專利名稱：制備取代的1,4-醌甲基化物的方法
技術領域：
本發明涉及一種從3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛制備式(I)的取代的1，4_醌甲 基化物(1，4-Chin0nmethide)的方法，還涉及一種從相應的2，6-二取代的苯酚(Phenol) 制備3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛的方法。
背景技術：
7-甲氧基-和7-乙氧基_取代的1，4-醌甲基化物在文獻中已知是合成醫藥活性 物質的重要可分離的中間產物。另外，一些1，4_醌甲基化物可以用于避免烯屬不飽和單體 不希望的聚合。2，6- 二-叔丁基-4-甲氧基亞甲基環己烷-2，5- 二烯酮或2，6- 二-叔丁基_4_乙 氧基亞甲基環己烷-2,5- 二烯酮的制備由Inagaki等人在J. Org. Chem. 2002，67，125-128 和EP 0 626 377 A1中有述。其中，3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲醛與過量的原甲酸三甲 酯，無水甲醇和二甲苯的混合物在作為催化劑的氯化銨存在下，通過使該反應混合物在回 流下加熱數小時而反應成相應的縮醛。接著進行蒸餾，加入作為額外溶劑的二甲苯，冷卻， 然后將催化劑-氯化銨-過濾掉。為了實現從縮醛脫去醇而成為取代的1，4_醌甲基化物， 在所述兩個出版物中，加熱濾液，從而將甲醇和二甲苯餾出。此時產物濃縮，過濾，然后在己 烷中或者在石油醚和溶劑輕油(Ligroin)的混合物中重結晶。大量出版物都描述了通過讓3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛與原甲酸酯和/或醇反 應來制備相應的縮醛Orlando 在 J. Org. Chem. 1970，35，3714-3717 中描述了與 Inagaki 等人在他們的兩 個出版物中的方法幾乎相同的制備縮醛的方法。其中，也使3，5- 二-叔丁基-4-羥基苯甲 醛與過量的原甲酸三甲酯和無水甲醇在作為催化劑的氯化銨存在下在回流條件下加熱，不 過在該方法中不使用額外的溶劑。過濾后，通過濃縮和從己烷中重結晶而分離該縮醛。Roth 等人在 J.Med. Chem. 1988，31，122-129 中也描述了 一種從 3，5-二取代的 4-羥基苯甲醛制備縮醛的方法，其中，也使3，5-二異丙基-4-羥基苯甲醛，原甲酸三甲酯， 氯化銨和甲醇的混合物在回流條件下加熱數小時。然后使反應混合物冷卻，加入氫氧化銨 水溶液，用二氯甲烷萃取，洗滌并干燥有機相，并將其濃縮至干。所希望的縮醛可以從熱己 烷中結晶出來。大量出版物描述了在不同的催化劑存在下制備其它4-羥基苯甲醛與原甲酸三甲 酯和 / 或甲醇的縮醛。例如，Du 等人在 SyntheticCommunications 2005，35，2703-2708 中描述了使用離子液體作為催化劑。Gong等人在Synthetic Communications 2004,34, 4243-4247中描述了使用氨基磺酸作為催化劑。Hamada等人在Synlett 2004，6，1074-1076 中描述了四氟硼酸鋰作為合適的催化劑。而Ranu等人在Adv. Synth. Catal. 2004，346 (4)， 446-450中描述了使用氯化碘作為催化劑。Gopinath等人在J. Org. Chem. 2002，67， 5842-5845中描述了一種在作為催化劑的四丁基氯化銨存在下制備縮醛的方法。Lee等人 在Tetrahedron Letters 2002，43，2699-2703中描述了使用高毒性的十硼烷作為催化劑。
6Ruicheng 等人在 J. Macromol. Sci. -Chem. 1987，A24 (6)，669-679 中描述了含三氯化鎵的共 聚物(Copolymer mit Galliumtrichlorid)作為合適的催化劑。所述文獻描述了制備3，5-取代的4-羥基苯甲醛的多種不同途徑。其中主要起始 材料是相應的2，6_ 二取代的苯酚或2，6_ 二取代的4-甲基苯酚。制備這些3，5-取代的 4-羥基苯甲醛的一種可能方式是在對位用烏洛托品使2，6- 二取代的苯酚甲酰化。例如，Bolli等人在兩篇 PCT 公開文本 W0 2006/100633 A1 和 W02006/010544 A2 中描述了 2-乙基-6-甲基苯酚或2，6- 二乙基苯酚與過量烏洛托品在乙酸存在下反應。該 反應混合物在餾出第一溶劑餾分后在回流條件下加熱三小時，用水稀釋，然后用乙酸乙酯 萃取相應的4-羥基苯甲醛。產率分別為31%和40%。Unangst 等人在 J. Med. Chem. 1994，37，322-328 中描述了 3，5- 二苯基苯酚與過量 烏洛托品在乙酸存在下反應。其中，加入水，在回流條件下加熱反應混合物，除去餾出物直 至達到114°C的溫度。產率為64%。Roth等人在J.Med. Chem. 1988，31，122-129中描述了一種產率為81%的方法。其 中，3，5-二異丙基苯酚與過量烏洛托品在冰醋酸和水存在下反應，其中也是首先將餾出物 除去，然后將反應混合物在回流條件下加熱。

發明內容
本發明目的是提供一種制備式(I)的取代的1，4_醌甲基化物的方法，該方法適合 于大工業規模應用，因此是經濟的且設備經濟(anlagenschonend)。另外，不僅可制備在所 述文獻中描述的7-甲氧基-和7-乙氧基-取代的1，4-醌甲基化物，而且還能制備式⑴ 的其它取代的1，4_醌甲基化物。令人驚訝地發現一種可廣泛應用的制備式(I)的取代的1，4_醌甲基化物的方法， 其特征在于，首先從式(II)的4-羥基苯甲醛出發形成(硫代)縮醛，其在另一步驟中可以 通過熱誘導脫去醇或硫醇而直接轉化成所希望的取代的1，4_醌甲基化物。用本發明的這 種方法不僅可以制備文獻中描述的7-甲氧基和7-乙氧基-取代的1，4_醌甲基化物，而且 可獲得全新的化合物。在本發明方法中，與現有技術不同，為了形成(硫代)縮醛，可以使用便宜的，非毒 性的和不含鹵素的催化劑，例如有機磺酸，硫酸和/或其硫酸氫鹽作為催化劑。因此可以進 行不含鹵素的生產。特別是對于大工業方法而言，由于在反應器中使用鹵化物而導致應力 裂紋腐蝕的危險，這是重要的優點。完全令人驚訝的是，也可以使用催化縮醛形成的便宜的 非毒性物質，與現有技術相反，現有技術中除了含鹵素的化合物外，僅建議昂貴的、毒性的 和/或CMR-活性的化合物，比如十硼烷作為催化劑。此外，與現有技術的方法相比，催化劑比例可以降低，在此情況下，轉化率令人驚 訝地略有升高，而不是象可能預期的那樣下降。另外，與現有技術的很多方法不同，昂貴的 反應物原甲酸酯(Orthoformiat)的比例可以明顯降低，而達到大于90%的保持不變的轉 化率。由于本發明方法在第一方法步驟中可以在沒有額外的溶劑下實施，因此還可以明顯 改善時空產率(Raum-Zeit-Ausbeute)。在本發明方法中，使用式(II)的3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛作為反應物，在本 發明范圍內，從2，6-二取代的苯酚制備3，5-二取代的4-羥基苯甲醛也可以改善上游方法步驟。因此完全令人^c訝地表明，通過改變計量加入的順序以及通過使用低于回流溫度的 反應溫度，可以達到超過80%的產率。另外，令人驚訝地，基于所使用的2，6_二取代的苯酚 計的烏洛托品摩爾量可以降低到低于1 1，而不必承受產率損失。因此，本發明主題是一種用于制備式(I)的取代的1，4_醌甲基化物(1， 4-Chinonmethiden)的方法 其中R1, R2 二彼此獨立地，氫，(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基或(C6-C14)-芳基， 它們是未取代的或取代的，R7 = (C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基或(C6-C14)-芳基，其中它們是取代的或未取 代的，和其中X = O, S，其特征在于，式(II)的3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛 其中，R1和R2具有與式(I)中相同的定義，與式(III)的原甲酸酯 R4，R5，R6 =彼此獨立地，(C「C15)-烷基，(C3_C15)-環烷基或(C6_C14)-芳基，其中它 們是取代的或未取代的，和式(IV)的醇和/或硫醇 R3 = (CrC15)-烷基，(C3_C15)-環烷基或(C6_C14)-芳基，其中它們是取代的或未取 代的，和其中X = 0，S，在選自游離或固相結合的有機磺酸，硫酸，硫酸氫鹽，有機或無機含磷的酸，其二 氫鹽(Dihydrogensalz)和氫鹽(Hydrogensalz)，和發煙硝酸和/或硼酸的催化劑存在下進 行反應，形成相應的縮醛，然后從相應的縮醛脫去醇或硫醇，形成式(I)的取代的1，4_醌甲 基化物。本發明另一主題是一種用于制備式(II)的3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛的方法， 其特征在于，式(VII)的2，6-二取代的苯酚 其中，和R2具有與式(I)中相同的定義，與烏洛托品在由冰醋酸和水組成的溶劑混合物中，在整個反應時間內都低于回流 溫度至少2°C的溫度進行反應。同樣，本發明的主題是用于制備式(V)的取代的1，4_醌甲基化物的方法
(IV)O 其特征在于，式⑴的取代的1，4_醌甲基化物，其中R7 =未取代的(C1-C2)-烷基 且X = 0，其中，R1和R2具有與式(V)中相同的定義，在式(VI)的醇或硫醇存在下反應， 在制備式(I)的取代的1，4_醌甲基化物的本發明方法中，為了形成縮醛，優選使 用式(II)的3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛作為反應物，其具有(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環 烷基和/或(C6-C14)-芳基作為取代基R1和R2 ；所使用的3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛 優選具有(C1-C4)-烷基和/或(C3-C15)-環烷基作為取代基RjPR2。特別優選使用具有 (C1-C4)-烷基，非常特別優選具有支鏈(C3-C4)-烷基，如叔丁基或異丙基作為取代基R1和R2 的3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛。尤其是所使用的3，5_二取代的4-羥基苯甲醛具有未取代的基團作為取代基隊和R2。在本發明意義上，取代基是指選自以下的基團-COOR，-OH, -OR,-鹵素，-NR2, = 0 和-CO-NR2,其中，R=氫，(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基和/或(C6-C14)-芳基，它們又可 以被這些取代基中的至少一個所取代。為了在本發明方法中形成縮醛，作為其它反應物(Edukt)，使用式(III)的原甲酸 酯，其中，取代基R4, RjPR6優選是(C1-C15)-烷基或(C3-C15)-環烷基，并優選(C1-C4)-烷 基。特別優選這些取代基R4, R5和R6是未取代的。在本發明方法特別優選的實施方案中， 使用具有(C1-C2)-烷基作為取代基R4，R5和R6的原甲酸酯。更特別使用其取代基R4，R5和R6都相同的原甲酸酯。尤其是在本發明方法中使用原甲酸三甲酯。 為了形成本發明方法的縮醛，除了 3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛和原甲酸酯外，還 使用式(IV)的醇和/或硫醇，其中，取代基R3優選是未取代的。取代基R3優選是(C1-C15)-烷 基或(C3-C15)-環烷基，特別優選是(C1-C4)-烷基。在本發明方法特別優選的實施方案中使用醇，特別優選使用具有苯基或 (C1-C15)-烷基并非常特別優選具有(C1-C4)-烷基作為取代基R3的醇。在本發明方法中尤 其使用甲醇或乙醇。在本發明方法中，優選使用原甲酸酯和醇和/或硫醇，其中，原甲酸酯的取代基R4， R5和R6與醇和/或硫醇的取代基R3相同。如果取代基民和禮，RjPR6是不同的，則可以形成不同取代的1，4_醌甲基化物 的混合物。當使用硫醇時，則主要形成這樣的醌甲基化物，其中硫醇的X = S并且R7 = R3。 相反，當使用具有不同取代基R3和禮，的原甲酸酯和(硫)醇時，優選形成最難揮 發(schwerflilchtigst)的(硫)醇的式(I)的相應取代的1，4_醌甲基化物。作為本發明方法中的催化劑，優選使用游離或固相結合(festphasengebimden) 的有機磺酸，硫酸，硫酸氫鹽，有機或無機含磷的酸，其二氫鹽和氫鹽，以及發煙硝酸和/或 硼酸，優選使用游離或固相結合的有機磺酸，硫酸和/或硫酸氫鹽，并特別優選使用烷基苯 磺酸，具有磺酸基團的聚合物或者堿金屬和堿土金屬的硫酸氫鹽。作為催化劑，非常特別優 選使用堿金屬和堿土金屬的硫酸氫鹽，尤其是硫酸氫鉀或硫酸氫鈉。作為有機磺酸，可以使用烷基苯磺酸，例如對甲苯磺酸或十二烷基苯磺酸，或者具 有磺酸基團的聚合物。使用固體作為催化劑的優點在于，該催化劑可以以簡單方式，例如通過過濾從反 應混合物中分離。與根據現有技術采用氯化銨的方法相比，本發明方法能夠得到沒有鹵化 物的大工業產品，因此不需要對設備部件進行麻煩的腐蝕保護。另外，本發明方法中使用的 催化劑是便宜的，不含鹵素的且非毒性的酸。在本發明方法中，式(II)的3，5-二取代的4-羥基苯甲醛與催化劑的摩爾比優選 為 1 0.0002 到 1 0. 5，優選 1 0.0005 到 1 0. 2，特別優選 1 0. 001 到 1 0.1， 非常特別優選1 0.005到1 0.05。本發明方法的特征在于，3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛與原甲酸酯的摩爾比優選 為1 0. 5到1 10，該比例優選為1 0. 9到1 5，特別優選1 1到1 2。通過減 少較貴的原甲酸酯，可以降低大工業設備的運行成本，而不會因而造成轉化率降低。在本發明方法中，既可以用額外的溶劑(A)也可以在沒有額外的溶劑下形成縮 醛。合適的額外的溶劑(A)是對所使用的反應物4-羥基苯甲醛，醇，硫醇和原甲酸酯以及 對(硫代)縮醛呈惰性的溶劑，優選使用芳族溶劑，如甲苯，乙苯和/或二甲苯。在本發明方法特別優選的實施方案中，在沒有額外溶劑㈧的情況下，4-羥基苯 甲醛被轉化成(硫代)縮醛。以此方式可以改善本發明方法的時空產率。在本發明方法中，4-羥基苯甲醛優選通過在回流條件下加熱幾(einig)分鐘至數 小時(Stimden)，優選0.5到10小時，特別優選1到5小時而轉化成(硫代)縮醛。3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛轉化成相應的(硫代)縮醛可以在不同壓力下進行； 該方法步驟優選在大氣壓下進行。如果使用一些硫醇，由于其沸點較低，則推薦在壓力下工作。在本發明方法中形成的(硫代)縮醛可以通過常規分離步驟，如使溶液濃縮，萃 取，過濾，結晶等進行分離。優選所述(硫代)縮醛在脫去醇之前并不分離，而是從溶液中 直接轉化成所希望的產物-式⑴的取代的1，4_醌甲基化物。在本發明方法中，在從(硫代)縮醛中脫去(硫)醇之前，優選通過蒸餾而除去過 量的原甲酸酯和過量的醇或硫醇。如果不想分離(硫代)縮醛，則推薦在該蒸餾除去原甲 酸酯和醇或硫醇之前加入額外的溶劑(B)。從而可以實現(硫代)縮醛即使在蒸餾除去原 甲酸酯和醇或硫醇之后也保留在溶液中。合適的額外的溶劑⑶是其沸點高于所使用的醇和/或硫醇并且對(硫代)縮 醛和要形成的 取代的1，4_醌甲基化物呈惰性的溶劑。所使用的溶劑⑶的沸點應為至少 100°C，優選110°C到250°C。另外，該溶劑(B)應能夠使所形成的縮醛保持于溶液中。尤其 是在本發明方法中使用芳族溶劑，例如甲苯，乙苯，鄰_，間-或對-二甲苯，和這些和其它芳 族溶劑的混合物。還可以使用具有相應確定的沸點范圍的芳烴混合物作為額外的溶劑(B)。這種蒸餾除去過量的原甲酸酯和過量的醇或硫醇優選進行到所述反應混合物已 達到額外的溶劑⑶的沸點。該除去既可以在大氣壓下進行也可以在降低的壓力下進行。在本發明方法中，催化劑同樣應在從(硫代)縮醛中熱脫去(硫)醇之前被除去， 例如通過機械分離方法除去。該方法尤其適合于以固體存在的催化劑。適合于此的機械分 離方法是過濾，沉降或離心，和隨后的潷析。尤其是對于以固體存在的催化劑而言，推薦在 從(硫代)縮醛中熱脫去(硫)醇之前將其除去，以便塔(Kolorm)不被引入的固體污染。在使用液體催化劑時，或者對于未分離掉的痕量固體催化劑，優選用堿中和它們。 為此，特別優選使用非親核的或位阻胺以及無機鹽，例如碳酸鹽。并不絕對必要除去中和產 物。除去或中和催化劑，加入溶劑⑶和除去過量的(硫)醇和過量的原甲酸酯的次 序可以根據需要，取決于所使用的催化劑，(硫)醇和原甲酸酯而任意改變，沒有造成產率 損失。為了從(硫代)縮醛中脫去(硫)醇，優選將本發明方法含縮醛的反應混合物加 熱到溶劑⑶的沸騰溫度，優選加熱到至少100°c，特別優選加熱到110至250°C，在此情況 下所釋放的(硫)醇優選在其形成后通過化學和/或物理方法立即從反應混合物中除去。 通過熱誘導脫去的(硫)醇可以通過常規方法從反應混合物中除去。例如，所釋放的醇可 以通過加入合適的試劑，例如酐而化學結合。但也可考慮物理方法，例如對于短鏈(硫)醇 使用分子篩。在本發明方法中，優選通過蒸餾分離所釋放的(硫)醇。在此情況下，將含縮醛的 反應混合物加熱到至少100°c，優選加熱到110至250°C，在此過程中連續計量加入額外的 溶劑(C)，而同時將所釋放的醇和/或硫醇與額外的溶劑(C) 一起從反應混合物中除去。在 此，特別優選向反應混合物中計量加入與主要由餾出的(硫)醇和溶劑(A，B和C)組成的 餾出物一樣多的額外的溶劑(C)。在此，額外的溶劑(C)用來能夠更容易地從反應混合物中 除去過量的醇和/或硫醇，從而實現從(硫代)縮醛中脫去(硫)醇。也可考慮在更低溫 度以及同時降低壓力下脫去醇。除了平衡朝著有利式(I)的取代的1，4_醌甲基化物的方 向移動外，該方法步驟還具有以下優點，同樣將痕量水從反應混合物中除去，因此可以盡可能抑制取代的1，4-醌甲基化物反應回4-羥基苯甲醛。在此，合適的額外的溶劑(C)也是沸點為至少100°C，優選110到250°C，并且對 (硫代)縮醛和式⑴的取代的1，4_醌甲基化物呈惰性的溶劑。尤其是在本發明方法中使 用芳族溶劑，例如甲苯，乙苯，鄰_，間_或對_ 二甲苯，和這些芳族溶劑的混合物。還可以使 用具有相應的界定沸點范圍的芳族烴的混合物作為額外的溶劑(C)。在本發明方法非常特 別優選的實施方案中，溶劑(A)，⑶和(C)是相同的。在本發明方法另一實施方案中，使用兩種不同的溶劑，在此情況下，溶劑(C)優選 具有比溶劑(B)更高的沸點。當取代的1，4_醌甲基化物為了其進一步應用，應當存在于不 太適合于蒸餾過量的原甲酸酯和過量的醇或硫醇的溶劑中時，這是有利的。為了制備式(V)的取代的1，4_醌甲基化物 其中隊，R2 =彼此獨立地，氫，(C「C15)_烷基，(C3_C15)_環烷基或(C6-C14)_芳基， 它們是未取代的或取代的，R8 = (C3-C15)-烷基，(C3_C15)-環烷基或(C6_C14)-芳基，其中它們是取代的或未取 代的，且X = 0，S，可以優選通過本發明方法形成的式(I)的取代的1，4_醌甲基化物，其中R7 =未 取代的(C「C2)-烷基并且X = 0，其中，隊和&具有與式(V)中相同的定義，在式(VI)的
醇或硫醇存在下進行反應 其中R8 = (C3-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基或(C6-C14)-芳基，其中它們是取代的 或未取代的，和X = 0，S。在此情況下，由式⑴的取代的1，4_醌甲基化物(其中R7 =未取代的(Ci-C》-燒 基并且x = o，其中，禮和&具有與式(V)中相同的定義)和本發明方法的式(VI)的(硫) 醇組成的反應混合物優選加熱至相應溶劑的沸騰溫度，優選加熱到至少100°c，特別優選110至250°C，在此情況下，甲醇和/或乙醇通過化學和/或物理方法立即從反應混合物中除去。通過熱誘導脫去的甲醇和/或乙醇可以通過常規方法從反應混合物中除去。例如， 所釋放的甲醇和/或乙醇可以通過添加合適的試劑，例如酐而化學結合。但也可考慮物理 方法，例如使用分子篩。在本發明方法中，這種除去所釋放的甲醇和/或乙醇優選通過蒸餾實現。在此， 反應混合物被加熱到至少100°c，優選110至250°C，在此過程中連續計量加入額外的溶劑 (D)，而同時將所釋放的甲醇和/或乙醇與額外的溶劑(D) —起從反應混合物中除去。在 此，特別優選向反應混合物中計量加入與餾出的甲醇和/或乙醇和溶劑一樣多的額外的溶 劑⑶。在此，合適的額外的溶劑⑶也是沸點為至少100°C，優選110到250°C，并且對反 應參與物以及所希望的產物呈惰性的溶劑。尤其是在本發明方法中使用芳族溶劑，例如甲 苯，乙苯，鄰_，間_或對-二甲苯，和這些芳族溶劑的混合物。還可以使用具有相應的確定 沸點范圍的芳族烴的混合物作為額外的溶劑(D)。在本發明方法非常特別優選的實施方案 中，所用的溶劑(A)，(B), (C)和(D)是相同的。以此方式容易獲得式(V)的取代的1，4_醌甲基化物，其具有多于兩個碳原子的取 代基R8。本發明方法的該變型方案的優點在于，可以由單種中間產物，式(I)的取代的1， 4-醌甲基化物，其中R7 =未取代的(C1-C2)-烷基并且X = 0，制備大量衍生物，在此情況 下，各制備方法只是最后的方法步驟不同。尤其是在藥物活性成分研究中這點是特別有意 義的。根據其它應用，通過本發明方法獲得的醌甲基化物溶液可以直接進一步使用。對 于不可以直接使用醌甲基化物溶液的情況，取代的1，4_醌甲基化物可以通過冷卻產物混 合物，結晶并分離出產物而分離，并任選純化，例如通過重結晶來純化。還會有幫助的是，完 全除去用于結晶過程的溶劑，并與取代的1，4_醌甲基化物在其中具有較小溶解度的溶劑 進行交換。以此方式可以簡化或加速結晶過程。也可以通過完全或部分除去溶劑而獲得取 代的1，4_醌甲基化物。在本發明方法中使用的式(II)的3，5-二取代的4-羥基苯甲醛根據現有技術的 大量方法，既可以從2，6_ 二取代的苯酚出發也可以從2，6_ 二取代的4-甲基苯酚出發制 得。發現一種特別合適的方法，其特征在于，式(VII)的2，6_ 二取代的苯酚在由冰醋酸和 水組成的溶劑混合物中，在整個反應時間期間低于回流溫度至少2°C的溫度，與烏洛托品 (Urotropin)進行反應。作為針對本發明方法用來制備3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛的反應物，優選使用 2，6_ 二取代的苯酚或者這些化合物的混合物，其中，2和6位的取代基相應于式(II)中的 取代基R1和R2。優選使用具有(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基和/或(C6-C14)-芳基，特別優選 (C1-C4)-烷基和/或(C3-C15)-環烷基作為取代基R1和R2的2，6_ 二取代的苯酚。非常特 別優選使用具有(C1-C4)-烷基作為取代基RjPR2的2，6-二取代的苯酚。在本發明方法特 別優選的實施方案中，使用具有支鏈(C3-C4)-烷基，如叔丁基或異丙基的2，6-二取代的苯 酚。尤其是所使用的2，6_ 二取代的苯酚具有未取代的基團作為取代基R1和R2。
本發明這種方法的特征同樣還在于其不含鹵素，因為優選不使用含鹵素的化合 物。本發明方法的特征在于，2，6_ 二取代的苯酚與烏洛托品的摩爾比優選小于或等于 1 1，優選其中該摩爾比為1 1至1 0.8的方法。在本發明方法中優選這樣選擇冰醋酸與水的量比，使得可以調節反應溫度為 115°C +/-10°C，而不必將水蒸餾出。因此可以省去現有技術中經常提到的方法步驟，結果可以更有效設計本發明方 法。在本發明方法中，優選調節乙酸與水的摩爾比為1 1至20 1，特別優選1.1 1至 10 1，非常特別優選1.2 1至5 1。
2，6_ 二取代的苯酚，冰醋酸，水和烏洛托品可以以任何順序一起加入。優選將2， 6- 二取代的苯酚溶于冰醋酸中，加入烏洛托品，最后加入水。這些組分還可以在室溫下或升 高的溫度下混合。在本發明方法中，在整個反應時間期間，2，6_ 二取代的苯酚轉化成3，5-二取代的 4-羥基苯甲醛優選在低于回流溫度幾(wenig)度的溫度進行，反應溫度優選低于回流溫度 至少2°C，優選至少;TC，特別優選5°C。這樣的優點在于，一方面，所述反應溫度足以使2， 6- 二取代的苯酚幾乎完全轉化成3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛；另一方面，該溫度達不到 使反應混合物回流的程度，因此塔不被優選在液體表面上富集的常常以固體存在的產物弄 臟或者甚至堵塞。尤其是在大工業方法中，這是不希望的效果。另外還發現，通過以低于回 流溫度的反應溫度工作的方法，也可以改善取代的1，4_醌甲基化物的純度。在本發明方法 特別優選的實施方案中，在整個反應時間期間將反應混合物加熱到115°C +/-10°C的溫度。 在整個反應時間期間，反應溫度優選不小于低于回流溫度10°C (Die Reaktionstemperatur liegt wahrend der gesamtenReaktionszeit vorzugsweise nicht niedriger als 10 °C unterhalbder Riickf lusstemperatur)。在本發明中，整個反應時間是指達到2，6_ 二取代的苯酚與烏洛托品的反應所希 望的反應溫度并保持該溫度的時間跨度。在本發明中，加熱和冷卻階段并不屬于整個反應 時間，即便在這些階段已經或者仍然可以觀察到2，6_ 二取代的苯酚的反應。在本發明方法中，在2，6_ 二取代的苯酚和烏洛托品反應時，反應混合物優選被加 熱到所希望的反應溫度達1至10個小時，優選2至7個小時，特別優選3至6個小時。由于R1和R2位不同取代基的原因，3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛的溶解度和熔點 可以相差很大。在本發明方法中，取決于4-羥基苯甲醛取代模式，可以采用不同方法來分 離3，5- 二取代的4-羥基苯甲醛。(A)過濾掉沉淀下來的固體，在此情況下，可以將過濾后得到的濾液加入到2， 6_ 二取代的苯酚進一步轉化成3，5-二取代的4-羥基苯甲醛過程中。(B)加入水，以便以此方式沉淀3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛，此時進行根據(A) 的進一步后處理。(C)用合適的溶劑進行萃取，然后用水洗滌萃取物，并蒸餾除去溶劑。在此，作為溶 齊U，可以使用與水不混溶或者不良好混溶(mischbar)的溶劑，為此優選使用芳族溶劑，如 甲苯，乙苯，二甲苯，或者所提到的這些溶劑的混合物。(D)蒸餾掉乙酸和水，在此情況下，接下來可以用水洗滌主要由3，5_ 二取代的4-羥基苯甲醛組成的殘留物，以便同樣除去在反應時形成的鹽。
具體實施例方式以下實施例更詳細解釋本發明方法，而不應將本發明限于這些實施方案。實施例1-4 將7g (30mmol) 3，5_ 二-叔丁基_4_羥基苯甲醛預先裝入反應燒瓶中，并與14. 5ml 甲醇和14. 2g原甲酸三甲酯的混合物進行混合。接下來加入5mmol根據表1的催化劑。在 攪拌下在回流條件下加熱反應混合物。三小時后將反應混合物冷卻到室溫，并通過氣相色 譜測定醛的轉化率。醛的轉化率與所用催化劑的關系表示在表1中。表1 VB:對比實施例實施例1到4表明，特別是有機磺酸，還有硫酸及其酸式鹽(derenHydrogensalz) 是本發明方法合適的催化劑。在所有實施例中醛的轉化率都大于90%。實施例4中，所述 轉化率與根據現有技術的催化劑(VB1)情況下的轉化率在相同量級；實施例3中的轉化率
甚至更高。實施例3-6:實驗過程與實施例1-4中已經描述過的相同，不過催化劑還有催化劑的量按表2 那樣改變。表2: VB:對比實施例實施例3、5和6清楚表明，通過減少本發明方法中催化劑的摩爾量，可以進一步提高轉化率。與之相反，對比實施例1和2表明，在使用氯化銨-現有技術的催化劑-的情況 下，催化劑摩爾量降低導致轉化率更低。實施例7-11:實驗過程與實施例5中的相同，不過甲醇和原甲酸三甲酯的量按表3那樣改變。表3: VB 對比實施例實施例7到11表明，原甲酸酯含量可以降低到使醛與原甲酸酯的摩爾比為 1 1.1，而不影響醛的轉化率。實施例12-甲氧基_取代的醌甲基化物的制備在帶有攪拌器和冷卻器的351玻璃容器中裝入4. Okg 3，5- 二-叔丁基_4_羥基苯 甲醛，加入2kg原甲酸三甲酯和6kg甲醇，并混合。接下來加入45g硫酸氫鈉。然后該反應 混合物在回流條件下加熱約1到2小時。一小時后，通過氣相色譜檢驗醛的轉化率。所用 的醛在一小時后已經完全反應。將該反應混合物冷卻，并通過Schenk過濾器進行過濾。用 8kg乙苯后洗滌過濾殘留物。將濾液重新加入玻璃攪拌容器中，并盡可能快地蒸餾出甲醇， 原甲酸三甲酯和乙苯的混合物。接下來開始共沸蒸餾，在此過程中連續加入300至500ml 乙苯/小時，并取出盡可能多的餾出物。5小時后達到轉化率70% ；9小時后，所希望的醌 甲基化物的轉化率升高到超過90%。將反應混合物冷卻。冷卻過程中析出所希望的醌甲基化物，可以以純度> 98%分罔。實施例13-從3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲醛制備丁氧基-取代的醌甲基化物將7g 3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲醛與3. 5g原甲酸三甲酯和2Ig正丁醇混合。 接下來加入0. Ig硫酸氫鉀，并在回流條件下加熱反應混合物2小時。所用的醛定量反應。將硫酸氫鉀過濾掉，之后用50g乙苯后沖洗過濾殘留物。接下來將甲醇，原甲酸三 甲酯和乙苯的混合物餾出，直到達到130°C的沸騰溫度。然后恒定加入IOOml乙苯/小時， 同時取出同樣量的餾出物。6小時后形成丁氧基_取代的醌甲基化物達82%。作為副產物，形成7%的3，5- 二-叔丁基-4-羥基苯甲醛。實施例14-從甲氧基-取代的醌甲基化物制備丁氧基-取代的醌甲基化物將lg甲氧基-取代的醌甲基化物(來自實施例12)溶于20g乙苯中。然后加入 lg正丁醇。該反應混合物在回流條件下加熱兩小時。根據氣相色譜分析，73%甲氧基-取 代的醌甲基化物反應成丁氧基-取代的醌甲基化物。實施例15-從甲氧基-取代的醌甲基化物制備芳氧基-取代的醌甲基化物將lg甲氧基-取代的醌甲基化物溶于35g乙苯中。接下來加入0.65g的4-叔丁 基兒茶酚。該反應混合物在回流條件下加熱兩小時。根據氣相色譜分析，77%甲氧基-取 代的醌甲基化物反應成4-叔丁基兒茶酚-取代的醌甲基化物(芳氧基_取代的)。實施例16-20-3，5- 二-叔丁基_4_羥基苯甲醛的制備將2，6- 二-叔丁基苯酚溶于冰醋酸中。接下來加入烏洛托品和水，該反應混合物在低于回流溫度最多2°C加熱4到5小時。將析出的產物過濾，并用水和甲醇洗滌，在旋轉 蒸發器上干燥。所用反應物的摩爾比還有基于2，6- 二-叔丁基苯酚所求得的3，5- 二-叔 丁基-4-羥基苯甲醛的產率表示在表4中。表4: 實施例16到19出人意料地表現出基于少量烏洛托品并不能預期到的高產率。這 些實施例表明，采用烏洛托品與苯酚的摩爾比小于1的方法也導致驚人高的產率和轉化率。實施例21-25-3，5- 二-叔丁基_4_羥基苯甲醛的制備(改變反應溫度)將2，6- 二-叔丁基苯酚溶于冰醋酸中。接下來加入烏洛托品和水，該反應混合物 在不同溫度下加熱5. 5小時。將析出的產物過濾，并用水和甲醇洗滌，在旋轉蒸發器上干 燥。各反應溫度，產率和純度表示在表5中。表5: 實施例21-25表明，過低反應溫度導致轉化率降低，反之，過高反應溫度導致純度 問題。另外，從回流溫度起的過高反應溫度造成固體將堵塞塔的危險。
權利要求
用于制備下式的取代的1，4-醌甲基化物的方法其中R1，R2＝彼此獨立地，氫，(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基或(C6-C14)-芳基，其中它們是未取代的或取代的，R7＝(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基或(C6-C14)-芳基，其中它們是取代的或未取代的，和其中X＝O，S，其特征在于，3，5-二取代的4-羥基苯甲醛其中，R1和R2具有與以上相同的定義，與下式的原甲酸酯其中R4，R5，R6＝彼此獨立地，(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基或(C6-C14)-芳基，其中它們是取代的或未取代的，和下式的醇和/或硫醇其中R3＝(C1-C15)-烷基，(C3-C15)-環烷基或(C6-C14)-芳基，其中它們是取代的或未取代的，和其中X＝O，S，在選自游離或固相結合的有機磺酸，硫酸，硫酸氫鹽，有機或無機的含磷的酸，其二氫鹽和氫鹽，和發煙硝酸和/或硼酸中的催化劑存在下進行反應，形成相應的縮醛，然后從相應的縮醛脫去所述醇或硫醇，形成式(I)的取代的1，4-醌甲基化物。FSA00000095837900011.tif,FSA00000095837900012.tif,FSA00000095837900021.tif,FSA00000095837900022.tif
2.根據權利要求1的方法，其特征在于，作為催化劑，使用游離或固相結合的有機磺 酸，硫酸和/或硫酸氫鹽。
3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于，3，5-二取代的4-羥基苯甲醛與催化劑的 摩爾比為1 0. 001到1 0. 1。
4.根據權利要求1到3至少一項的方法，其特征在于，3，5-二取代的4-羥基苯甲醛與 原甲酸酯的摩爾比為1 1到1 2。
5.根據權利要求1到4至少一項的方法，其特征在于，將含縮醛的反應混合物加熱到至 少100°C，在此情況下將所釋放的(硫)醇在其形成后通過化學和/或物理方法立即從該反 應混合物中除去。
6.根據權利要求5的方法，其特征在于，將含縮醛的反應混合物加熱到至少100°C，在 此過程中連續計量加入額外的溶劑(C)，而同時將所釋放的醇和/或硫醇與所述額外的溶 劑(C) 一起從該反應混合物中除去。
7.用于制備下式的取代的1，4_醌甲基化物的方法， 其中Ri，r2 =彼此獨立地，氫，(Ci-Ci5)-烷基，(C3-C15)_環烷基或(C6-C14)_芳基，它們 是未取代的或取代的，r8= (c3-c15)-烷基，(c3-c15)-環烷基或(c6-c14)-芳基，其中它們是取代的或未取代的，和X = 0，S，其特征在于，下式的取代的1，4_醌甲基化物 其中，R7=未取代的(Ci-C》-烷基，和 其中X = 0，其中，和R2具有與以上相同的定義， 在下式的醇或硫醇的存在下進行反應 其中X = 0，s，其中，r8具有與以上相同的定義。
8.根據權利要求7的方法，其特征在于，所使用的R7=未取代的(Ci-C》-烷基并且X =0的取代的1，4_醌甲基化物通過根據權利要求1到6中至少一項的方法制得。
9.用于制備下式的3，5_二取代的4-羥基苯甲醛的方法 其中Ri，R2=彼此獨立地，氫，(C「C15)-烷基，(C3-C15)_環烷基或(C6-C14)_芳基，其中 它們是取代的或未取代的， 其特征在于，下式的2，6-二取代的苯酚 其中，和R2具有與以上相同的定義，與烏洛托品在由冰醋酸和水組成的溶劑混合物中，在整個反應時間內都低于回流溫度 至少2°C的溫度進行反應。
10.根據權利要求9的方法，其特征在于，所述2，6- 二取代的苯酚與烏洛托品的摩爾比 為 1 1 至lj 1 0. 8。
全文摘要
本發明涉及制備取代的1，4-醌甲基化物的方法。特別地，本發明涉及一種從3，5-二取代的4-羥基苯甲醛制備式(I)的取代的1，4-醌甲基化物的方法，還涉及一種從相應的2，6-二取代的苯酚制備3，5-二取代的4-羥基苯甲醛的方法。
文檔編號C07C49/753GK101870642SQ20101016726
公開日2010年10月27日 申請日期2010年4月20日 優先權日2009年4月21日
發明者F·克勞沙爾, M·紐曼, O·埃佩爾丁格, P·R·詹姆斯, S·林克 申請人:贏創德固賽有限責任公司