專利名稱：一種舒巴坦酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的合成方法，尤其涉及一種舒巴坦酸的合成方法，屬于舒巴坦酸的合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
舒巴坦酸的化學(xué)名稱4_硫-I-雜雙環(huán)[β，2，0]庚烷-2-羧酸-二甲基-7-氧-4. 4- 二氧化物；其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種舒巴坦酸的合成方法，包括以下步驟(1)重氮化及溴化反應(yīng)6_氨基青霉烷酸在重氮化試劑與溴素或溴化物在強(qiáng)酸存在的情況下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行保溫反應(yīng)；將多余的溴還原后，用無(wú)機(jī)堿提取反應(yīng)產(chǎn)物至水層，得到水層反應(yīng)產(chǎn)物；(2)氧化反應(yīng)將水層反應(yīng)產(chǎn)物中，滴加由高錳酸鉀、酸和水組成的氧化劑后進(jìn)行保溫反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后調(diào)PH值至強(qiáng)酸性；還原多余的高錳酸鉀，再用有機(jī)溶劑提取反應(yīng)產(chǎn)物至有機(jī)溶劑層，得到有機(jī)溶劑層產(chǎn)物；(3)氫化反應(yīng)將有機(jī)溶劑層產(chǎn)物加入催化劑進(jìn)行氫化除溴；將反應(yīng)物提取至有機(jī)溶劑層，脫色、蒸餾、結(jié)晶，即得；其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
2.按照權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中所述的催化劑為雷尼鎳、鎂粉或鋅粉。
3.按照權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中所述的重氮化試劑為亞硝酸鈉；所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或金屬的碳酸鹽；其中，所述的金屬的碳酸鹽包括但不限于碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鈣。
4.按照權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)或步驟(2)中所述的保溫反應(yīng)的溫度為4-15°C，保溫反應(yīng)時(shí)間為20-40分鐘。
5.按照權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中6-氨基青霉烷酸與亞硝酸鈉的摩爾比為I : 1-3 ;6_氨基青霉烷酸與硫酸的摩爾比為I : 2-3 ;6_氨基青霉烷酸與溴的摩爾比為I : 1-3 ;6_氨基青霉烷酸與無(wú)機(jī)堿的摩爾比為I : 1-13。
6.按照權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中6-氨基青霉烷酸與高錳酸鉀的摩爾比為I : 1-2。
7.按照權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中有機(jī)溶劑層產(chǎn)物冷卻后加水，再加入催化劑進(jìn)行氫化除溴。
8.按照權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中有機(jī)溶劑層產(chǎn)物、有機(jī)溶劑和水的復(fù)合體系冷卻為0-15°C時(shí)再加入催化劑，同時(shí)控制反應(yīng)體系的pH值不超過(guò)7。
9.按照權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(2)或(3)中的所述強(qiáng)酸性的pH 值為 1-1. 25。
10.按照權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟(2)中的所述還原劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或雙氧水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種舒巴坦酸的合成方法，包括(1)6-氨基青霉烷酸在重氮化試劑與溴素或溴化物在強(qiáng)酸存在的情況下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行保溫反應(yīng)；將多余溴還原后，提取反應(yīng)產(chǎn)物至水層；(2)在水層反應(yīng)產(chǎn)物中，滴加氧化劑后進(jìn)行保溫反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后調(diào)pH值；還原多余的高錳酸鉀，再加有機(jī)溶劑提取反應(yīng)產(chǎn)物至有機(jī)溶劑層；(3)向有機(jī)溶劑層產(chǎn)物加入催化劑進(jìn)行氫化除溴；將反應(yīng)物提取至有機(jī)溶劑層，蒸餾、結(jié)晶即得；其中，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)將乙酸乙酯作為四步反應(yīng)的有機(jī)溶劑使整個(gè)反應(yīng)的溶劑消耗大大減少并有效提高了產(chǎn)物的總收率。本發(fā)明方法可以對(duì)反應(yīng)中的副產(chǎn)品進(jìn)行綜合利用，具有收率高、成本低、清潔生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D499/04GK102952147SQ201110236440
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者張桂友, 丁海風(fēng), 王玉霞 申請(qǐng)人:臺(tái)州市信友醫(yī)藥化工有限公司