專利名稱：一種高純度的溴化甲基納曲酮的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種工藝簡單的收率高純度高的溴化甲基納曲酮的制備方法，屬于醫藥生產技術領域。
背景技術：
溴化甲基納曲酮(CAS:73232-52-7, Methylnaltrexone bromide)，化學名為溴化-17-(環丙基甲基)_4、5 α-環氧-3、14-二羥基-17-甲基_6_氧代嗎啡喃，結構式為溴化甲基納曲酮于上世紀70年代由美國芝加哥大學學著首次合成，具有良好的外周阿片受體阻斷作用。其后，美國惠氏Wyeth制藥子公司和Isogenics Pharmaceuticals 公司聯合進行了后續研究和后續推廣。2008年4月加拿大衛生部和美國FDA分別批準溴甲納曲酮注射劑(Methylnaltrexone bromide，商品名Relistor)上市，用于皮下注射，治療阿片類藥物引起的便秘(opioid-induced constipation, 0IC)而使用輕瀉藥又無效的情況。阿片類藥物是臨床常用止痛藥物，在臨床上有著廣泛的應用，它通過與中樞神經系統(CNS)內大腦和脊髓μ阿片受體特異性作用而緩解疼痛。晚期重癥患者，如癌癥、由肺氣腫發展所致慢性阻塞性肺病(COPD)、心衰、阿爾茨海默病和艾滋病晚期患者常需在較長的一段時間中連續使用阿片類藥物。但是阿片類藥物可與中樞神經系統以外(如胃腸道內)的μ片受體作用而引起惡心、便秘等不良反應。Relistor是納曲酮的衍生物，為阿片受體拮抗劑，能選擇性的拮抗腸道上的μ阿片受體，從而緩解阿片類鎮痛藥所引起的便秘癥狀。溴甲納曲酮通過減少諸如嗎啡和可待因等阿片類藥物的便秘不良反應來發揮作用而不影響它們的鎮痛作用。由于Relistor具有獨特的化學結構，所以它不能穿過人體的血腦屏障，只能與外周的阿片受體作用，不會影響阿片類藥物對中樞神經系統的止疼效果，因而能夠為服用阿片類藥物所引起的便秘(OIC)的晚期疾病患者極大地減輕痛苦。有關溴化甲基納曲酮公開的合成專利有US4176186、W02004/43964、 W02006/127899 (CNlO1208344Α)、W02008/034973 (CN101516892A)、CN101607963、 CN101845047、CN10037941。合成路線如圖 1。1979年最早公開的專利US4176186是以鹽酸納曲酮(或游離堿)為原料用碘甲烷直接N-烷基化、再經離子轉換(如季胺化得到的產物陰離子不是溴離子的情況下)得到 N-甲基納曲酮。該方法在季胺化反應中未加入堿催化，存在原料反應不完全，副反應產生大量的酚羥基烷基化產物未能有效利用，后處理復雜收率低等缺點。
專利W02004/43964公開了以納曲酮為原料，用溴甲烷在NMP等偶極性溶劑中常壓或稍帶壓力的條件下反應制備溴化甲基納曲酮的方法。該方法原料反應不徹底，易產生酚烷基化副產物，精制收率偏低，且溴甲烷操作復雜不易放大制備生產。為了克服產生酚烷基化副產物的缺點，專利W02006/127899 (CN101208344A)采用了異丁酰基先對納曲酮的酚羥基進行保護，然后用碘甲烷N-烷基化、水解、離子交換得到目標產物溴化甲基納曲酮。該方法雖然克服了易產生烷基化副產物的缺點，但反應步驟長， 中間體后處理需要過柱純化，季胺化直接在碘甲烷中進行，需要在壓力容器中進行且反應不完全，仍存在收率不高等缺點。W02008/034973 (CN101516892A)以去氧嗎啡酮為起始原料制備得到納曲酮，采用
芐基對納曲酮的酚羥基進行保護，然后再用硫酸二甲脂進行季胺化，再加氫脫去芐基，在堿存在下得到季胺堿，最后用氫溴酸處理得到溴化甲基納曲酮。該方法雖然提高了收率，但采用了具有強烈催淚作用的溴芐和加氫脫芐的不利于工業化放大生產的工藝，同時堿處理制備季胺堿的過程中，季銨鹽在堿性條件下不穩定易發生霍夫曼降解產生雜質。CN101607963A公開了一種以鹽酸納曲酮為原料，先用乙二醇對縮酮進行保護，再用硅烷基對酚羥基進行保護，然后季胺化、水解、離子交換得到產物。該路線長而復雜，成本較高，季胺化試劑三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸甲酯昂貴不易得到。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術中存在的不足之處，提供一種工藝簡單、反應步驟少、收率高、純度高的溴化甲基納曲酮的制備方法。本發明關于溴化甲基納曲酮的制備方法的目的之一為制備一種式I或式II或同時包含式I和式II的嗎啡喃季胺鹽的中間體或混合物
權利要求
1.一種高純度的溴化甲基納曲酮的制備方法，其特征在于包含以下步驟(1)使用烷基化試劑在堿的存在下在無水非質子偶極溶劑中直接對鹽酸納曲酮進行季胺化，使其完全N-烷基化得到N-甲基納曲酮和3-0-甲基甲基納曲酮的季銨鹽混合物；(2)對所得到的季銨鹽混合物用無機酸定向脫甲基，使副產物3-0-甲基甲基納曲酮脫 0-甲基，后處理用一種質子性溶劑與一種非質子性溶劑混合萃取分離，濃縮，析晶，得到純度較高的N-甲基納曲酮的季銨鹽；(3)得到的N-甲基納曲酮的季銨鹽再通過離子交換得到溴化甲基納曲酮的粗品，粗品用混合溶劑精制得到純的溴化甲基納曲酮，其總收率高，純度大于99. 8%，單雜小于0. 1%。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的烷基化試劑選自碘甲烷、硫酸二甲脂、碳酸二甲酯、溴甲烷、對甲苯磺酸甲酯和三氟甲磺酸甲酯。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、 氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺中的一種或幾種混合物。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的無水非質子偶極溶劑選自 DMF、NMP、丙酮、乙腈中的一種或幾種的混合物。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的無機酸在1(T120°C下反應，使酚羥基烷基化的季銨鹽副產物脫0-甲基，所述無機酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸中的一種。
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述無機酸為氫溴酸，質量濃度為 10 48% ；反應溫度為1(T120°C。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的脫0-甲基后處理使用的質子性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷的一種或它們的組合，非質子性萃取溶劑為石油醚、乙醚、異丙醚的一種或幾種的組合；所述質子性溶劑與非質子性溶劑的體積比為1:1 3:1 ；析晶溶劑為甲醇、乙醇、乙腈中的一種。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于質子性溶劑為二氯甲烷，非質子性萃取溶劑為乙醚，體積比為1:1，析晶溶劑為甲醇。
9.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于步驟(3)中所述混合溶劑選自乙醇-丙酮、DMF-丙酮、DMF-乙酸乙酯中的一種組合。
全文摘要
本發明涉及一種高純度的溴化甲基納曲酮的制備方法，工藝簡單、所制得的產品收率和純度高。該方法通過季胺化鹽酸納曲酮得到季銨鹽的混合物，再對其混合物中的副產物進行脫甲基處理使完全生成單純的N-甲基納曲酮，再對其進行離子交換和純化得到純的成品。本發明的制備方法反應步驟少，收率高，工藝簡單；所制得的產品純度達99.8%以上，單一雜質在0.1%以下，產品穩定性好，適合工業化生產。另外，本發明方法避免了因柱層析純化產品所致周期長，溶劑量大、收率低等缺點，易于實現規模化生產。
文檔編號C07D489/08GK102351869SQ201110324100
公開日2012年2月15日 申請日期2011年10月24日 優先權日2011年10月24日
發明者李建國, 趙小偉, 陳慶財 申請人:江蘇奧賽康藥業股份有限公司