專利名稱：一種瑞吡司特的合成新方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物合成方法，特別涉及一種抗哮喘藥物瑞吡司特的合成新方法。

背景技術：
支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)是一種常見的呼吸道疾病，被世界醫學界公認為四大頑癥之一，被列為十大死亡原因之最。它是一種以嗜酸粒細胞、肥大細胞反應為主的氣道變應性炎癥(allergic airway inflammation，AAI)和氣道高反應性(broncho-hy-perreactivity，BHR)為特征的疾病。易感者對此類炎癥表現為不同程度的可逆性氣道阻塞癥狀。臨床表現為發作性帶有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，持續數分鐘至數小時，可經治療或自行好轉。嚴重的病人可延續數日至數周或在一日內發作數次，病人十分痛苦。哮喘持續時間長了人體可出現缺氧的各種癥狀，如心肌缺氧、大腦缺氧，從而導致心絞痛、心力衰竭、肺性腦病等嚴重后果，長期反復發作常并發慢性支氣管炎和肺氣腫、肺心病。最近的一份調查哮喘患者生活質量的報告顯示，高達27％的哮喘患者至少每周有一次影響睡眠，在2003年22％的成年患者因此誤工，有49％的兒童患者耽誤了學習，有33％的患者去年在醫院接受了急診，其中15％的患者因此住院治療。據WHO估計，全球哮喘病的患者高達2.75億人，近10年，哮喘癥的發病率和死亡率呈上升勢態。中國哮喘病發病率為0.5％～2.0％，哮喘病患者約為13,000,000人，治療哮喘藥物的市場規模已經達到24億元，并且由于中國的環境問題、吸煙問題、人口老齡化問題直接導致今后十年中國哮喘發病率和哮喘發病人數的持續性增長。哮喘病防治和新藥的研究現已在世界范圍內受到廣泛關注。
瑞吡司特(Repirinast，1)是由日本三菱公司研發的一類新型口服抗變態反應藥，能穩定肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜，通過抑制組胺、過敏性慢反應物質等介質的釋放來阻斷過敏反應環節發揮藥效，臨床用于預防和治療成人、兒童的輕中度哮喘，療效肯定，耐受性好。該藥于1987年在日本首次上市，商品名為Romet，化學名5，6-二氫-7，8-二甲基-4，5-二氧代-4H-吡喃[3，2-c]喹啉-2-羧酸-3-甲基丁酯，結構式如下
文獻報道的合成瑞吡司特的方法有如下幾種 合成方法一
文獻Eur.J.Med.Chem，1981，16(3)251-256以2，3-二甲基苯胺為起始原料，經與2-乙酰基丙二酸二乙酯環化得化合物2，2與草酸二乙酯在醇鈉存在下反應得化合物3，3再與二氯亞砜酰化制得化合物4，，最后4再與異戊醇酯化制得瑞吡司特。該路線起始原料易得，操作簡便，但該方法酰化反應時對試劑無水要求較高，不利于工業化生產。
合成方法二
專利US 4298610以7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(化合物3)為起始原料，經與二氯亞砜反應制成酰氯(化合物4)，再與異戊醇酯化制得瑞吡司特。該路線原料化合物3不易得，且酰化反應對試劑無水要求較高，在實際操作中，我們發現5-位上的羥基也會被置換成氯，副產物較多，收率較低，不利于工業化生產。
合成方法三
專利EP 0335406以2，4-二羥基喹啉(化合物5)為起始原料，經傅克酰化反應制得2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(化合物2)，2與草酸二異戊酯在堿性條件下經縮合制得化合物6，最后經分子內環化縮合制得瑞吡司特。該路線中2，4-二羥基喹啉和草酸二異戊酯均不易得，且價格較高，在制備化合物2時對試劑無水要求較高，工業化生產難度較大。
本發明旨在提供一種原料易得，操作簡便，有利于工業化生產的瑞吡司特的合成方法。


發明內容
本發明提供一種新的瑞吡司特的合成方法，該工藝路線成熟，原料易得，操作簡便，更符合工業化生產要求，其合成路線圖如下
本發明提供的瑞吡司特合成方法具有以下優點 (1)起始原料易得，2，3-二甲基苯胺和2-乙酰基丙二酸二乙酯均可從市場上購得。
(2)本發明在制備7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(2)時，以價廉的二苯醚作為反應溶劑，將該步收率由合成方法一的25％提高至60.1％，大大降低了成本。
(3)本發明將7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)在酸存在下直接酯化制得瑞吡司特，縮短了反應路線，簡化了操作。
(4)本發明合成工藝總收率35.9％左右，總收率高。
本發明合成方法以2，3二甲基苯胺與2-乙酰基丙二酸二乙酯經高溫環合制得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(2)，再與草酸二乙酯經縮合、環化反應制得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)，最后與異戊醇直接酯化制得瑞吡司特。
本發明合成方法所述的7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(2)制備方法，其特征在于以二苯醚、α-氯奈、硝基苯、環丁砜或聚乙二醇二甲醚作為高溫環合的反應溶劑，優選二苯醚、α-氯奈，加入2，3-二甲基苯胺、2-乙酰基丙二酸二乙酯，升溫至180～230℃反應2小時至24小時。
本發明合成方法所述的7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)制備方法，其特征在于將7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉、草酸二乙酯、甲醇鈉混合，反應溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO，加熱回流2～20h。反應畢，降溫至10～60℃。抽濾，干燥后轉入反應器中，加入的酸可以為冰醋酸/濃硫酸、冰醋酸/磷酸、冰醋酸/濃鹽酸，優選冰醋酸/濃鹽酸，酸的比例可以為1∶1～10(V∶V)，加熱至70～100℃反應0.5～10h。
本發明合成方法所述的的瑞吡司特(1)的制備是將7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸、異戊醇、酸混合，加入的酸可以為對甲苯磺酸、濃硫酸、濃鹽酸、磷酸，其中的一種或兩種混合，優選對甲苯磺酸/濃硫酸，反應溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯，加熱回流反應約1～10h，冷卻，蒸干溶劑，向反應瓶中加入水，攪拌，用堿調節pH＝6～9，使用的堿可以為NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，過濾，水洗，有機溶劑洗滌，洗滌溶劑可以為乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、苯、甲苯。

具體實施例方式 以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1 7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(2)的制備 于反應器中加入二苯醚5L、2，3-二甲基苯胺1.9kg、2-乙酰基丙二酸二乙酯3.3kg，升溫至200～220℃反應2h。反應畢，冷卻，析出黃色片狀晶體，過濾，干燥后得化合物(2)2.2kg，收率60.1％，mp283～285℃。1H NMR(DMSO)δ2.306(s，3H)，2.371(s，3H)，2.723(s，3H)，7.096～7.116(d，1H)，7.772～7.793(d，1H)，10.470(s，1H)ppm。
實施例2 7，8-二甲基-5羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)的制備 在干燥的反應器中，加入化合物(2)700g，無水甲苯10L，草酸二乙酯665g，甲醇鈉246g，加熱回流3h，反應畢降溫至20℃。抽濾，干燥后轉入反應器中，加入冰醋酸4L，濃鹽酸2.3L，加熱至85～95℃反應2h，反應完畢，降溫至20～30℃過濾，水洗，抽干，干燥后得化合物(3)788.3g，收率91.2％，mp247～250℃。1HNMR((CH3CH2)2NH-salt，D2O)δ1.305～1.342(t，6H)，2.071(s，3H)，2.259(s，3H)，3.096～3.151(q，4H)，6.741(s，1H)，6.932～6.952(d，1H)，7.564～7.544(d，1H)ppm. 實施例3 瑞吡司特(1)的制備 于反應瓶中，加入化合物(3)110.0g，甲苯1.5L，異戊醇52g，對甲苯磺酸7.34g，濃硫酸35mL，回流反應4h，冷卻，減壓蒸干甲苯，向反應瓶中加入1L水，攪拌，用飽和碳酸鈉水溶液調節pH＝7～8，過濾，水洗，石油醚洗滌，干燥后，得瑞吡司特粗品105.2g，收率76.8％. 實施例4 瑞吡司特(1)的精制 將瑞吡司特粗品105.0g，溶于二氯甲烷1L，過濾，加入1L丙酮，冷卻靜置，過濾，丙酮洗滌，真空干燥，稱重得89.5g，收率85.2％，mp236～238℃，HPLC純度≥99.0％。1H NMR(CDCl3)δ0.996～1.012(d，6H)，1.678～1.729(q，2H)，1.776～1.826(m，1H)，2.400(s，3H)，2.489(s，3H)，4.446～4.495(t，2H)，7.189～7.207(d，1H)，7.995～8.015(d，1H)ppm.MSm/z355(M+).
權利要求
1.一種瑞吡司特的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
(1)步驟一2，3-二甲基苯胺與2-乙酰基丙二酸二乙酯經高溫環合制得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(2)；
(2)步驟二7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉與草酸二乙酯經縮合、環化反應制得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)；
(3)步驟三7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸與異戊醇直接酯化制得瑞吡司特(1)。
以上步驟的反應式如下
2.根據權利要求1所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于步驟一采用以下方法，加入高沸點反應溶劑，再加入2，3-二甲基苯胺和2-乙酰基丙二酸二乙酯，升溫至180～230℃反應2小時至24小時。反應畢，冷卻析晶，過濾，得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉。
3.根據權利要求2所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于該反應溶劑為二苯醚、α-氯奈、硝基苯、環丁砜或聚乙二醇二甲醚。
4.根據權利要求1所述的的瑞吡司特的制備方法，其特征在于步驟二采用以下方法，將7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉、草酸二乙酯、甲醇鈉混合，反應溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO，加熱回流2～20h。反應畢，降溫至10～60℃。抽濾，干燥后轉入反應器中，加入一定量的酸，加熱至70～100℃反應0.5～10h，冷卻，過濾，干燥后得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸。
5.根據權利要求4所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于加入的酸為冰醋酸/濃硫酸、冰醋酸/磷酸、冰醋酸/濃鹽酸，酸的比例可以為1∶1～10(V∶V)。
6.根據權利要求1所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于步驟三采用以下方法，將7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸、異戊醇、酸混合，反應溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯，加熱回流反應約1～10h，冷卻，蒸干溶劑，向反應瓶中加入水，攪拌，用堿調節pH＝6～9，使用的堿可以為NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，過濾，水洗，有機溶劑洗滌，洗滌溶劑可以為乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、苯、甲苯。干燥，得瑞吡司特。
7.根據權利要求6所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于所加入的酸為對甲苯磺酸、濃硫酸、濃鹽酸、磷酸，其中的一種或兩種混合。
全文摘要
本發明公開了一種抗哮喘藥物瑞吡司特(1)的合成新方法，該方法的操作步驟如下步驟一2，3-二甲基苯胺與2-乙酰基丙二酸二乙酯經高溫環合制得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(2)；步驟二7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉與草酸二乙酯經縮合、環化反應制得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)；步驟三7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸與異戊醇直接酯化制得瑞吡司特。
文檔編號C07D491/052GK101747336SQ20101010087
公開日2010年6月23日 申請日期2010年1月26日 優先權日2010年1月26日
發明者曹龍祥, 董自波, 柴雨柱 申請人:江蘇濟川制藥有限公司