專利名稱：高純度加巴噴丁的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度加巴噴丁的制備工藝方法，S卩1-(甲氨基)環(huán)己烷乙酸的制備工藝方法，屬于藥物制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
加巴噴丁(Gabapentin)，商品名Neurotin，化學(xué)名1_(甲氨基)環(huán)己烷乙酸，其分子結(jié)構(gòu)與Y-氨基丁酸(GABA)類似，最早由美國Warner-Lambert公司研發(fā)成功，1993年首次在英國作為一種抗癲癇輔助藥物上市，并于次年獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市。隨后在臨床研究中發(fā)現(xiàn)加巴噴丁對多種慢性疼痛也具有顯著療效，同時具有不經(jīng)肝代謝，不良反應(yīng)小，順應(yīng)性好等原因，2002年FDA批準(zhǔn)將其用于治療神經(jīng)病理性疼痛， 但迄今為止，有關(guān)其抗癲癇及鎮(zhèn)痛作用的確切機(jī)制還尚不完全清楚。自其上市以來，世界總銷售額連續(xù)攀升，并占抗癲藥市場的較大份額，仍具有上升的趨勢。加巴噴丁化合物專利已到期，許多國家開展了對該產(chǎn)品的價值研究，全球的原料藥需求量居高不下，具有廣闊的開發(fā)前景。目前，加巴噴丁的合成工藝方法較多，主要有以下幾種1、專利W02006090208，用氫溴酸酸解制備加巴噴丁氫溴酸鹽，水及丙酮做溶劑，二乙胺調(diào)PH值至中性，冷卻，過濾析出加巴噴丁粗品，甲醇水溶液回流溶清，加入異丙醇析出加巴噴丁精品。此合成方法要用較多的氫溴酸及有機(jī)堿，產(chǎn)生的廢酸較多，成本較高，收率及純度均不高。專利US2004063997、專利EP1468985、專利US2008207945中用二環(huán)己基胺、 N-乙基-二異丙胺及三乙胺等有機(jī)堿，不僅價格昂貴，不利于工業(yè)生產(chǎn)，還產(chǎn)生較多的廢水。2、專利US5693845、W02007129286，1-氰基環(huán)己基乙腈在甲苯、醇溶液中，干燥氯化氫加壓反應(yīng)，并移除過過量溶劑及氣體，調(diào)PH水洗，蒸除溶劑得1-氰基-環(huán)己基乙酸乙酯。1-氰基-環(huán)己基乙酸乙酯在堿性條件下加熱反應(yīng)，通過雷尼鎳催化加氫，冰乙酸調(diào)PH 至中性，析出加巴噴丁粗品，經(jīng)甲醇、水、異丙醇重結(jié)晶得加巴噴丁精品。首先，該方法所用原料不易得到，目前市場無工業(yè)級出售，無形中會增加成本；其次，產(chǎn)生的廢氣須大量堿液吸收，步驟較多，收率明顯較低。3、專利W00234709，采用1，1_環(huán)己基-二乙酸單酰胺為原料，經(jīng)霍夫曼降解，調(diào)不同PH值，用正丁醇萃取，合并正丁醇層，過離子交換樹脂，用氨水洗脫，蒸干溶劑，用甲醇、水、異丙醇重結(jié)晶制備加巴噴丁精品。該工藝降解體系中容易產(chǎn)生大量的雜質(zhì)，無中間純化的操作過程，其純度達(dá)不到要求；專利中過離子交換樹脂的過程復(fù)雜費事，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。專利W020050^837對其進(jìn)行改進(jìn)，但仍需要耗費大量酸堿且純度不高。4、專利US2003009055，起始原料為環(huán)己酮，堿性條件下，正己烷中回流數(shù)小時，得到環(huán)己基乙腈。環(huán)己基乙腈與硝基甲烷在堿性條件下，加熱反應(yīng)數(shù)小時，得到1-硝甲基-環(huán)己基乙腈。產(chǎn)物經(jīng)過鈀碳還原、堿性條件下回流，雷尼鎳加氫還原，強(qiáng)酸條件下回流，水層蒸干，用丙酮打漿制備加巴鹽酸鹽，再過離子交換樹脂，成本非常高，操作繁瑣。
5、專利US2007287861，以1，1_環(huán)己基-二乙酸單酰胺為原料，經(jīng)霍夫曼降解，調(diào) PH值，回流制備2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮。反應(yīng)過程中溫度過高會引起雜質(zhì)含量高，最終會影響成品的純度；2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮與強(qiáng)酸摩爾比按2 15 1酸解制備加巴噴丁鹽酸鹽，酸解母液用堿液中和，堿性條件下回流回收2-氮雜-螺[4，5] -3-癸酮，強(qiáng)酸、 強(qiáng)堿用量較大；加巴噴丁鹽酸鹽制備粗品沒有有機(jī)溶劑純化的過程，純度還不夠高；2-氮雜-螺^，5]-3-癸酮制備加巴噴丁精品總收率為73.4% (相對于2-氮雜-螺^，5]-3_癸酮而言)，純度為99. 8% (HPLC)，收率與純度均有待于進(jìn)一步提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種純度高、收率高、成本低的高純度加巴噴丁的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種高純度加巴噴丁的制備方法，包括以下步驟1)、2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮在強(qiáng)酸或者強(qiáng)酸水溶液中加壓至0.1 5MPa回流酸解1 8小時，然后于冰水浴中攪拌2 4小時；抽濾，分別得加巴噴丁強(qiáng)酸鹽和酸解母液；2-氮雜-螺W，5]-3_癸酮與強(qiáng)酸的摩爾比為1 1 20;2)、將酸解母液用于套用制備加巴噴丁強(qiáng)酸鹽在上述步驟所得的酸解母液中補(bǔ)加強(qiáng)酸后，與2-氮雜-螺W，5]-3_癸酮加壓至 0. 1 5MPa回流酸解1 8小時，然后于冰水浴中繼續(xù)攪拌2 4小時；抽濾，再次分別得加巴噴丁強(qiáng)酸鹽和酸解母液；2-氮雜-螺W，5]-3_癸酮的摩爾量與補(bǔ)加強(qiáng)酸的摩爾量和酸解母液中強(qiáng)酸的摩爾量之和的比值為1 1 20;S卩，在上述步驟所得的酸解母液中補(bǔ)加強(qiáng)酸后，所得的強(qiáng)酸的總摩爾量與2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮的摩爾量的比值為1 20 1 ；3)、重復(fù)上述步驟 5次，或者一直重復(fù)上述步驟幻直至經(jīng)測定所得的酸解母液中強(qiáng)酸的質(zhì)量含量低于18%時，就進(jìn)入下述步驟4)；(即，不再套用此酸解母液)；4)、合并上述所有步驟所得的加巴噴丁強(qiáng)酸鹽，制備加巴噴丁粗品，依次進(jìn)行以下步驟A、在加巴噴丁強(qiáng)酸鹽中加入純化水，升溫至30 70°C從而使加巴噴丁強(qiáng)酸鹽溶解；所述加巴噴丁強(qiáng)酸鹽與水的質(zhì)量比為1 0.5 2. 5;B、加入作為脫色劑的活性炭，于30 70°C保溫攪拌0. 2 lh，從而實現(xiàn)脫色處理；所述脫色劑與加巴噴丁強(qiáng)酸鹽的質(zhì)量比為 8% ；C、抽濾，在所得的濾液中加入有機(jī)溶劑，先用堿調(diào)pH至中性，然后于冰水浴中攪拌保溫2 4h ；D、對步驟C所得的中和反應(yīng)所得物進(jìn)行抽濾，用有機(jī)溶劑淋洗濾餅，得到加巴噴丁粗品；5)、將加巴噴丁粗品溶于低級醇的水溶液中，經(jīng)減壓蒸除(少量的低級醇與水的混合溶劑，即，低級醇的水溶液)和重結(jié)晶，得到加巴噴丁。
作為本發(fā)明的高純度加巴噴丁的制備方法的改進(jìn)強(qiáng)酸為無機(jī)強(qiáng)酸或有機(jī)強(qiáng)酸。 無機(jī)強(qiáng)酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸或硫酸；有機(jī)強(qiáng)酸為三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或苯磺酸。作為本發(fā)明的高純度加巴噴丁的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟1)和步驟幻中 2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮與水的摩爾比為1 0. 1 40。作為本發(fā)明的高純度加巴噴丁的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟4)的C步驟中調(diào)節(jié)PH的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿。無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；有機(jī)堿為甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺或二乙胺。作為本發(fā)明的高純度加巴噴丁的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟4)的C步驟和D步驟中的有機(jī)溶劑為酯類有機(jī)溶劑或者芳香烴類有機(jī)溶劑。酯類有機(jī)溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等；芳香烴類有機(jī)溶劑為苯、甲苯或二甲苯。作為本發(fā)明的高純度加巴噴丁的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟幻中的低級醇為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的至少一種。作為本發(fā)明的高純度加巴噴丁的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟5)中重結(jié)晶溫度為30 80°C (優(yōu)選60 78°C)；加巴噴丁粗品與水的質(zhì)量比為1 0.1 5，與低級醇的質(zhì)量比為1 1 20。在本發(fā)明的步驟幻中，將加巴噴丁粗品放入低級醇的水溶液中，升溫至30 70 0C (優(yōu)選35 45°C)，從而使加巴噴丁粗品能溶入低級醇的水溶液中；在進(jìn)行減壓蒸除時，減壓壓力控制在0 -0. 5MPa，溫度控制在35 65°C (優(yōu)選40 50°C )。本發(fā)明以市購的2-氮雜-螺W，5]-3_癸酮為原料，其工藝路線如圖1所述；圖1 中(I) 2-氮雜-螺[4,5]-3-癸酮(II) 1-(甲氨基)環(huán)己烷乙酸鹽酸鹽；(III) 1-(甲氨基)環(huán)己烷乙酸(加巴噴丁)在本發(fā)明中的制備方法中，優(yōu)選以下數(shù)據(jù)1、所述步驟1)和步驟幻中2-氮雜-螺W，5]-3_癸酮與強(qiáng)酸的摩爾比優(yōu)選 1 3 9，，壓力優(yōu)選0. 5 1. 5MPa，反應(yīng)時間優(yōu)選2 4小時；2、步驟4)的A步驟中加巴噴丁強(qiáng)酸鹽與水的質(zhì)量比優(yōu)選1 1.2 1.8，升溫的溫度優(yōu)選40 50°C ；3、步驟5)中加巴噴丁粗品與水的質(zhì)量比優(yōu)選1 0. 5 2. 5 ；加巴噴丁粗品與低級醇的質(zhì)量比優(yōu)選1 1 8;4、步驟1)、步驟2)及步驟3)中的強(qiáng)酸優(yōu)選鹽酸；5、步驟4)的C步驟中的用于調(diào)節(jié)pH值的堿優(yōu)選氫氧化鈉；6、步驟4)的C步驟和D步驟中的有機(jī)溶劑優(yōu)選乙酸丁酯；7、步驟5)中的低級醇優(yōu)選異丙醇，重結(jié)晶溫度優(yōu)選60 78V。本發(fā)明的合成工藝，具有如下優(yōu)點1)、加壓酸解制備加巴噴丁鹽酸鹽，操作簡單，耗時短，提高了反應(yīng)收率，工藝成本較低，制備的鹽酸鹽純度較高；2)、強(qiáng)酸用量少，減少了工業(yè)廢水的排放，體系中水量較少，收率也隨之提高，科學(xué)環(huán)保；3)、酸解母液的套用對廢酸及母液中的物料可以再度利用，減少了廢水的排放，變廢為寶，提高了反應(yīng)的總收率，降低了生產(chǎn)成本；4)、加巴噴丁鹽酸鹽制備加巴噴丁粗品過程中，巧妙地加入少量有機(jī)溶劑，減少純化步驟，提高粗品純度及收率，達(dá)到了制備高純度加巴噴丁的效果。5)、相對于背景技術(shù)中告知的方法5而言，本發(fā)明最主要的優(yōu)點在于加壓減少了強(qiáng)酸的用量，套用酸解母液，并在制備粗品過程中加入有機(jī)溶劑進(jìn)行純化，總收率可以上升 5%以上(相對于方法5的總收率而言)，所制備的精品純度高達(dá)99. 9 %以上，單個雜質(zhì)小于 0. 05%。因此，采用本發(fā)明制備的加巴噴丁純度高、收率高、成本低、操作簡便、便于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，工藝設(shè)計合理、科學(xué)、安全以及環(huán)保。


下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的具體實施方式
作進(jìn)一步詳細(xì)說明。 圖1是本發(fā)明以2-氮雜-螺[4，5] -3-癸酮為原料的工藝路線圖。
具體實施例方式以下實施例中，沒有特別說明的％均為質(zhì)量％。實施例1 一種高純度加巴噴丁的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟1)、加巴噴丁鹽酸鹽的制備在500ml高壓反應(yīng)釜中加入2_氮雜-螺W，5]_3_癸酮40g，水40g，精制鹽酸 IOOg (精制鹽酸即質(zhì)量濃度為36%的鹽酸水溶液)，封閉反應(yīng)體系，加壓至0. 8MPa,升溫至回流。反應(yīng)池后緩慢降至室溫(用自來水進(jìn)行降溫處理)，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于 0 4°C攪拌3h,抽濾，得到加巴噴丁鹽酸鹽濕品59. 9g (測水分含量211 %，收率87. 2 % )， 45°C烘干重49. Sg,純度98. 4% (HPLC)；得酸解母液109. Og,該酸解母液經(jīng)滴定(即采用滴定法測鹽酸的質(zhì)量含量)，其鹽酸的質(zhì)量含量為22. 6%。2)、酸解母液的套用(一)向500ml高壓反應(yīng)釜中加入2_氮雜-螺[4，5]_3_癸酮40g，上述步驟1)所得的酸解母液109. Og,補(bǔ)加精制鹽酸32. 5g，封閉反應(yīng)體系，加壓至0. 8MPa,升溫至回流。反應(yīng)池后緩慢降至室溫，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于0 4°C攪拌池，抽濾，得到加巴噴丁鹽酸鹽濕品68. 8g(測水分含量20. 3%，收率1011% )，45°C烘干重57. 0g，純度98. 9% (HPLC)； 得酸解母液103. 3g，該酸解母液中鹽酸質(zhì)量含量為23. 2%。3)、酸解母液的套用(二)向500ml高壓反應(yīng)釜中加入2_氮雜-螺[4，5]_3_癸酮40g，上述步驟2~)所得的酸解母液103. 3g，補(bǔ)加精制鹽酸32. 7g，補(bǔ)加水4g。封閉反應(yīng)體系，加壓至0. SMPa，升溫至回流。反應(yīng)池后緩慢降至室溫，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于0 4°C攪拌3h，抽濾，得到加巴噴丁鹽酸鹽濕品65. 6g (測水分含量20. 0%，收率96. 3% )，45°C烘干重55. 8g，純度 98.7% (HPLC)；得酸解母液102. 5g，鹽酸質(zhì)量含量為23.7%。三步酸解，總收率平均近95%。
4)加巴噴丁粗品的制備將上述步驟1) 步驟幻所得的加巴噴丁鹽酸鹽進(jìn)行合并，共計得162. 6g的加巴噴丁鹽酸鹽。取其中的50g加巴噴丁鹽酸鹽依次進(jìn)行下述操作A)、向250ml四口反應(yīng)瓶中加入加巴噴丁鹽酸鹽50g，純化水75g，升溫至42°C，攪拌使加巴噴丁鹽酸鹽完全溶解。B)、加Ig活性炭(作為脫色劑)脫色，42°C保溫攪拌30分鐘；C)、趁熱抽濾，得濾液和濾餅；濾餅(主要含活性炭、固體不溶于水的顆粒、微量鐵離子等)可用少量(3 5ml) 純化水清洗；清洗的目的是為了把活性炭上的料洗下來，此濾餅的清洗也可忽略不進(jìn)行。D)、在所得的濾液加入20g乙酸丁酯，用質(zhì)量濃度為35%的氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至中性，緩慢降至室溫，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于0 4°C攪拌池；E)、對上述中和反應(yīng)所得物進(jìn)行抽濾，用少量(3 5ml)冰(0 5°C )乙酸丁酯淋洗濾餅，得到加巴噴丁粗品濕重40. Ig (測水分含量8. 6 %，收率93. 6 % )，純度99. 7 % (HPLC)；濾液靜置分層，分出有機(jī)相乙酸丁酯層，蒸餾后回收套用于此步驟。5)、加巴噴丁精品的制備向250ml四口反應(yīng)瓶中加入40. Ig加巴噴丁粗品，純化水100g，異丙醇50g，升溫至40°C，保溫攪拌30分鐘，45°C以下(例如為40 45°C )減壓(-0· IMPa左右)蒸去約 50g溶劑(異丙醇及水的混合物)，補(bǔ)加50g異丙醇，45°C以下減壓再蒸去約50g溶劑，加入 200g異丙醇，升溫至65°C，保溫攪拌30分鐘，緩慢降溫至室溫，冰浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于 0 4°C攪拌池，抽濾，用少量(3 5ml)冰異丙醇淋洗濾餅，得到加巴噴丁精品濕重34. Ig, 45°C烘干重 33. 4g，收率 92. 7%，純度 99. 9% (HPLC)。經(jīng)與美國標(biāo)準(zhǔn)品對照，產(chǎn)品的液相保留時間及紅外光譜均與標(biāo)準(zhǔn)品吻合。從而證明所得物確為加巴噴丁。在上述實施例1中，共計使用2-氮雜-螺[4，5] -3-癸酮120g，精制鹽酸165. 2g，能得加巴噴丁粗品 130. 41g(測水分含量8.6% )，最終得加巴噴丁精品108. 62g(總收81 %，純度99. 9% )，單個雜質(zhì)小于0. 05%。對比例1、按照專利US2007287861的方法，使用2_氮雜-螺[4，5]_3_癸酮120g， 需要精制鹽酸720g，能得加巴噴丁粗品103. 7g(水分含量不計)，最終得加巴噴丁精品
98.5g(總收率 73. 5%，純度 99. 8% ) 對比例2、取消上述實施例1的步驟1)、步驟2)和步驟3)中的加壓至0. 8MPa, 即，改為在常壓下進(jìn)行。其余同實施例1。最終得加巴噴丁精品99. 8g(總收率74%，純度
99.9% )。實施例2、一種高純度加巴噴丁的制備方法，依次進(jìn)行以下步驟1)、加巴噴丁鹽酸鹽的制備向500ml高壓反應(yīng)釜中加入2-氮雜-螺W，5] _3_癸酮40g，精制鹽酸140g，封閉反應(yīng)體系，加壓至0. 5MPa,升溫至回流。反應(yīng)4h后緩慢降至室溫，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于0 4°C攪拌3h，抽濾，得到加巴噴丁鹽酸鹽濕品55. 8g (測水分含量19. 1 %，收率 83. 3% )，45°C烘干重47. 8g，純度98. 0% (HPLC)；得酸解母液117. lg，該酸解母液中鹽酸滴定含量為33.5%。2)、酸解母液的套用(一)向500ml高壓反應(yīng)釜中加入2_氮雜-螺[4，5]_3_癸酮40g，上述步驟1)所得的酸解母液117. lg，補(bǔ)加精制鹽酸32. 5g，封閉反應(yīng)體系，加壓至0. 5MPa，升溫至回流。反應(yīng)4h 后緩慢降至室溫，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于0 4°C攪拌池，抽濾，得到加巴噴丁鹽酸鹽濕品69. 7g (測水分含量20. 1 %，收率102. 7 % )，45 V烘干重58. Og,純度98. 6 % (HPLC)； 得酸解母液112. 7g，該酸解母液中鹽酸滴定含量為32. 7%。3)、酸解母液的套用(二)向500ml高壓反應(yīng)釜中加入2_氮雜-螺[4，5]_3_癸酮40g，上述步驟2~)所得的酸解母液112. 7g，補(bǔ)加精制鹽酸39. 0g，封閉反應(yīng)體系，加壓至0. 5MPa，升溫至回流。反應(yīng)4h 后緩慢降至室溫，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于0 4°C攪拌池，抽濾，得到加巴噴丁鹽酸鹽濕品62. 5g(測水分含量19. 9%，收率92. 1 % )，45°C烘干重52. 6g，純度98. 2% (HPLC)； 得酸解母液121. 3g，鹽酸滴定含量為31. 1%。三步酸解，總收率平均92. 7%。4)、加巴噴丁粗品的制備將上述步驟1) 步驟幻所得的加巴噴丁鹽酸鹽進(jìn)行合并，共計得158. 4g的加巴噴丁鹽酸鹽。取其中的50g加巴噴丁鹽酸鹽依次進(jìn)行下述操作重復(fù)實施例1中步驟A) C)；D)、在所得的濾液加入20g甲苯，用質(zhì)量濃度為35%的氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至中性，緩慢降至室溫，冰水浴繼續(xù)降溫至0 4°C，于0 4°C攪拌汕；E)、對上述中和反應(yīng)所得物進(jìn)行抽濾，用少量(3 5ml)冰甲苯淋洗濾餅，得到加巴噴丁粗品濕重40. 4g(測水分含量10. 2%，收率92. 6% )，純度99. 6% (HPLC)；濾液靜置分層，分出有機(jī)相甲苯層，蒸餾后回收套用于此步驟。5)、加巴噴丁精品的制備重復(fù)實施例1中步驟5)得到精品濕重34. 4g，45°C烘干重33. 6g，純度99. 9 % (HPLC)。在上述實施例2中，共計使用2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮120g，精制鹽酸211. 5g，能得加巴噴丁粗品 128. Og(測水分含量10.2%),最終得加巴噴丁精品106. 4g(總收率79.4%,純度99.9%), 單個雜質(zhì)小于0. 05%。實施例3、一種高純度加巴噴丁的制備方法，將步驟1)、步驟2、和步驟幻中的壓力改成1. 5MPa ；其余同實施例1。共計使用2-氮雜-螺[4，5] -3-癸酮120g，精制鹽酸165. 2g，能得加巴噴丁粗品 127. 8g(測水分含量9. 3% )，最終得加巴噴丁精品105. Og(總收率78. 3%，純度99. 9% )， 單個雜質(zhì)小于0. 05%。最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是包括以下步驟1)、2_氮雜-螺[4，5]-3"癸酮在強(qiáng)酸或者強(qiáng)酸水溶液中加壓至0.1 5MPa回流酸解 1 8小時，然后于冰水浴中攪拌2 4小時；抽濾，分別得加巴噴丁強(qiáng)酸鹽和酸解母液；所述2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮與強(qiáng)酸的摩爾比為1 1 20;2)、將所述酸解母液用于套用制備加巴噴丁強(qiáng)酸鹽在上述步驟所得的酸解母液中補(bǔ)加強(qiáng)酸后，與2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮加壓至0. 1 5MPa回流酸解1 8小時，然后于冰水浴中攪拌2 4小時；抽濾，再次分別得加巴噴丁強(qiáng)酸鹽和酸解母液；2-氮雜-螺[4，5] -3-癸酮的摩爾量與補(bǔ)加強(qiáng)酸的摩爾量和酸解母液中強(qiáng)酸的摩爾量之和的比值為1 1 20 ；3)、重復(fù)上述步驟幻1 5次，或者一直重復(fù)上述步驟2、直至經(jīng)測定所得的酸解母液中強(qiáng)酸的質(zhì)量含量低于18%時，就進(jìn)入下述步驟4)；4)、合并上述所有步驟所得的加巴噴丁強(qiáng)酸鹽，制備加巴噴丁粗品，依次進(jìn)行以下步驟A、在加巴噴丁強(qiáng)酸鹽中加入純化水，升溫至30 70°C從而使加巴噴丁強(qiáng)酸鹽溶解；所述加巴噴丁強(qiáng)酸鹽與水的質(zhì)量比為1 0.5 2. 5;B、加入作為脫色劑的活性炭，于30 70°C保溫攪拌0.2 lh，從而實現(xiàn)脫色處理；所述脫色劑與加巴噴丁強(qiáng)酸鹽的質(zhì)量比為 8% ；C、抽濾，在所得的濾液中加入有機(jī)溶劑，先用堿調(diào)pH至中性，然后于冰水浴中攪拌保溫2 4h ；D、對步驟C所得的中和反應(yīng)所得物進(jìn)行抽濾，用有機(jī)溶劑淋洗濾餅，得到加巴噴丁粗Pm ；5)、將加巴噴丁粗品溶于低級醇的水溶液中，經(jīng)減壓蒸除和重結(jié)晶，得到加巴噴丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述強(qiáng)酸為無機(jī)強(qiáng)酸或有機(jī)強(qiáng)酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是 所述無機(jī)強(qiáng)酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸或硫酸；所述有機(jī)強(qiáng)酸為三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或苯磺酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述步驟1)和步驟 2)中2-氮雜-螺W，5]-3-癸酮與水的摩爾比為1 0.1 40。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述步驟4)的 C步驟中所述調(diào)節(jié)pH的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；所述有機(jī)堿為甲醇鈉、甲醇鉀、三乙胺或二乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述步驟4)的C步驟和D步驟中的有機(jī)溶劑為酯類有機(jī)溶劑或者芳香烴類有機(jī)溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述酯類有機(jī)溶劑為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等；所述芳香烴類有機(jī)溶劑為苯、甲苯或二甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述步驟幻中的低級醇為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的高純度加巴噴丁的制備方法，其特征是所述步驟幻中重結(jié)晶溫度為30 80°C;加巴噴丁粗品與水的質(zhì)量比為1 0.1 5，與低級醇的質(zhì)量比為 1 1 20。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度加巴噴丁的制備方法，包括以下步驟1)2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮在強(qiáng)酸或者強(qiáng)酸水溶液中加壓回流酸解，分別得加巴噴丁強(qiáng)酸鹽和酸解母液；2)將所得的酸解母液用于套用制備加巴噴丁強(qiáng)酸鹽；3)重復(fù)上述步驟2)；4)合并上述所有步驟所得的加巴噴丁強(qiáng)酸鹽，制備加巴噴丁粗品；5)將加巴噴丁粗品溶于低級醇的水溶液中，經(jīng)減壓蒸除和重結(jié)晶，得到加巴噴丁。采用本發(fā)明的方法能獲得高純度的加巴噴丁，且具有收率高、成本低等特點。
文檔編號C07C229/28GK102363598SQ20111037986
公開日2012年2月29日 申請日期2011年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月25日
發(fā)明者李斌, 杜沖, 王暉, 趙金浩, 陳文旭 申請人:浙江精進(jìn)藥業(yè)有限公司