專利名稱：一種纈沙坦的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種抗高血壓藥物的制備方法，具體地說是一種纈沙坦的合成方法。
背景技術：
高血壓病已成為危害人類健康的主要殺手，一旦患病將終身用藥，因此治療高血壓的藥物具有巨大的市場潛力和發展前景。以氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦為代表的抗高血壓藥物是AngII受體抑制劑，是當前使用最廣泛，用量最大的抗高血壓藥物種類之一。纈沙坦是第二個用于臨床的沙坦類藥物，療效肯定，安全性好，耐受性高。在主要的抗高血壓藥品中，纈沙坦也是銷量增長最快的產品，市場前景廣闊，極具開發價值。纈沙坦的化學名稱是N-(l-氧戊基)-Ν44-[2-(1Η-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，CSA號137862-53-4，其結構式如下
H3C ^COOH
H3C Η N-CO^^^ H2O
N=N λ NH已報道的合成路線有1、早期文獻報道以水楊酸為原料，通過形成唑雜環結構，經6步反應合成4'-甲基-2-氰基聯苯，溴化得到4'-溴甲基-2-氰基聯苯，于冰醋酸作用下將4'-溴甲基水解成羥甲基，-60°C低溫下氧化成甲酰基，與L-纈氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽縮合成亞胺，再經氰基硼氫化鈉還原成N- [4- (2-氰基苯基)芐基]-L-纈氨酸芐酯，戊酰化得N- [4- (2-氰基苯基)芐基]-N-戊酰基-L纈氨酸芐酯，進而用三正丁基疊氮化錫與聯苯上氰基制成四唑， 再由催化氫解得到纈沙坦。該合成路線共有14步，步驟冗長，操作復雜，而且最后二步收率較低(僅能達到 25 %左右)，污染嚴重，不適合工業化生產。2、美國專利US. Patent Application Publication No. 2006/0281801 中報道合成
路線是用4-溴甲基-2'-氰基聯苯與纈氨酸甲酯的甲苯磺酸鹽發生胺化反應，甲苯和水作為混合溶劑，四丁基溴化銨作用下，在50°C下，反應25h，生成N42'-氰基聯苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯；對N-Q'-氰基聯苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯用鹽酸酸化得到其鹽酸鹽，再加入NaHCO3的甲苯溶液，轉化為游離堿形式；將處理后的N42'-氰基聯苯_4_亞甲基)纈氨酸甲酯與正戊酰氯發生酰化反應，甲苯作為溶劑，二異丙基乙胺的作用下，在20°C 下，反應30!^11，生成^0'-氰基聯苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基纈氨酸甲酯；再與三丁基疊氮化錫發生四氮唑反應，生成纈沙坦甲酯；最后脫保護基團制得纈沙坦。
該合成路線步驟短，產物收率較高，較適合于工業生產。但在合成N42'-氰基聯苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基纈氨酸甲酯的過程中，使用了高沸點的甲苯作為溶劑，需要在較高的溫度下反應，導致產率降低，提純過程更加麻煩；在合成纈沙坦甲酯的過程中使用了 二異丙基乙胺，會導致副產物的生成；同時采用三丁基疊氮化錫作為疊氮化試劑，產率較低，疊氮化反應產率為70 %左右，該方法總收率為47 %。

發明內容
本發明旨在提供一種纈沙坦的合成方法，本合成方法成本低廉，方法簡單易于產業化，產品收率提高到90%以上，并且大大減少有機污染物的排放，降低了污染。本發明解決技術問題采用如下技術方案本發明纈沙坦的合成方法，是首先將4'-溴甲基-2-氰基聯苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽通過偶聯反應生成中間體I N-Q'-氰基聯苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽，然后將中間體I與正戊酰氯進行酰化反應生成中間體IIN-Q'-氰基聯苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基-L-纈氨酸甲酯，最后將中間體II置于氯化鋅和疊氮化鈉的體系中發生疊氮化反應生成中間體III纈沙坦甲酯，將中間體III在堿性條件下進行水解即得目標產物。本發明纈沙坦的合成方法，包括偶聯反應、酰化反應、疊氮化反應以及水解反應各單元過程，其特征在于所述偶聯反應是以二氯乙烷為溶劑，以Cu鹽和狗鹽為催化劑，將4 ‘-溴甲基-2-氰基聯苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽混合，并在堿的作用下于30-35°C 攪拌反應20-24小時，分液萃取并干燥后得到中間體I N42'-氰基聯苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽；其中L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽和4'-溴甲基-2-氰基聯苯的摩爾比為1 1-1 1.5;催化劑的添加量為L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽質量的 10-40 %，催化劑中銅鹽為一價銅鹽或二價銅鹽，鐵鹽為二價鐵鹽或三價鐵鹽；銅鹽和鐵鹽的摩爾比為1. 5 1-1 1 ；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；堿與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1 :1-3:1;所述酰化反應是以二氯乙烷為溶劑，三氯化鋁為催化劑，將中間體I與正戊酰氯于0°C混合攪拌反應1. 5小時，分液萃取并旋蒸干燥后得到中間體II ；其中中間體I與正戊酰氯的摩爾比為1 1-1 1.5，三氯化鋁的添加量為正戊酰氯質量的1-1. 3倍；所述疊氮化反應是以乙醇為溶劑，將中間體II、氯化鋅和疊氮化鈉混合，在相轉移催化劑三乙胺鹽酸鹽存在下加熱回流反應12-M小時，萃取并濃縮干燥后得到中間體 III ；疊氮化鈉的添加量是中間體II質量的1. 1-1. 3倍量，疊氮化鈉與氯化鋅的摩爾比為 1:1-1: 1.3，相轉移催化劑三乙胺的添加量為中間體II質量的5-15% ；所述水解反應是以1，4- 二氧雜環己烷作為溶劑，將中間體III置于氫氧化鈉溶液中于0-5°C攪拌1-3小時；分液后水相用二異丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有機相，減壓濃縮結晶并干燥后即得目標產物；其中氫氧化鈉與中間體III的摩爾比為2 1 5 1。
所述銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氰化亞銅、氯化銅、溴化銅或硝酸銅； 所述鐵鹽為氯化亞鐵、硫化亞鐵、氯化鐵或四氧化三鐵。其中L-纈氨酸甲酯可以以其鹽酸鹽的形式參與反應，從而得到的中間體I是 N-(2'-氰基聯苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽；當以N42'-氰基聯苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽作為中間體I參與酰化反應時同樣會生成中間體IIN-Q'-氰基聯苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基-L-纈氨酸甲酯。本發明纈沙坦的合成路線如下
權利要求
1.一種纈沙坦的合成方法，其特征在于首先將4'-溴甲基-2-氰基聯苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽通過偶聯反應生成中間體I N-Q'-氰基聯苯-4-亞甲基)-L_纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽，然后將中間體I與正戊酰氯進行酰化反應生成中間體 IIN-(2‘-氰基聯苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基-L-纈氨酸甲酯，最后將中間體II置于氯化鋅和疊氮化鈉的體系中發生疊氮化反應生成中間體III纈沙坦甲酯，將中間體III在堿性條件下進行水解即得目標產物。
2.根據權利要求1所述的合成方法，包括偶聯反應、酰化反應、疊氮化反應以及水解反應各單元過程，其特征在于所述偶聯反應是以二氯乙烷為溶劑，以Cu鹽和狗鹽為催化劑，將4'-溴甲基-2-氰基聯苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽混合，并在堿的作用下于30-35°C攪拌反應 20-M小時，分液萃取并干燥后得到中間體I N42'-氰基聯苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽；其中L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽和4'-溴甲基-2-氰基聯苯的摩爾比為 1:1-1: 1.5;催化劑的添加量為L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽質量的10-40%， 催化劑中銅鹽為一價銅鹽或二價銅鹽，鐵鹽為二價鐵鹽或三價鐵鹽；銅鹽和鐵鹽的摩爾比為 1. 5 1-1 1 ；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；堿與 L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1 :1-3:1;所述酰化反應是以二氯乙烷為溶劑，三氯化鋁為催化劑，將中間體I與正戊酰氯于0°C 混合攪拌反應1. 5小時，分液萃取并旋蒸干燥后得到中間體II ；其中中間體I與正戊酰氯的摩爾比為1 1-1 1.5，三氯化鋁的添加量為正戊酰氯質量的1-1. 3倍；所述疊氮化反應是以乙醇為溶劑，將中間體II、氯化鋅和疊氮化鈉混合，在相轉移催化劑三乙胺鹽酸鹽存在下加熱回流反應12-M小時，萃取并濃縮干燥后得到中間體 III ；疊氮化鈉的添加量是中間體II質量的1. 1-1. 3倍量，疊氮化鈉與氯化鋅的摩爾比為 1:1-1: 1.3，相轉移催化劑三乙胺的添加量為中間體II質量的5-15% ；所述水解反應是以1，4_二氧雜環己烷作為溶劑，將中間體III置于氫氧化鈉溶液中于 0_5°C攪拌1-3小時；分液后水相用二異丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有機相，減壓濃縮結晶并干燥后即得目標產物；其中氫氧化鈉與中間體III的摩爾比為2 1 5 1。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氰化亞銅、氯化銅、溴化銅或硝酸銅；所述鐵鹽為氯化亞鐵、硫化亞鐵、氯化鐵或四氧化三鐵。
全文摘要
本發明公開了一種纈沙坦的合成方法，首先將4′-溴甲基-2-氰基聯苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽通過偶聯反應生成中間體I N-(2′-氰基聯苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽，然后將中間體I與正戊酰氯進行酰化反應生成中間體IIN-(2′-氰基聯苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基-L-纈氨酸甲酯，最后將中間體II置于氯化鋅和疊氮化鈉的體系中發生疊氮化反應生成中間體III纈沙坦甲酯，將中間體III在堿性條件下進行水解即得目標產物。本發明收率以纈沙坦甲酯為例達到75％以上，與其他現有總收率40％技術相比產品噸消耗原料大大減少。
文檔編號C07D257/04GK102417486SQ20121000071
公開日2012年4月18日 申請日期2012年1月4日 優先權日2012年1月4日
發明者馮乙巳, 徐中秋, 章豐豐, 耿燁, 謝傳奇 申請人:合肥工業大學