈉溶液中。立 即出現氫氣^L出。用3kg正庚烷清洗所述泵并將洗滌物添加至所述反應混 合物中。在30。C下攪拌該反應混合物直到反應結束(約1小時)。然后通 過加入76L水而處理反應混合物。在加入水期間沒有觀察到發泡或者僅僅 觀察到最少的發泡。攪拌該混合物過夜并且使得所述相分離。將2.82kg HC1 (30% )和4.75kg水加入到正庚烷相中，檢查pH，如果pH高于1則加 入更多的HC1。將該混合物加熱至75X:的內部溫度達約2小時。冷卻該混 合物至25。C以控制氫氣的放出。如果不再有殘余氫氣放出，則將pH水平 調節至7、加入另外的30kg水、使得所迷相分離并且用37kg水洗滌正庚 烷相兩次。將正庚烷相蒸發至千燥。這樣產生37.5kg作為褐色液體的3-甲基-N-丙基-1H-p引味-1-腰(98%)。
實施例14
(3-氟吡啶-4-基)-(3-甲基吲哚-1 -基)-丙胺鹽酸鹽
制備58.8kg叔丁醇鉀于135.8kg NMP中的溶液，在20。C下攪拌該懸 浮液直到獲得清澈溶液，其被記作溶液A。
制備36.1kg (175.6mol) 3-曱基-N-丙基-lH--引咮-l-胺和24,3kg (184.4mol) 4-氯-3-氟吡啶于68.5kg NMP中的溶液，其被記作溶液B。
將如上制備的兩種溶液A和B同時(約24kg/h溶液A和約17.2kg/h 溶液B)加入到預先裝有15kgNMP和2kg溶液A的反應器中，同時將內
部溫度保持在-20。C 。通過使該混合溶液進入另 一個容器而在將溶液A和B 全部加入期間將該反應容器中的液體體積保持穩定在同一水平。用19kg 水將由此收集于另一個容器中的反應溶液驟冷。在加入全部量的溶液A和 B之后用20kg NMP洗滌反應器。為了進一步處理，加入275kg水并且用 57kg正庚烷萃取所述堿性水相4次。用175kg水和13.2kg HC1 (30% )將 合并的正庚烷相萃取兩次，使得所述相分離并且向所述水相中加入30.9kg NaOH溶液(33%)。用155kg醋酸正丁酯萃取水相兩次并且用176kg水 洗滌合并的醋酸正丁酯相。取出醋酸正丁酯萃取物樣品以分析游離堿。基 于該分析，將醋酸正丁酯相稀釋至含有約10%的游離堿(w/w)。在真空 下將水脫去并且將18.5kg HC1 (30%)加入到所得的醋酸正丁酯相中。使 用Dean-Stark阱蒸餾該混合物以完全除去水。在蒸餾期間固體沉淀。將懸 浮液冷卻至5。C并且過濾。用76kg醋酸正丁酯洗滌濾餅兩次。在60 70。C 下干燥之后留下43.8kg作為淺黃色固體的(3-氟吡啶-4-基)-(3-曱基巧|味-1-基)-丙胺鹽酸鹽(77.3%)。
熔點219X: (DSC,加熱速率5。C/分鐘，HC1損失并分解) ^-NMR (300MHz， DMSO-d6， TMS)[S， ppm0.9 (t，3H，CH3)、 1.7 ( m，2H，CH2) 、 2.5 ( m，3H，CH3) 、 4.0 ( dm，2H，CH2) 、 6.3 ( m，lH， 芳族)、7.2 ( m，2H，芳族)、7.3 ( m，lH，芳族)、7.4 ( d，lH，芳族)、7.7 (dd，lH，芳族)、8.2 (d,lH，芳族)、8.9 (d，lH，芳族)
MS(EI+，70eV) : 283[M+，游離堿，240[M+-C3H71, 130[3-甲基-引咮 片段I， 9氟吡啶片段
實施例15 4-氯-3-氟吡啶
在氮氣下將2,5kg (25.8mol) 3-氟吡咬、3.4kg (29.6mol， 1.2當量) 四甲基乙二胺(TMEDA)和20L甲基叔丁基醚(MTBE)裝入30加侖 Hastelloy反應器。將該溶液冷卻至-50。C 。在24分鐘內加入總共15.5L (12.6L, 29.6mol， 1.15當量)的1.9M二異丙基氨化鋰(LDA)溶液(庚
烷/THF/乙基苯)，同時保持-40至-48'C的溫度。在-44至-48。C下將該淺褐 色懸浮液攪拌50分鐘。在48分鐘內加入7kg (29.6mol， 1.15當量)六氯 乙烷于20L MTBE中的溶液，同時保持-40至-46C的溫度。在-40。C下攪 拌20分鐘后將反應加熱至0°C,然后驟冷入含有54L冷水的反應器。在 20 25。C下攪拌20分鐘后，通過硅藻土過濾該混合物以使得微小的乳液破 裂。分離所述層。用5LMTBE萃取水層。將有機層合并，然后用數份(l x21L， 3 x 13L)的2N HC1萃取。將酸性水相合并，用16LMTBE分隔， 然后通過加入6.5kg 50%的NaOH而堿化至pH 6.19,同時保持15~20°C的 溫度。分離所述層。用IOLMTBE萃取水相。在3.0kg硫酸鈉上將合并的 有才幾相干燥、然后過濾并且濃縮(56°C，在大部分濃縮期間為575毫巴， 對于最終濃縮則為400毫巴)，得到3.7kg作為褐色液體的4-氯-3-氟吡啶， 通過NMR對于31.2%的溶劑校正為2.4kg，通過HPLC純度為95.5%， 產率為70.2%。
實施例16
(3-氟吡啶-4-基)-(3-甲基吲哚-l-基)-丙胺鹽酸鹽
制備510g (4.5mol)叔丁醇鉀于ll卯g NMP中的溶液，在20。C下攪 拌該懸浮液直到獲得清澈溶液(溶液A)。
制備154，lg( 769mmo1,94%純度)3-甲基-N-丙基-lH-P引咮-l-胺、112.7g (846mmo1， 99%純度)4-氯-3-氟吡咬和622g NMP的溶液(溶液B)。
將950g溶液A裝入回路系統，其與連續式攪拌釜反應器(CSTR)和 帶有環形泵的靜態混合器相連。將該回路系統冷卻至-15。C。開始將溶液A 裝入CSTR并且從靜態混合器中裝入溶液B，在溫度控制(-15。C )下加入 兩種溶液53分鐘。在加入期間將CSTR中的體積保持恒定在約360mL。 用247g水將反應混合物驟冷。在進料結束后將回路系統排空并且用951g 水洗滌該系統。將另外的1224g水加入到所述洗滌物和驟冷的反應溶液中。 用380g正庚烷萃取水相4次。用771g水和45.4g HC1 (37°/。)的溶液萃取 所得的正庚烷相兩次。向所得的水相中加入131g NaOH( 33% )并且用680g
醋酸正丁酯萃取兩次。用775g水將所得的醋酸正丁酯相洗滌一次。加入 79.6gHCl (37%)并且使用Dean-Stark阱在真空下將所得的混合物蒸餾， 直到不再移出水。當產物開始結晶時將反應混合物冷卻至5°C，并且過濾 產物。在盤式干燥器中在真空下干燥。這樣產生164.4g 3-氟吡啶-4-基-(3-甲基吲哚-l-基)-丙胺鹽酸鹽(產率71%)。
實施例17
N-(丙叉基)-lH-P引味-l-胺
制備26.8kg (239mol)叔丁醇鉀(KOtBu )于50kg N-甲基吡咯烷酮 (NMP)中的溶液。另外制備13.8kg (120mol)幾胺-O-磺酸(HOSA ) 于71kg NMP中的溶液，并且在獲得清澈液體之后將HOSA溶液冷卻至 10。C。
制備6.4kg ( 54.6mol)吲咪于25kg NMP中的溶液。在180分鐘內將 如上制備的HOSA和KOtBu溶液同時以及成比例地通過質量流量計加入 到該溶液中，并且將反應混合物保持在15。C。在加入結束之后向所得的深 褐色懸浮液中加入4.3L (239mol)水、9.7kg (161.5mol)醋酸(100%) 和5.3kg ( 91.3mol)丙醛。在20。C下攪拌該混合物約1小時直到反應結束。 然后通過加入180L水和21kg正庚烷而處理反應混合物。不需要的鹽從反 應混合物中沉淀。過濾所得的懸浮液并且使得所述相分離。再次用21kg 正庚烷萃取水相4次。用45L水洗滌合并的有機相兩次。將所得的褐色庚 烷溶液蒸發至15~25%的溶液。這樣產生6.3 7,0kg作為褐色液體的N-(丙 叉基)-lH-丐l咮-l-胺(對于19.7-24.1 %分析校正的產率為67 74%)。
!H畫匪R ( 400MHz， DMSO-d6, TMS)[8, ppm1.19 "，3H,CH3)、 2.48 ( m,2H，CH2 ) 、 6.60 ( d，lH，芳族)、7.08 (t，lH，芳族)、7.22 (t，lH， 芳族)、7.57 ( d，lH，芳族)、7.61 ( d，lH，芳族)、8.03 ( d，lH，芳族)、8.19 (t，lH，NCH)
MS (ES+) : 173[M++HI， 117[M+ NC3H6I
實施例18
N-丙基-lH-丐l咮-l-胺
制備0.83kg( 21.9mol )硼氬化鈉于16.6kg NMP中的溶液。加入31.9kg N-(丙叉基)-lH-巧l味-l-胺作為于正庚烷(36.5mol)中的19.7%溶液和另外 的7.7kg正庚烷。制備1.32kg (21.9mol)冰醋酸于2.8kg正庚烷中的溶液。 在約30分鐘內于30。C下使用泵將所述醋酸溶液加入到硼氫化鈉溶液中。 將立即出現氫氣放出。用2kg正庚烷洗滌泵。在30。C下攪拌該反應混合物 直到反應結束(約1小時)。通過加入20L水而處理反應混合物。在加入 水期間沒有觀察到發泡或者僅僅觀察到最少的發泡。攪拌該混合物過夜并 且4吏得所述相分離。將0.9kg HC1 ( 30% )和3.4kg水加入到正庚烷相中， 檢驗pH是否低于1。如果必要，則加入附加量的HC1以調節pH約為1。 將該混合物加熱至75'C的內部溫度達約2小時。將該混合物冷卻至25。C以 控制放出的殘余氫氣。如果不再有殘余氫氣放出，則加入附加的20.3kg水 并且用NaOH(33% )調節pH至>7的水平。使得所述相分離并且用20.3kg 水洗滌正庚烷相。將正庚烷相蒸發至干燥。這樣產生5.84kg作為褐色液體 的N-丙基-lH,引哚-l-胺(82.6%)。
'H畫匪R(400MHz， DMSO-d6， TMS) [8， ppm0.91 "，3H，CH3)、 1.35 ( m，2H，CH2) 、 3.00 ( m，2H，CH2) 、 6.33 ( d，lH，芳族)、6.43 (t，lH，NH )、 7.12 (t,lH，芳族)、6.98 (t，lH，芳族)、7.35 ( d，H，芳族)、7.46 ( d，lH， 芳族)、7.50 ( d，lH，芳族)
MS (ES+) : 175[M++H
實施例19
吲哚-l-基-丙基-吡啶-4-基-胺鹽酸鹽
制備12.4kg ( U0.7mo1)叔丁醇鉀于23.6kg NMP中的溶液，在20。C 下攪拌該懸浮液直到獲得清澈溶液(溶液A)。
制備5.84kg( 27.7mol，分析結果82.6% )N-丙基-lH-P引咮-l-胺和4.36kg (29.1mol) 4-氯吡啶鹽酸鹽于15kgNMP中的第二溶液(溶液B)。
將溶液A加入溶液B中，同時將溫度保持在20°C 。攪拌1小時并檢 -瞼反應的完成。在135kg水中將所述反應混合物驟冷。用HCl(30。/。)將 所述溶液的pH值調節至約2并且用20kg正庚烷萃取兩次。去除有機層。 用NaOH (33%)將水層的pH值調節至12并且用16kg醋酸正丁酯萃取 兩次。去除水層。用23kg水洗滌有機層。在20'C下將10.8kg甲醇HC1 (29.9mol，分析結果10.1%)加入有機層。在結晶后將該混合物冷卻至5 。C,過濾產物并且用醋酸正丁酯洗滌。在盤式干燥器中于真空、80。C下干 燥。這將產生5.8kg作為白色至米色固體的吲味-l-基-丙基-吡啶-4-基-胺氯 化氫(產率73%)。
'H畫匪R ( 400MHz， DMSO-d6， TMS)3， ppm0.94 "，3H，CH3)、 1.62 ( m，2H,CH2 ) 、 4.05 ( dm，2H，CH2) 、 6.74 ( d，lH，芳族)、7.19 ( m，lH， 芳族)、7.28 ( m，lH，芳族)、7.30 ( d，lH,芳族)、5.8 7.6 ( s v br，2H，芳 族)、7.63 ( d，lH，芳族)、7.70 ( d，lH，芳族)、8.43 ( d br，2H，芳族)、15.2 (s br，lH，NH+ )
MS (ES+) : 252[M++H，游離堿
下面的實施例闡述了通過按照EP0249452中所述的步驟獲得的N-胺 化產物。
比較例1 1H-丐l味-l-胺
制備3.3g (對于97%的純度校正為3.2g)羥胺-O-磺酸(HOSA)于 7.7g水中的溶液并且冷卻至0 5°C 。將10.0g吲哚和50.0g水裝入胺化容器。 然后在120分鐘內將HOSA/水溶液和7.3mL 30%的NaOH溶液同時計量 到胺化容器中，同時保持20 25。C的反應溫度。HPLC分析表明沒有形成 lH-巧l咮-l-胺。
盡管已經通過某些在前的實施例闡述了本發明，但不認為由此限制了 本發明；相反，本發明包括了如上文中所披露的一般范圍。在不偏離其精 神和范圍的情況下可以作出多種變換方案和實施方案。
權利要求
1. 一種制備式II化合物的方法，其包括以下步驟(a)在合適的有機溶劑中制備羥胺-O-磺酸和式I化合物的溶液；(b)在合適的有機溶劑中制備合適堿的溶液；(c)在合適的反應溫度下將來自所述步驟(a)的所述溶液與來自所述步驟(b)的所述溶液同時以及成比例地接觸，從而以高純度和高產率提供所述式(II)化合物；其中R是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芐氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1～4的整數，x為0～8的整數，y為1～9的整數，并且x和y的總和為2n+1；R1和R2相同或不同并且彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芐氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1～4的整數，x為0～8的整數，y為1～9的整數，并且x和y的總和為2n+1；或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成C5-C8環；和m為1或2。
2. —種式(IV )化合物或其對映體、立體異構體或混合物、其互變其中 異構體或者其藥物可接受的鹽、溶劑化物或衍生物:其中R是氫、d-Ct烷基、d-Q烷氧基、芐氧基或者式CJIxFy或OCnHxFy 的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1 4的整數，x為0~8的整數，y為1~9 的整數，并且x和y的總和為2n+l;R,和R2相同或不同并且彼此獨立地選自氫、d-Q烷基、C廣C4烷氧 基、爺氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n為1~4 的整數，x為0 8的整數，y為l 9的整數，并且x和y的總和為2n+l; 或者Rt和R2與它們連接的碳原子一起形成Cs-Cs環；R3和R4相同或不同并且彼此獨立地選自氫或d-C4烷基；和m為1或2;條件是當R和R3是氫時，R4不是氫或曱基。
3. 根據權利要求2的化合物，其中R、 R,和R3是氫，R2是甲基。
4. 根據權利要求2的化合物，其選自以下物質 3-曱基-N-(丙叉基)-l H-巧l咪-1-胺； N-(丙叉基)-lH-丐l咮-l-胺；
5.-爺氧基-N-(丙叉基)-1H-丐l咪-1 -胺； 5-曱氧基-N-(丙叉基)-lH-吲咪-l-胺；和 N-(丙叉基)-lH-呻唑-l-胺。
全文摘要
本發明公開和要求了一種制備N-氨基氮雜環化合物的改進方法。在本發明的一個實施方案中，由相應的吲哚衍生物開始通過N-胺化和隨后通過在單個步驟中與酮化合物反應形成腙而制備式(VI)化合物。進一步將腙還原和隨后與吡啶化合物偶聯以提供式VI化合物或其合適的鹽。
文檔編號C07D401/12GK101391976SQ20081017079
公開日2009年3月25日 申請日期2004年10月1日 優先權日2003年10月3日
發明者F·魏伯斯, G·E·李, J·米勒-萊哈爾, R·G·漢娜, R·烏茨, S·杜貝克 申請人:安萬特藥物公司